手性药物拆分技术的研究进展
手性药物分析方法研究进展
手性药物分析方法研究进展摘要：近年来，手性药物的分析已成为药学界的一个重要研究课题，并且不断出现新的检测技术，以满足日益增长的需求。
本文将深入探讨近十年来手性药物的检测技术，以期为临床提供更有效的诊断依据。
对比了目前现有的手性药物检测技术的优点和缺点,并对手性药物分析方法的发展做出了展望。
关键词：手性药物；分析方法；研究进展；引言：现今，超过半数的药物均具有手性结构，而这些手性药物中两种不同的对映体之间的生物活性差异十分明显：一种可以产生高效的结果，而另一种则可能产生低效或者有害的结果。
进入人体后两种对映体还可能相互转换，从而使得许多药物服用后会产生副作用。
随着科学技术的不断发展，手性药物的分离技术已经成为一种必不可少的工具，它可以有效地检测和分析药物的理化性质。
本文将深入探讨几种手性药物的分析技术，并结合相关的研究成果，为读者提供有效的参考和借鉴。
一、手性药物概述随着技术的进步，手性药物已经成为一种新型的药物，它们通过将手性中心引入其分子结构，形成一对相对的对映异构体，这种新型的药物已经被广泛应用于临床，占比高达40%~50%。
手性药物的药理作用可能出现（1）一种特定的对映体具有显著的药理效果，而另一种则没有；（2）两种对映体的药理效果相似，但其作用强度不尽相同；（3）两种对映体的药理效果相似，但其作用强度不尽相同。
手性药物的药代动力学特征表明，它们在人体内都具有显著的立体选择性。
因此，对于这类药物的分离、质量控制和疗效评估，都具有极其重要的意义。
二、手性药物分析技术（一）高效液相色谱法（HPLC）20世纪70年代以来，HPLC法已经成为药物分析领域最受欢迎的技术之一，它能够将不对称中心引入分子间，从而实现拆分手性药物对映体的目的。
其中，直接法也被称为手性固定相法，它是将不对称中心引入分子间，而间接法则是将不对称中心引入分子内部，通过分子间的相互作用，实现药物的有效分析，从而更好地揭示药物的结构和功能。
手性药物拆分的研究进展
手性药物拆分的研究进展许多药物具有光学活性(opitical activeity)。
一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。
手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。
互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。
虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。
因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。
鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。
因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。
目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。
笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。
1酶法酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。
在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。
该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。
酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。
由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。
酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。
脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。
脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。
手性药物色谱拆分法研究发展
5.1 间接拆分法
[1]Zukowski J,De Biasi V,Berthod A. Chiral
等特点，并具在手性分离方面与高效液相色谱、
间接拆分法[8]虽需进行衍生化反应，但生 separation of basic drugs by capillary elec－
气相色谱相互补充，在光学纯药物的制备方面 成的非对映体异构体，物化性质不同,可用常规 trophoresis with carboxymethylcyclodextrins [J].J
的技术，它以高压电场为驱动力，以毛细管为分 - NHCO- 基团。苯环的取代基的性质，数目及位 [11]LI Bing，SHI Jie -hua，YANG Gen -sheng，.
离通道，依据样品中各组分间电荷及质量的差 置对手性化合物的拆分影响很大[11]。蛋白质类 Cellulose-based chiral stationary phase in high
副作用。因此手性药物拆分近年来引起人们的 D- 10- 樟脑磺酸胺作为手性离子对试剂添加到 是很广泛；GC 法对于药物的沸点要求严格，故
广泛关注。目前，手性药物的拆分主要有化学拆 流动相中，在硅胶 GF254 薄层板上分离了两种芳 GC 应用范围有限；CE 法和 TLC 法检测灵敏度
分法、结晶法、生物拆分法和色谱法等等，其中 香醇胺类药物对映体拉贝乐尔和倍它乐克，并 较低，有待研究提高发展；HPLC 法因手性固定
也有其局限性，如检测灵敏度不足，重现性差等 磺酰基 - 1,2- 二苯基乙二胺，研究了流动相中 对甲基苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺在卵类粘
[6]。
有机调节剂的种类和含量等色谱条件对拆分结 蛋白柱上的手性拆分[J].色谱,2003, 21(4): 407.
