手性药物发展趋势_附件
手性药物和它的未来
手性药物和它的未来在听了王梅祥老师的课之后，我对手性产生了非常大的兴趣。
手性是自然界中广泛存在的现象，是自然界的本质属性之一。
如果一个物体不能与其镜像重合，那么这个物体就称为手性物体。
作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的，这些分子在体内往往具有重要生理功能。
手性的研究是目前化学领域最热门的话题之一，而手性药物的研发也是未来医药的发展方向。
手性药物是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。
这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。
在生物体系中，立体异构识别是极明显的。
一般就手性药物分子而言，可能四种不同的行为：（1）只有一种异构体具有所希望的活性，另一种没有显著活性。
（2）两种对映体都具有等同的或者近似等同的定性和定量的生物活性。
（3）两种对映体具有定量上等同但定性上不同的活性。
（4）各对映体具有定量上不同的活性。
更通俗地说，两种对映体的性质可能相同也可能不同，效力也有大有小，有的对映体对治疗疾病有益，其他的对映体可能非但无益甚至有害。
在老师讲到的“沙利度胺悲剧”中，原本的镇静剂之所以能够导致畸形婴儿的出生，正是因为在其中含有S-对应异构体，而这种异构体具有强烈的致畸性，因而导致了悲剧的发生。
今天，手性药物的开发已经进入一个相对成熟的阶段，更展现出蓬勃发展的态势。
类似于几十年前“沙利度胺”的悲剧也应该不会有再次发生的可能了。
目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。
全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。
预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。
手性药相比于平面药物而具有非常大的优势。
正如前面所说，对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。
手性药物的发展_何煦昌
综述与专论手性药物的发展何煦昌(中国科学院上海药物研究所,上海200031)摘要 综述了手性药物的认识过程、对映体的药理活性差异及其研究开发。
关键词 手性药物 手性识别 对映选择性1 手性和手性药物手性(chirality )是指一个模型与其镜像非等同,如同正常人的左右手,互为镜像。
本世纪60年代,手性概念进入化学领域,用以阐明分子手性是存在对映异构体的必要和充分条件。
用不对称分子来描述存在对映体的条件并不确切,因为有些分子,如右旋和左旋酒石酸虽互为对映体镜像,它们分子中各自存在着对称中心这种对称因素。
光学活性是手性分子化合物的宏观物理现象。
由于习惯,至今许多人称某一种手性分子为光学活性化合物,也称为对映纯化合物。
手性药物的含义通常指对映纯化合物,与其对映体组成的外消旋体之间作为药物的选择(个别包括非对映异构体),不仅涉及制备和分析对映纯异构体的方法,而且研究对映体之间在药动、药效、毒理以及临床效果上的差异,或者相互作用。
目的是提供更有效、更安全的药物上市。
2 分子手性识别的认识过程本文部分内容曾在1995年11月8日于重庆市召开的全国新药研制研讨会上报告。
分子手性在自然界生命活动中起到极为重要的作用。
甚至可认为人类的生命本身就依赖于手性识别。
人们对L -氨基酸和D -醣类能够消化吸收,其对映体对人类没有营养价值,或有副作用。
手性识别不仅在高、低等动物中存在,在植物中也普遍有此种特性。
早在1886年,科学家已经报道了氨基酸类对映体引起人们味觉感受的差别,人们也能觉察到某些萜类化合物对映体的香味不同,人类的味觉和嗅觉是对对映体之间生理活性差异的最简单且最直接的反应[1]。
