手性药物的拆分
手性药物拆分的研究进展
手性药物拆分的研究进展许多药物具有光学活性(opitical activeity)。
一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。
手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。
互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。
虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。
因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。
鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。
因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。
目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。
笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。
1酶法酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。
在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。
该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。
酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。
由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。
酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。
脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。
脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。
第七章-化学手性制药工艺 第二节 外消旋体拆分
二、化学拆分法
外消旋底物 拆分试剂
非对映异构体 混合物
单一对映异 构体底物
水解
化学拆分
(结晶或柱层析)
单一非对映 异构体
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二、化学拆分法
★ 常用拆分试剂：
1）能分别与对映异构体反应，所生成的非对映异构体 有显著的物理性质差异；
2）所用拆分试剂自身具有足够高的光学纯度； 3）所用拆分试剂成本较低，便于回收。
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一、结晶拆分法 ✓ 优点：不需要加入拆分试剂，母液可以套用
多次，原料损耗小、设备简单，成本较低， 是比较理想的大规模拆分方法。 ✓ 缺点：必须采用间断式结晶，生产周期长， 拆分所得光学异构体的纯度不够高而需进一 步纯化。
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★ 注意： 所拆分的外消旋体属于外消旋混合物，而
非外消旋化合物。
➢ 外消旋混合物：是等量的两种对映异构体晶体的机 械混合物，虽然该混合物没有光学活性，但每个晶核 仅包含一种对映异构体； ➢ 外消旋化合物：晶体是两种对映异构体分子完美有 序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体。
外消旋体 酸 碱 醇
醛、酮
光学拆分剂 麻黄碱、奎宁、α-苯乙胺等 酒石酸、扁桃酸、樟脑等 转化为酸性酯后，用活性碱拆分
光学活性的肼、酰肼等
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例如：度洛西汀合成中的化学拆分
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★ 不对称转换法制备D-脯氨酸：
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三、动力学拆分法 利用两个对映异构体在手性试剂或性催
化剂作用下反应速率的不同而使其分离。 ➢ 过程简单，生产效率高； ➢ 可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映 体过量。
第七章 化学手性制药工艺
第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 不对称合成反应