生物酶法拆分手性药物的研究进展
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｃｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ ｃ ａ ｔ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ， ｇ ａ ｓ ｏ ｒ ｌ ｉ ｑ ｕｉ ｄ ｃ ｈ ｒ ｏ ｍａ ｔ ｏ ｇ ｒ ａ ｐ ｈｙ ｓ ｅ ｐａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｐ ｕ ｒ ｉ ｉｃ ｆ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｒ ｅ ｔ ｈ ｅ ｍａ ｉ ｎ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｅ ｓ ｉ ｎ ｃ ｈ ｉ ｒ ａ ｌ ｄ ｒ ｕｇ ｐ ｒ ｅ ｐａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ， ｗｈｉ ｃ ｈ ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｉ ｎ ｈ ｉ ｇ ｈ ｅ ｎ ｅ ｒ ｇ ｙ ｃ ｏ ｎ ｓ ｕ ｍｐｔ ｉ ｏ ｎ， ｈｉ ｇ ｈ ｃ ｏ ｓ ｔ ， ａ ｎ ｄ ｍｕ ｌ ｔ ｉ — ｂ ｙ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｓ ａ ｎ ｄ ８ ０ ｏ ｎ． Ｅｎ ｚ ｙ ｍａ ｔ ｉ ｃ ｒ ｅ ｓ ｏ ｌ ｕｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｃ ｈ ｉ ｒ ａ ｌ ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ｐ ｒ ｅ ｐａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｗａ ｓ ａ ｔ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ｅ ｄ ｉ ｎｃ ｒ ｅ ａ ｓ ｉ ｎ ｇ ａ ｔ ｔ ｅ ｎ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｒ ｅ ｃ ｅ ｎ ｔ ｙ ｅ ａ ｒ ｓ ．Ｍａ ｎ ｙ ｋ ｉ ｎ ｄｓ ｏ ｆ ｅ ｎｚ ｙ ｍｅ ｗｅ ｒ ｅ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｄ ｏ ｎ ｔ ｈｅ ｉ ｒ ｒ ｅ ｓ ｏ ｌ ｕ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｂｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ｔ ｏ ｗａ ｒ ｄ ｓ ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎｔ ｓ ｕ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｅ ｓ ，
摘 要： 在现有 手性药 物的制备 过程 中 ， 通常使用 化学催 化 、 气相 或液相色谱 分离纯 化 的方 法 ， 而耗能大 、
手性分离技术在制药领域中的应用研究
手性分离技术在制药领域中的应用研究手性分离是指将手性混合物中的左右手异构体分离出来的过程，它在很多领域中都有应用，尤其是在制药领域。
因为许多药物分子都是手性分子，所以如何快速有效地分离药物的左右手异构体，成为了制药工业中的一个重要研究方向。
本文将介绍手性分离技术在制药领域中的应用研究。
一、手性分离技术的原理手性分离技术的原理基于手性分子的左右手异构体之间的差异性。
因为左右手异构体的物理、化学性质不同，分子结构也不同，所以可以通过化学、物理方法来分离它们。
化学方法包括：结构化学异构体分离、光谱法分离、化合物对手性配体分离等。
物理方法包括：手性色谱法分离、手性晶体分离、手性溶液分离、手性分子筛法分离等。
这些方法各有优缺点，选择合适的分离方法需要根据具体情况进行分析。
二、手性分离技术在制药领域中的应用1、左右手异构体对药效的影响手性分子的左右手异构体的物理、化学性质不同，因此在生物体内的性能表现也会不同。
例如，庆大霉素的左右手异构体，左旋庆大霉素具有较强的毒性，而右旋庆大霉素则具有治疗效果。