上世纪末,德国著名化学家Emil Fischer 观察到酶对底物作用的专一性,提出“锁和钥匙”的理论。
以后Easson 和Stedman 提出对映体与酶“三点作用”的假设,由此而产生不同的生理作用。
1956年Pfeiffer 根据对映体之间药理活性的差异,总结出一条规则:一个药物的有效剂量越低,光学异构体之间药理活性的差异就越大[2]。
手性药物技术与展望
第１ 卷 第 １ 期
跏 年 １ 月
广州大 学学 报 （ 自然科学版 ）
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广州 大学学报 （ 自然科 １９ ２０ ９３— ０３年垒世 界手 性药 的对映体各 自的药理作用 、 毒性 和临床效果 ． 手性 较快 的发 展 ， 物 的销售 统计和 预测 【说 明（ ６ 】 见表 １ ． ） 药 物在工 业 发达 国家备受 政 府 的关 注 ， 且 得 到了 并
一
次 重大变 革 ． 众所 周 知 ， 物 对 杂 质 的要求 是很 药
严格 的 ， 物 的纯 度 一 般 要 求 在 ９ ％ 以上 ， 对 药 ８ 井 ２ ％以下 的杂质 要 明确其 性质 和副作 用 ； 对 于外 而 消旋体药 物 等 于 有 ５ ％ 的 杂质 ． ０ 因此 药学 界 一个 强 烈的趋势 就是 特 别 着 重 于使 用 高 光学 纯度 的单 旋 体作为 特效 药… 而合成 单一 对映体 药物 的手性 １，
体具有疗效 ， 而无效的光学异柯体不仅增加机体的 代 谢 负担 ， 甚至产生 不 良副作 用Ｉ ． ５ ｊ
２ 手性药物的发展
手性药物的发展关 系国计民生 ， 与人们的身体 健 康有 着直接 的联 系 ．９２年 ３月 ， 国食 品 和药 １９ 美
物 管理 局 （Ｄ 发布 了手性 药物 的行 政指 令 ， ｒ Ａ） 要求
于鲁成 工业， 尤其是 涉夏到人类健 康的 巨大市埽而崛起 的高科技 产业——手性 药物 ， 受关注． 文埭速 了时手 倍 本 性药物 的认识和发展 ． 井且参考最新文献和作者近期的斫完工作 ． 对手性药物 和手性技术进行 了甘话 ．
手性药物前景
手性药物前景手性药物，又称拆分药物，是指由一个化合物的两个镜像异构体（即左旋体与右旋体）组成的混合物。
在这两个镜像异构体中，一个异构体具有药理活性，而另一个异构体则无活性或活性较低。
手性药物在医药领域有着广泛的应用前景。
首先，手性药物的研发和应用可以提高药物安全性和疗效。
由于镜像异构体在生理活性和代谢途径方面的差异，左旋体和右旋体可能会表现出不同的药理学特性。
因此，通过研究和应用手性药物，可以选择具有更好疗效和较少不良反应的镜像异构体，从而提高药物的安全性和疗效。
其次，手性药物的研发和应用可以降低药物的副作用。
药物的副作用通常与药物的非靶标相互作用有关。
而镜像异构体之间的差异可以导致它们与非靶标的相互作用程度不同，进而影响药物的副作用。
因此，选择具有较少副作用的镜像异构体，可以降低药物的副作用，提高患者的治疗效果。
此外，手性药物的研发和应用可以提高药物的专利保护能力。
由于镜像异构体的差异，对于具有手性中心的化合物，往往可以独立申请专利保护。
这种专利保护能力可以为制药公司带来商业利益，从而促进手性药物的研发和应用。
然而，手性药物的研发和应用也面临着一些挑战和难题。
首先，手性药物的制备通常需要较高的技术和成本。
由于镜像异构体之间的相似性，制备纯度高的手性药物常常需要复杂的合成策略和纯化方法，从而增加了制备成本和难度。
其次，手性药物的疗效和副作用可能受到个体差异的影响。
由于人体代谢系统的复杂性和个体差异的存在，同样剂量的手性药物在不同个体中的药效和药代动力学可能存在差异。