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推荐阅读： 《手性药物质量控制研究技术指导原则》
手性药物的结晶拆分方法--直接结晶法---逆向结晶法
手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。
而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。
例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。
逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。
这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。
逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。
由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。
从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。
在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。
优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。
文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。
1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。
手性药物拆分技术及分析
手性药物拆分技术及分析在药物研究和开发中，手性药物是一个非常重要的领域。
手性药物指的是分子结构中含有手性中心（手性碳原子）的化合物，左旋和右旋两种异构体具有不同的生物活性和体内代谢途径。
因此，正确地分析和分离手性药物对于药物研究和有效性的评估至关重要。
手性药物分析技术主要包括色谱法、光学活性法和核磁共振（NMR）法。
色谱法是一种常用的手性药物分析方法。
它基于手性药物的两种对映异构体在手性固定相上的不同吸附能力进行分离。
常见的色谱法包括高效液相色谱法（HPLC）和毛细管电泳法。
HPLC通常使用手性固定相柱，通过选择性地吸附左旋或右旋手性分子，实现对手性药物的分离。
毛细管电泳是一种高效的手性药物分析方法，基于对映异构体在电场中的迁移速率不同，通过毛细管中背景电解质的浓度和pH值调节来分离手性药物。
光学活性法是一种基于光学活性性质来分析和测定手性药物的方法。
光学活性手性药物由于具有旋光性，可以引起光的偏振方向发生旋转。
常用的光学活性法包括旋光仪法和圆二色光谱法。
旋光仪法是通过测定手性分子对光的旋转角度来判断手性药物的对映异构体的含量和比例。
圆二色光谱法则是测量手性分子对不同波长光的吸收性质，通过对波长的差异来判断手性药物的对映异构体。
核磁共振（NMR）是一种基于核磁共振现象来分析手性药物的方法。
NMR技术通过检测手性碳原子或核自旋的信号来确定手性药物的结构和对映异构体的比例。
通过对样品进行核磁共振实验后，通过解释谱图的峰位和峰形等信息，可以得到手性药物的分析结果。
此外，还有一些其他的手性药物分析方法，如质谱法、X射线衍射法和环光谱法等。
这些方法在手性药物分析中各有优劣，适用于不同类别和性质的手性药物。
总之，手性药物分析技术对于药物研究和评估的重要性不可忽视。
科学家们通过不断研究和发展新的手性分析技术，为新药开发和治疗提供了更可靠和准确的手性药物分析方法。
药物的手性拆分_张金彦
经典成盐拆分法、 色谱拆分方法及酶拆分法等的拆分原理， 并对它们的应用领域及优缺点进行了 械拆分法、 比较分析。以期对新药的手性拆分及现有药物的拆分优化提供一般的理论参考 。 手性拆分 化学拆分法 组合拆分法 包结拆分法 色谱拆分法 酶拆分法
Chiral Separation of Medicines
微生物或酶作用下的拆分具有反应条件温和反应过程绿色环保不污染环境等优点但是该种拆分过程中使用的酶或微生物热稳定性较差稍高的温度即可使得酶活性降低此外可供拆分选用的酶试剂品种稀少价格昂贵这在较大程度上制约了酶拆分方法的工业化应用
http： / / www． hxtb． org
化学通报 2013 年 第 76 卷 第 8 期
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机械拆分法
机械拆分法是采用结晶的方式直接实现分离的方法 ， 其是手性化合物拆分中最常用也是最主要的 方法。机械拆分法又包括自发结晶拆分法和优先结晶拆分法 。 1. 1. 1 自发结晶拆分法（ spontaneous resolution） 对于外消旋体混合物而言， 组成消旋体的 2 种对映体 具有不同的结晶形态， 这种结晶形态的差异有的可直接用肉眼识别 ， 有的则需借助于放大镜才能实现。