另外，对于大多数药物而言，右旋体和左旋体显然含量不同，肯定对体内生物代谢产生影响，所以必须分离得到想要的纯度来保证药效。
2、手性分离技术在制药领域中主要应用手性分离技术在制药领域的应用主要涉及以下几个方面：①药品纯度提高：手性分离技术可以将药物的左右手异构体进行分离，从而提高药品的纯度，保证药效。
②新型药物研发：手性药物研发需要手性化学合成和分离技术的共同支持。
手性化学合成为制备药物提供了一种新的途径，但大量的手性化合物需要分离纯化，来制备具有药效的单一手性体，尤其是新型药物的研发。
手性分离技术可以快速地分离手性异构体，提高研发效率。
③生产成本降低：药品的制造成本会随着药品性质的复杂而增加，纯化欠佳的药品往往会导致不必要的废物和损失。
手性分离技术能够有效去除废物毒性成分，提高药品成本与收益比。
三、手性分离技术在制药领域中的发展趋势随着制药产业的快速发展，手性分离技术在该领域中的应用也不断加深。
手性药物拆分技术研究进展_李根容
*基金项目:霍英东基金[98-9-8]、国家新药基金[96-7-8]与重庆市应用基础研究[01-3-6]及重庆药友研发项目[03-9-8]资助手性药物拆分技术研究进展*李根容,李志良(重庆大学化学化工学院,重庆400044)[摘要] 对外消旋体进行拆分是获得手性药物的重要方法。
综述了手性拆分方法及其分类,分别为结晶拆分法,包括直接结晶法、形成非对映体的结晶法、组合拆分法等;复合和包合拆分法,包括包结拆分法;色谱拆分法等,并结合一些药物对新近发展起来的手性药物拆分技术做了介绍。
[关键词] 手性拆分;异构体;消旋体;复合和包结拆分;色谱拆分[中图分类号]R91415;R927 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0969-06Advances in the chiral drug resolutionsLI Gen -rong,LI Zh-i liang(College o f Chemistry and Chemical Engineering ,Chongqing University ,Chongqing 400044,China )[Abstract ] Significant progresses in developing the techniques of chiral resolution offer possibilities in the preparation of ne w chiral compounds.This article revie ws the methodology and classification of raceme resolutions,including direct crystallization (spontaneous resolution,preferential crystallization,combinational resolution and converse resolution),inclusion resolution and c hromatography.The direct crystallization is currently the most popular due to its simplicity and easy manipulation.Ne w technologies using chromatographic resolution,combinational resolution and inclusion resolution may be expec ted to promote the development of more effective chiral drugs.[Key words ] c hiral resolution;isomer;race me;complex and inclusion resolution;chromatographic resolution手性是自然界的一种普遍现象,构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。
手性药物研究进展和国内市场
手性药物研究进展和国内市场手性药物是指具有手性结构的药物，即由手性分子构成的药物。
手性分子具有非对称中心，可以存在两种或多种立体异构体，其中一种为左旋体，另一种为右旋体。
手性药物的手性结构对其药效、药代动力学和药物相互作用等方面起着重要作用。
因此，研究手性药物的合成、分离和药理学特性等进展对药物学和药物研发具有重要意义。
随着技术的发展，对手性药物研究的重视程度不断提高。
在合成方面，研究人员通过精确控制反应条件、采用手性催化剂或手性配体等方法，成功合成了多种手性药物分子。