因此，手性药物的疗效和安全性评价需要考虑个体差异的影响，增加了研究和评价的难度。
综上所述，手性药物在医药领域具有广阔的应用前景。
通过选择具有更好疗效和较少不良反应的镜像异构体，可以提高药物的安全性和疗效；同时，手性药物的研发和应用也具有提高药物的专利保护能力的优势。
然而，手性药物的研发和应用还面临着制备成本高和个体差异影响等挑战。
因此，在未来的研究和应用中，需要进一步解决这些问题，以推动手性药物在医药领域的发展。
手性化合物在药物开发中的应用前景
手性化合物在药物开发中的应用前景手性化合物是指分子内部存在手性中心或轴的有机化合物，也就是含有手性碳原子的化合物。
手性化合物在药物开发领域中具有重要的应用前景。
本文将从手性化合物的定义及特点、手性药物的优势、手性化合物在药物开发中的应用实例和展望等方面来探讨手性化合物在药物开发中的应用前景。
首先，了解手性化合物的定义和特点对于理解手性药物的优势具有重要意义。
手性化合物是由不对称的碳原子组成的化合物，它们具有两个非重合的镜像异构体，即左旋和右旋。
这两种异构体的化学性质可能有所不同，尤其在相互作用方面。
由于生物体系通常对手性有选择性，因此手性化合物的生物活性可能会受到手性异构体的不同影响。
手性药物的优势在于其能够更好地与生物体系发生特异性相互作用。
大多数生物系统都是手性选择性的，这意味着它们对手性合物的两种异构体可能有不同的反应。
以拟南芥（arabidopsis thaliana）为例，它的叶绿素A是一个手性化合物。
右旋体的叶绿素A具有光合作用的活性，而左旋体则仅具有微弱的活性。
这表明对于药物分子的活性和副作用研究来说，区分手性异构体的重要性。
因此，通过研究手性药物的手性异构体，可以更好地确定其活性、毒性和药代动力学性质。
手性化合物在药物开发中的应用实例已经被广泛研究和应用。
例如，世界上最畅销的非处方药罗非卡因（rufen）即为左旋异构体。
在临床治疗中，左旋罗非卡因通常用于缓解疼痛和减轻发热。
而右旋异构体则不具有这些药理活性。
另一个例子是索丁他定（sotalol），它是一种用于治疗心律失常的药物。
右旋索丁他定具有良好的抗心律失常作用，而左旋异构体则可能增加心律失常的风险。
除了已有的应用实例外，手性化合物在药物开发中的应用前景仍然广阔。
一方面，手性技术可以对已有药物进行手性分离并研究其异构体的生物活性。
这有助于解析药物的作用机制、药效和副作用，以便更好地优化药物的疗效和安全性。
另一方面，手性化合物的设计和合成也为开发新药物提供了新的思路。
手性药物研究进展和国内市场
手性药物研究进展和国内市场手性药物是指具有手性结构的药物，即由手性分子构成的药物。
手性分子具有非对称中心，可以存在两种或多种立体异构体，其中一种为左旋体，另一种为右旋体。
手性药物的手性结构对其药效、药代动力学和药物相互作用等方面起着重要作用。
因此，研究手性药物的合成、分离和药理学特性等进展对药物学和药物研发具有重要意义。
随着技术的发展，对手性药物研究的重视程度不断提高。
在合成方面，研究人员通过精确控制反应条件、采用手性催化剂或手性配体等方法，成功合成了多种手性药物分子。
例如，通过手性亲核试剂和手性碳试剂的应用，合成了多种具有优异生物活性的手性药物。
此外，手性超分子催化剂的研究也取得了重要进展，提高了手性药物的合成效率和产率。
在分离方面，手性药物在制备纯左旋体或右旋体时具有一定的困难。
传统的手性分离方法包括晶体分离、液相色谱分离和气相色谱分离等。
然而，这些方法存在分离效率低、纯度难以控制等问题。
因此，研究人员不断提出新的手性分离方法，例如利用手性离子液体分离剂进行手性分离等。
这些新方法在提高分离效率和纯度的同时，也缩短了工艺流程和减少了环境污染。
手性药物在国内市场也有着广阔的应用前景和市场潜力。
近年来，随着人们对健康的日益关注，手性药物的需求也不断增加。