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化学通报 2013 年 第 76 卷 第 8 期
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包结拆分 近年来， 随着主客体化学 研究的不断深入， 包结拆分和组合拆分等新型 手性拆分技术应运而生， 新型的拆分方法的应
用在一定程度上弥补了经典成盐拆分法中的一 ［16 ， 17 ］ 些不足。包结拆分 是 Toda 首先发现并予 其拆分原理是利用非共价键体系中 以报道的， 的氢键和分子间的次级作用， 实现外消旋体中 的一种对映异构体与手性拆分剂发生包结作用 形成稳定的超分子配合物， 而后采用结晶的方 法实现对映体之间的分离。用公式描述上述过 L + 2R = D ·R ↓+ L·R 溶液中 （ R 为包结 程即为： D， 子的包结拆分
手性药物拆分技术及分析
手性药物拆分技术及分析手性药物（chiral drugs）是指分子内部有一个或多个不对称碳原子的药物，即具有手性结构的药物。
手性药物由于具有左右旋异构体，使得其药理学效应、药效学性质、药代动力学以及安全性能等方面出现差异。
因此，手性药物的拆分技术及分析对于药物的研发、生产和应用具有重要意义。
手性药物的拆分技术主要有下述几种方法：晶体化学方法、酶法、化学拆分、色谱法和光学活性检测。
首先是晶体化学方法，该方法是利用手性药物晶体的对称性差异完成拆分。
通过晶体中的尖、刃、拱等特征差异，将手性药物分离为晶体异构体。
其次是酶法，手性药物的拆分可以通过酶的催化作用实现。
酶是具有高选择性、高催化效率和高效底物转化率的催化剂。
通过选择合适的酶，可以将手性药物转化为对应的手性异构体或原生态精细化靶化合物。
化学拆分是指通过特定的化学反应将手性药物分解为不对称碳原子具有相反手性的产物。
该方法较为常用，但对于存储稳定性较差的手性药物较不适宜。
色谱法是利用不同手性列进行手性分离，如手性HPLC（高效液相色谱）和手性毛细管电泳等。
这些方法主要是利用手性固定相对手性药物进行分离，可达到手性药物的拆分效果。
光学活性检测是通过光学活性的手性试剂或手性染料，以手性化合物的吸光性能差异检测手性药物的拆分效果。
根据手性分析原理，通过手性分析仪器对手性药物进行检测和分析。
手性药物的分析对于药物研发、生产和应用非常重要。
分析手性药物的关键是确保其纯度和药效学性质，并且有助于合理掌握手性药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的信息。
以下是手性药物分析的一些常用方法。
首先是纳米液相色谱法，该方法是将分离的手性药物样品通过微量泵输送到纳米柱中，在极小的流速和流体容量下进行分离。
该方法对于手性药物样品的需求量很小，因此可以减少手性药物样品的消耗。
其次是循环偏振负压电流法，该方法通过测量手性药物样品对光的旋光性质，直接反应其手性结构。
该方法准确、快速，适用于灵敏度高的手性药物分析。
第九章 手性药物的拆分技术
1.动态动力学拆分原理
动态动力学拆分是指在进行动力学拆分的同时，通过改变反应条件（如 pH值、反应温度等）或加入消旋催化剂将没有参加反应的无用的光学异 构体现场立体转化，从而达到由消旋体直接转化成单ห้องสมุดไป่ตู้光学纯度化合物 的方法。
这类反应通常可在手性有机金属试剂和亲电试剂作用时发生。
化学催化的动力学拆分
原理：当外消旋体与某一手性试剂反应或在手性助剂存在下反应时，由 于反应中生成的过渡态（非对映体）不同而导致对映异构体反应速率的 不同，因此通过选择手性试剂和控制反应进程可以使其中的一个对映异 构体转化成产物，而另一个对映异构体则不发生反应。如果用不足量的 拆分剂与外消旋体作用，则反应快的对映体将优先完成反应，而剩下反 应慢的对映体，从而达到拆分的目的。 （1）以钛为催化中心的动力学拆分 烯丙醇类化合物在四烷氧基钛、光 学活性的酒石酸酯和叔丁基过氧化氢（TBHP）的作用下可以进行不对称 环氧化反应，称为Sharpless反应。
对烯丙基配合物
第九章 手性药物的拆分技术
第一节 概述
第二节 手性药物与生物活性 之间的关系
第三节 手性药物的拆分方法
第四节 动力学拆分技术
一、动力学拆分
（一）动力学拆分原理
动力学拆分的原理是在手性试剂或催化剂或酶作用下，利用外消旋化合 物中两个对映体反应速率的不同而使其分离，通过调节反应转化率可以 控制反应残余底物或反应产物的对映体过量。 选择一个合适的转化率，即淬灭反应的时间，对动力学拆分是很重要的。
手性药物拆分技术的研究进展
手性药物拆分技术的研究进展一、本文概述手性药物，即具有手性中心的药物分子，其立体构型的不同可能导致药物在生物体内的活性、药代动力学和毒性等方面产生显著的差异。