例如，通过手性亲核试剂和手性碳试剂的应用，合成了多种具有优异生物活性的手性药物。
此外，手性超分子催化剂的研究也取得了重要进展，提高了手性药物的合成效率和产率。
在分离方面，手性药物在制备纯左旋体或右旋体时具有一定的困难。
传统的手性分离方法包括晶体分离、液相色谱分离和气相色谱分离等。
然而，这些方法存在分离效率低、纯度难以控制等问题。
因此，研究人员不断提出新的手性分离方法，例如利用手性离子液体分离剂进行手性分离等。
这些新方法在提高分离效率和纯度的同时，也缩短了工艺流程和减少了环境污染。
手性药物在国内市场也有着广阔的应用前景和市场潜力。
近年来，随着人们对健康的日益关注，手性药物的需求也不断增加。
目前，国内已有一些手性药物在市场上获得了广泛应用，如左旋多巴和拜阿司匹林等。
这些药物不仅在临床上被广泛应用，还为国内制药企业带来了巨大的经济效益。
另外，随着技术的发展和研究的深入，更多的手性药物将被开发出来，并在国内市场上得到推广。
然而，国内手性药物研究与发达国家相比仍存在一定差距。
在手性药物的合成方法和手性分离技术上，国内研究尚需要更多的创新和突破。
此外，加强国际合作和科研交流，引进外国先进技术和设备，也是提升国内手性药物研究水平的重要途径。
总之，手性药物研究在国际上取得了显著进展，对药物研发和应用具有重要意义。
在国内市场，手性药物也有着广阔的应用前景和市场潜力。
氟西汀的手性拆分研究进展
差异从而达到分离 的 目的。
Ｅ ａ ｐ Ｃ Ｂ等人 曾 以ｆ Ｓ ） 一 三 氟 乙酰 脯 氨 酰 氯 作
型 的抗抑郁药 ， 氟 西汀主 要在 于通过 抑制神经 突 触 细胞 对神 经递 质 血清 素 的再 吸 收 以增加 细 胞 外 可 以 和突触 后 受 体结 合 的血 清素 水 平 而达 到 抗 抑郁 的作用 。 由于其疗效 确切 ， 毒副作用低 ， 与 其 他受 体几乎 没有 结合 力 ， 因而在 临床方 面使用 广泛 。但 是 因其 分子 结 构 中含有 一 个手 性 碳 原 子， 作 为手性 药物 ， 其 Ｒ构 型 和 Ｓ构型 异构 体在
映体拆 分 的方法及研 究进展，根据拆分方法 的不
同， 大 致 可 分 为 以下 几 类 。
法 。作 为一种 常见 的手 性拆分 方法 ， 手性 固定相 法具 有选择性好 、 可靠性 高 、 方 法简便 、 应用 广泛 等特 点 ，在关 于氟西 汀对映体 的手性拆 分方 面 ，
１ 手性衍生化试剂色谱 法（ Ｃ Ｄ Ｒ ）
柱 前衍 生 化法 是使 用 手性 衍 生 化 试剂 对 被
拆分手性 物质进行 柱前衍生 ， 产生非对 映异构体，
也屡 见报道 。 目前 ， 关于拆 分氟西 汀对映体 的文
献 中 曾使 用 环糊 精 、 纤 维素 、 蛋 白质 和抗 生 素等 作为 固定相 。
２ ． １ 环 糊 精 类 固定 相
进 行 了较 系统 的综 述
关 键 词 ： 氟 西 汀对 映 体 ： 手性拆分 ； 抗 抑 郁 药 文章 编 号 ：１ （ ） （ 】 ６ — ４ １ ８ ４ （ ２ ０ １ ３ ） １ － ０ ０ １ ９ － ０ ３
作 为一 种选 择性 ５ － ＨＴ再 摄 取 抑 制 剂 （ Ｓ Ｓ Ｒ Ｉ １
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手性药物拆分技术的研究进展摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。
综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。
关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。
据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。
美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。
随后欧共体和日本也采取了相应的措施。
此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。
当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。
但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。
1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。
在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。