目前，国内已有一些手性药物在市场上获得了广泛应用，如左旋多巴和拜阿司匹林等。
这些药物不仅在临床上被广泛应用，还为国内制药企业带来了巨大的经济效益。
另外，随着技术的发展和研究的深入，更多的手性药物将被开发出来，并在国内市场上得到推广。
然而，国内手性药物研究与发达国家相比仍存在一定差距。
在手性药物的合成方法和手性分离技术上，国内研究尚需要更多的创新和突破。
此外，加强国际合作和科研交流，引进外国先进技术和设备，也是提升国内手性药物研究水平的重要途径。
总之，手性药物研究在国际上取得了显著进展，对药物研发和应用具有重要意义。
在国内市场，手性药物也有着广阔的应用前景和市场潜力。
手性药物
专业课程论文题目: 手性药物市场发展动态分析姓名: 徐梦佳学院: 食品科技学院专业: 生物工程班级: 102班学号: 18410221 指导教师: 王晓晴2013 年 3 月 20 日手性药物市场发展动态分析“21世纪将是手性药物发展的世纪。
”中国科学院上海有机研究所林国强院士曾经在一次医药企业峰会上如是说。
前不久，林国强院士在国家知识产权局所作的专题报告中透露：“20世纪90年代以来，手性药物进入市场的种类和销售额急剧增长，对手性药物的研究已被医药企业所重视。
据不完全统计，1993年全世界97个热销药中手性药物占20％；1997年，全世界100个热销药中，有50个是单一对映体（手性药物），手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。
从市场前景来看，手性药物研制大有可为。
”十多年前，手性药物对于大多数人来说还很陌生，但到20世纪90年代末，手性药物已成为国际上新药研究的热点。
手性药物不仅疗效好（有的手性药物疗效是原来消旋药物的几倍甚至几十倍），而且副作用较小。
在药品安全备受重视的今天，手性药物颇受市场欢迎。
另外，与创制新药相比，开发手性药物风险小、周期短、耗资少、成果大，许多国家投入巨资开发手性药物，一系列从消旋药物研发出来的手性药物不断问世。
随着手性技术的不断改进，单一对映体手性药物已在治疗心血管病、肿瘤、神经系统疾病等方面得到广泛应用。
专家分析，在手性药物化学品中，市场最需要、有可能会较快研发出来的药物包括红细胞生成素生血剂、干扰素和单克隆抗体、抗癌药、长效抗组胺药、神经氨酸酶抑制抗病毒药物、非苯异丙胺厌食剂、恶唑烷酮抗菌素、D－苯丙氨酸和噻唑烷二酮抗糖尿病制剂等。
埃索美拉唑，即esomeprazole，商品名Nexiumò（中文译“耐信”），是由瑞典AstraZeneca（阿斯特拉）公司分离合成的全球第异构体质子泵抑制剂（I-PPI）由于其疗效显著且用药量低，自2000年问世以来，已创下了全球销售额突破10亿美元的惊人记录。
“手性” 在药物研究中的应用及发展
“手性” 在药物研究中的应用及发展
“手性”是在内分子空间中，分子表面有存在不对称性（手性）被化学家们提出的概念。
在药物研究中，只收容单糖形态的手性药物显然不足以为任何治疗状况提供有效的药物，更不必说实现药物疗效甚至千里之地。
手性药物有着独特的自身特性及深入功能，使
其在治疗疾病方面具有突出的优势，成为药物研究中的重要组成部分。
药物的手性可以使活性物质及其产物的形态、性能和活性能够进行精准控制，从而更
为有效地抑制体内某些细胞或组织结构，实现药物最佳效果。
药物的手性研究将为治疗各
种疾病提供最佳的治疗方案，如肝病、肾功能紊乱等。
此外，手性药物和功能性区域的合理控制与复杂的功能性效果也是不可忽视的应用领域。
譬如，一些抗癌药物的化学结构朆确结合受体，从而来调节受体的生物功能和促进受
体发挥功能，手性研究能够加强这种细胞复杂功能的理解，有助于精准地把药物送达目标，减少对身体其他组织和器官的损害，达到较佳的治疗效果。
随着药物技术的发展，手性药物也将不断发展，从低分子、中分子到大分子结构，这