广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。
不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。
随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。
1985～2004年上市的550个新化学合成药物中,有313个药物具有手性中心,其中以单一异构体上市的手性药物为167个,手性药物数量呈逐年上升趋势; 2005年世界药物的销售总额为6 020亿美元,而手性药物的销售总额为 2 250亿美元,占全球制药市场销售总额的37% , 2010年可望超过 5 000亿美元[ 4 - 6 ]。
总之, 手性药物大量增长的时代已经来临,手性药物制备技术的发展亦日趋完善,这为以制备和生产手性药物为主要内涵的手性工业的建立和发展奠定了基础。
手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。
手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、不对称合成和手性源合成3类;手性药物的生物控制技术包括天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。
以前手性化合物为原料,经普通化学合成可得到外消旋体,再将外消旋体拆分制备手性药物中间体或手性药物,这是工业生产手性药物的主要方法。
1985～2004年上市的58个含有一个手性中心的手性药物中,有27个手性药物是通过手性拆分法生产的[ 4 ]。
1结晶法拆分结晶法拆分包括直接结晶法拆分( direct crys ta llization resolution )和非对映异构体拆分( dias te reom er crys tallization resolution) ,分别适用于外消旋混合物( conglom e rate)和外消旋化合物( racem ic compound)的拆分。
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中,直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体,这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物,其应用几率不到10%。
外消旋化合物较为常见,大约占所有外消旋体的90%。
通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物,扩大直接结晶法拆分的应用范围。
对于外消旋化合物,可采用与另一手性化合物(即拆分剂, reso lving agent)形成非对映异构体混合物的方法,利用这对非对映异构体盐的溶解度和结晶速率的差异,通过结晶法进行分离,最后脱去拆分剂即得单一构型的异构体。
最常见的拆分剂是手性酸或手性碱。
抗惊厥药普瑞巴林( pregabalin, 1)可采用非对映异构体拆分法合成: 1)以(S)-扁桃酸为拆分剂对外消旋终产物进行手性拆分; 2)以(S)-α-甲基苄胺为拆分剂对关键中间体(2)进行拆分,得到R型异构体,对映体过量值( enantiom eric excess, ee)接近100% ,收率为35% ,再通过Hoffm ann降解获得S构型的普瑞巴林[ 11 ]。
2004年上市的镇静催眠新药右佐匹克隆( eszop iclone, 3)是佐匹克隆( zop ic lone)实现手性转换的产物,也可以利用结晶法达到拆分目的。
用于治疗儿童多动症的盐酸右哌甲酯( dexm ethylphenida te hydrochloride, 4)通过二对甲苯基-d-酒石酸拆分,可得到(1R, 2R)- 4, ee为9915% ,收率为40% [ 12 ]。
非对映异构体拆分(又称为经典拆分法)已有一百多年的历史,其技术含量虽不高,但仍然是当今应用最广泛的一种拆分方法。
结晶诱导的不对称转化使光学纯异构体的理论收率超过50%成为可能。
近年出现了组合拆分、复合拆分、包合拆分和包结拆分等新技术,是对非对映异构体拆分的有效补充。
1 . 1组合拆分组合拆分(combinatorial resolution)是指采用结构类型相同的2～3个手性化合物构成的拆分剂家族( resolving agent family)代替单一拆分剂进行外消旋化合物拆分的新方法[ 1 ]。
拆分剂家族一般是将常用的手性拆分剂(如α-甲基苄胺、α-氨基苯乙醇、酒石酸、扁桃酸等)进行结构修饰而形成的一组衍生物。