将使药物构建更加多样化，从而制备出不同性质的药物。
此外，相关技术也会在发展，以
提高活性裂解物的性能，使其能够有效地抵抗体内的变化，使药物更有效。
未来，“手性”在药物研究中的应用将变得更加广泛。
目前，手性药物的发现和开发
已越来越重视，并相当受重视，因为手性药物研究能够实现最佳疾病治疗效果。
未来，手
性研究将更加注重于发挥其价值，以使尽可能多的药物拥有可以提供改变我们生活质量的
技术。
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手性药物的发展趋势手性药物在新药的设计、研究、开发、上市是一个主要的课题[1–4]。
立体化学结构是药理学的一个重要方面[1]。
在过去的几十年中，药典的主导力量是外消旋体，但是自从1980年新技术的出现，允许显著数量的纯对映体的药剂，人们对药物作用的立体化学的认识和兴趣有所增加[2-4]。
立体选择性生物分析的进步，导致了立体选择性药效学和药代动力学的重要性的新的认识，使对映体对整体药物作用的相对贡献出现了差异。
当一种对映体负责感兴趣的活性，与其成对的对应体可能是无效的，拥有一些感兴趣的活性，可能是活性对映体的拮抗剂，也可能是希望的或不希望的单独的活动[3-5]。
考虑到这些可能性，似乎是纯立体化学药物的主要优势，比如说总给药剂量减少，治疗窗增大，减少主体间变异以及剂量-反应关系间更精准的估计[3,4]。
这些因素导致在企业和一些监管机构越来越偏爱单一对映体。
手性药物的监管始于美国，1992年美国出版了一本正式的方针关于手性药物的发展，这份文件的题目是新立体异构体药物的政策声明[6]。
紧接着，1994年欧盟发表了手性活性药物的研究[7]开始了对手性药物的监管。
申请人必须认识到新药中手性药物的存在，企图分离立体异构体，评估不同的立体异构体对感兴趣的活性的不同的贡献，并且做出理性的选择对上市的立体异构体的形式。
单一对映体形式的手性药物的全球销售额持续增长。
单一对映体剂型的药的市场份额在逐年增长，从1996年的27%（744亿美元），到1997年的29%，1998年的30%，1999年的32%，2000年的34%，2001年的38%，到2002年其市场份估计到了39%（1519亿美元）[8-13]。
排名前十的单一对映体药物（每年销售额大于10亿美元）是：阿托伐他汀（心脏血管的），辛伐他汀（心脏血管的）、普伐他汀钠（心脏血管的）、盐酸帕罗西汀（中枢圣经系统）、硫酸氢氯吡格雷（血液）、盐酸舍曲林（中枢神经系统）、丙酸氟替卡松和沙美特罗（呼吸的）、埃索美拉唑镁（胃肠的）、阿莫西林和克拉维酸钾（抗菌的）、缬沙坦（心脏血管的）。
先前的手性和非手性药物的调查报告范围有限，每个覆盖只是短周期的且仅限于一个单一的司法管辖区。
包括以下例子，在1996年至2000年，英国药品控制局（MCA，现在的医学和医疗保健产品管理局（MHRA）对95提交的新的化学实体（NCES）一个非正式的分析的评估，[14]，在1998-2001年，新分子实体（NMEs）的分析被FDA批准。
本文评估并提供了一个视角对于手性和非手性药物的发展，调查了这方面对工业药物开发和世界各地药品监管的影响。
根据手性药物的特征，全球批准药物的分布总体看，20年期间（1983-2002年）单一对映体超过非手性的药物，外消旋体代表少数类别，全世界批准的药物的在23%。
自1998年以来，单一对映体的优势可能被单一对映体药物的批准所驱动，在1983年到1986年4年期间，更多的外消旋药物（32%）与单对映体药物和非手性药物相比，超过了所有的手性药物。
然而，即使在20世纪80年代的早期，单一对映体药物不是批准药物以及批准手性药物的次要成分，在随后几年中，飞手性药物在批准药物的比例逐渐下降，从43%到了34%。
非手性药物的比例是43：57（1983-1986），36：64(1987-1990)，34：66 (1991-1994)，41：59 (1995-1998) 以及34:66(1999-2002)。
1999-2002年期间，外消旋体的比例急剧下降在至8%，与前期相比，逐步减少。
在2001年没有被批准的外消旋体，而2002年两种外消旋体被批准了（在日本和韩国）。
在1998年单一对映体第一次达到所有被批准药物的50%，到了2001-2002年间，该数值达到了60%以上。
这些趋势很可能受主要的司法管辖区的监管机构的指引很大影响，这有利于鼓励并不强迫，单一对映体药物的发展超过了外消旋体[6,7]。
因此解释了这一戏剧性的转变，制药公司的对制造更安全的单对映体和非手性药物兴趣超过了有问题的外消旋药物。
根据手性药物的特征，FDA批准药物的分布从1991-2002年间，FDA批准的药物的分布与世界范围的分布有一些类似，在这12年间，44%的单对映体药物，42%的非手性药物以及小部分的外消旋体药物约占14%。
每三年的分布，单对映体的优势是明显的，起始于1991-1993年间的45%，从1991-2002年间的这个指数的变化是轻微的，然而这个时期的的外消旋体的严重下降。
非对映体从1991-1993年间的35%到1997-1999年间的52%，然后2000-2001年间下降到了FDA批准药物的44%。
2001年，单一对映体（60%）接任了领先品种，与非对映体（40%）和外消旋体（0%）相比。
外消旋体药物的案例，反应停是一个值得评论的。
1961年的反应停事件是药品监管的重大事件[4,15]。
沙利度胺在美国以外的市场上销售是在1950年的晚期以及1960年的早期作为安眠药和治疗怀孕早期的孕吐。
这种药物治疗导致了畸形儿的诞生，在那个时期，沙利度胺还没有被FDA批准。
然而，在1998年FDA批准了沙利度胺的外消旋体，急性治疗皮肤表现的中度至重度麻风结节性红斑（ENL）作为预防和制止的ENL的皮肤表现复发的维持治疗。
它被授予单一对映体，并被分为新化学实体。
如果单一对映体已经使用，沙利度胺的悲剧本来是可以避免的，这个提案是错误的。
结论及发展前景在20世纪80年代，甚至在监管机构鼓励（但不强制）对映体纯药物的开发和销售的指导方针的变化之前，单一对映体在批准的药物中是一个很重要的成分。
监管的指导方针并没有很明显影响到手性药物（单一对映体和外消旋体）和非手性药物的比率。
然而，指导方针的确在手性药物类别中产生了重大影响，导致了近几年外消旋体的发展急剧下降。
在过去的十年里，监管机构对于手性药物的态度的改变影响了单一对映体的提交数量。
在批准的单一对映体药物中，与那些只含有一个（全球16％，FDA 18％）的手性中心相比，绝大多数包含多个手性中心（全球84％和82％FDA）。
从2003年1月至8月，FDA批准的15个药物的现有数据表明分配如下：64％单一对映体，14％外消旋体和22％无手性。
虽然在2001年和2002年，FDA没有批准任何的外消旋体药物，在2002年只有两个批准的外消旋体药物（全球），外消旋药物不应该被宣布为死亡的选择。
这还有待观察外消旋体是否将从药品审批销声匿迹。
目前的研究可能揭示知识产权的手性公开的情况，比如与美国的未决诉讼挑战，包括口服抗血小板手性药物氯吡格雷的专利。
最后，这些数据证实了该结论是，有关外消旋体相对单一对映体优点的争论得到了解决，强调有单对映体药物更有好处。
由此可见手性药物发展之迅速，其开发前景十分广阔，目前吸引了不少的药物研究单位在从事手性药物的开发和研究，并不断有新的手性药物陆续上市。
手性药物不但具有极大的社会效益还具有可观的经济效益，开发手性药物的不但能促进人类的健康长寿、服务于社会，也会为企业收入的发展及经济的繁荣作出巨大的贡献。
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