在拆分剂家族中,每个化合物之间要具有非常强的结构类似性和立体化学均一性。
这种方法与经典的手性拆分方法相比具有结晶速度快、收率高、纯度好等优点。
实际操作过程是将拆分剂家族和被拆分的外消旋化合物以物质的量比1∶1的比例溶在某一种溶剂中,进行结晶拆分。
与单一拆分剂相比,拆分剂家族以高选择性和高收率与外消旋体快速地形成非对映体的结晶。
如以( S, S )-酒石酸衍生物(5)构成的拆分剂家族对32( 1, 4-亚乙基哌啶基)苯甲酸酯( 6)和3, 4-二苯基四氢吡咯( 7)进行拆分:将此拆分剂家族与等物质的量的化合物6、7分别溶在2-丁酮、甲醇中, 析出的结晶用2.78 mol ·L - 1氢氧化钠溶液处理,得到左旋的游离胺, ee分别为99%、98% [ 13 ]。
利用( S, S) -酒石酸及其衍生物 5 (X = H, CH3)构成的拆分剂家族,可成功地拆分β- 2 受体激动剂沙丁胺醇( salbutam ol , 8)和特布他林( te rbutaline, 9) ,得到(R)- 8和(R) - 9, ee大于99% ,重结晶收率超过50% [ 14 ]。
1 . 2复合拆分如果外消旋化合物结构中无酸性或碱性官能团时,那么结晶法拆分的应用将受到限制,复合拆分( comp lex resolution)便是一个补充。
复合拆分适用于含有π电子的烯烃、芳香族化合物以及富有孤对电子的有机硫、有机磷类化合物的拆分,在拆分过程中,烯烃或芳香族化合物与具有π电子的拆分剂通过π-π键形成电子转移复合物,或与手性有机金属配合物形成配合物,它们具有非对映异构体的特点而易于被分离。
有机硫、有机磷类化合物的孤对电子能与L ew is酸性或L ew i s碱性拆分剂中含有的电子空轨道形成复合物而被分离。
化合物6- 溴-α-(二庚氨基)甲基–9-菲甲醇(10)与α-( 2, 4, 5, 7-四硝基-9-芴亚氨氧基)丙酸(11)可形成π电子转移复合物,将10与( + ) - 11或( - ) - 11溶解在丙酮中并经适当后处理,分别获得( + ) - 10、( - ) -10, ee值大于98% ,重结晶收率超过60% [ 15 ]。
N- 仲丁基苦胺( 12)是一个弱酸性化合物,以具有π电子的2-萘基莰基胺(13)为拆分剂,可达到拆分的目的[ 16 ]。
在复合拆分中,多用有机过渡金属配合物作为拆分剂,如使用金属铂化合物(14)对2- 乙烯基四氢吡喃( 15)进行拆分,得到( - ) - 15和( + ) -15, ee值分别为92%和82% [ 17 ]。
1 . 3包合拆分包合拆分( inclusion resolution)是利用拆分剂分子的空穴与构成外消旋化合物的两种对映异构体之间形成氢键或范德华力能力的不同,对其中一个异构体优先包合,再通过结晶法将两种异构体分离。
包合物的形成主要有洞穴包合物( cavita tes)和笼状包合物(cla thra tes)两种方式。
在洞穴包合物中,被拆分化合物分子全部或部分地被拆分剂分子中的手性洞穴包合,而在笼状包合物中,被拆分化合物分子被数个拆分剂分子包合形成笼状或隧道的形状。
与经典的结晶法拆分相比,包合拆分更有效、更简单。
例如,通过对拆分剂进行筛选,利用2, 32 二甲氧基- N, N, N′, N′-四环己基琥珀酰胺(16)与9, 9′-螺二芴烯2 1, 1′-二酚(17)二者之间形成笼状包合物,成功完成了对化合物17的拆分[ 18 ]。
1 . 4包结拆分包结拆分( inc lus ion based2resolu tion)是利用拆分剂分子选择性地与外消旋化合物中的一个异构体通过氢键、范德华力等弱的分子间作用力形成稳定的超分子配合物,即包结配合物( inclusioncomplex)而析出,达到手性拆分的目的。
在包结拆分中,双羟基化合物联萘二酚( 18)是常用的拆分剂,这个化合物体积较大,而且它们之间可以形成氢键,这样使得客体分子能被容纳在两个双羟基化合物之间,进而形成网状结晶形式。
例如,抗溃疡药兰索拉唑( lansoprazole, 19)的拆分:将外消旋的19与( S)-( - ) 2 18溶解在苯\正己烷(体积比2∶1)混合溶剂中,经后处理后得到白色的(S)--( - )- 18和( S )-( - ) -19的包结络合物,其ee值为90.12%。
母液经浓缩后得到(S) -( - ) - 18和(R)-( + )- 19的混合物,其ee值为65.11% [ 19 ]。
2动态动力学拆分经典的动力学拆分与底物消旋化相结合的方法即为动态动力学拆分( dynam ic kine tic resolution)[ 20 ],经典动力学拆分的缺点是最大理论产率仅为50% ,而动态动力学拆分的理论产率可以达到100%。