因此，手性药物的拆分技术在药物研发和生产过程中具有至关重要的地位。
随着科学技术的发展，手性药物拆分技术也在不断进步，以适应日益增长的手性药物需求。
本文旨在综述手性药物拆分技术的研究进展，包括但不限于拆分方法、拆分效率、拆分机理以及在实际药物研发中的应用案例。
我们将从传统的拆分方法，如结晶法、色谱法，到现代的拆分技术，如膜分离、酶法等，进行全面的梳理和评价。
我们也将探讨手性药物拆分技术的发展趋势和面临的挑战，以期为手性药物研发和生产提供有益的参考和指导。
通过本文的阐述，我们希望能够使读者全面了解手性药物拆分技术的研究现状和发展动态，为手性药物的研发和生产提供理论支持和实践指导，推动手性药物拆分技术的不断发展和完善。
二、手性药物拆分技术的分类手性药物拆分技术主要可以分为物理拆分法和化学拆分法两大类。
物理拆分法主要包括结晶法、色谱法、膜分离法等，这些方法主要基于手性药物分子间物理性质的差异进行拆分。
化学拆分法则包括不对称合成、手性衍生化试剂法等，这些方法则通过化学反应引入手性中心或者改变手性药物的物理性质，从而实现对目标手性药物的拆分。
（1）结晶法：通过调整溶液条件，如温度、pH值、溶剂种类等，使手性药物分子在结晶过程中形成不同的晶体形态，从而实现拆分。
该方法操作简单，成本低，但拆分效果往往受到药物分子间相互作用和结晶条件的影响。
（2）色谱法：包括液相色谱、气相色谱、毛细管电泳色谱等。
这些方法通过选择适当的手性固定相或手性流动相，利用手性药物分子在固定相和流动相之间的相互作用差异，实现对手性药物的拆分。
色谱法拆分效果好，但设备成本较高，操作复杂。
（3）膜分离法：利用手性药物分子在膜上的传质速率差异，通过选择适当的膜材料和操作条件，实现对手性药物的拆分。
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COOH
COOH
COOH
酶
H2N CH3
H
＋H
CH3
NHCOCH3
消旋丙氨酸
NH2
消旋乙酰丙氨酸
NHCOCH3
L-丙氨酸（溶于乙醇）D-乙酰丙氨酸 （不溶于乙醇）
三．色谱法
1. 高效液相色谱法(HPLC)
HPLC法包括直接法和间接法 直接法的分离原理：手性药物对映体之 一与手性固定相或手性流动相之间发生 分子间的三点作用,同时另一对映异构体 则发生两点作用,形成暂时的非对映异构 体的结合物质,前者较后者稳定,通过洗 脱使两对映异构体分离
优先结晶法是一种高效、简单而又快捷 的拆分方法，晶种的加入造成2个对映异 构体具有不同的结晶速率是该动态过程 控制的关键。 利用循环优先结晶方法进行拆分的实例： 抗高血压药物L－甲基多巴的拆分[5]，见 图（三）。
HO HO H3C COOH NH2
图（三）L－甲基多巴
1.3 逆向结晶法
在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某 一种构型的异构体（如R-异构体），添 加的（R）-异构体就会吸附到外消旋溶 液中的同种构型异构体结晶的表面，从 而抑制了这种构造体结晶的继续生长， 而溶液中的（S）-异构体结晶速度就会 加快，从而形成结晶析出。
奥沙西泮新戊酸酯
2．气相色谱法(GC)
在气相色谱仪中选择适当的吸附剂作固 定相(通常是手性固定相),使之选择性地 吸附外消旋体中的一种异构体,可以快速 分离手性化合物。 手性化合物的直接气相色谱分离,其关键 问题是必须找到一个合适的手性固定相, 如高聚物固定相、均三氮苯型固定相、 菊酰胺型固定相、光学活性金属络合物 固定相等。
手性药物的拆分
组员： 霍浩华 杨群伟 薛国顺 郑雪云 徐国中
在医药工业,已知药物中约 30%～40%是光学活性的手性药物， 在生物的手性环境中,药物的手性 不同会表现出截然不同的生理、 药理、毒理作用 ,因此手性药物的 制备显得异常重要。
制备手性药物的方法
（1）手性源合成法:是以天然手性物质为原 料合成其他手性化合物 （2）不对称合成法:是在催化剂或酶的作用 下合成得到过量的单一对映体化合物的方 法 （3）拆分法:是在手性助剂的作用下,将外 消旋体拆分为纯对映体。 外消旋体的手性拆分目前在单一手性 物质的制备上占有极其重要的地位，是制 备手性药物的关键。
＋
HCl
1、直接结晶法
1.1 自发结晶拆分法
当外消旋体在结晶的过程中，自发形 成聚集体，为了能增加生成这种聚集体的可 能性，可将非聚集体的化合物通过衍生化的 方法变成具有聚集体性质的化合物 。
CH3 பைடு நூலகம் NO2 NO2 NO2 NO2
* OH + OH
O
图（二）
1.2 优先结晶法
也称诱导结晶法，是在饱和或过饱和的 外消旋体溶液中加入其中一个对映异构 体的晶种，使该对映异构体稍稍过量而 造成不对称环境，结晶就会按非平衡的 过程进行。它仅适用于拆分能形成聚集 体的外消旋体，而且该聚集体是稳定的 结晶形式。
(-)-R'N 2 H
＋ 分 结 级 晶 (+)-RCO -(-)-R'N H 2 3 对 体 映 ＋ (-)-RCO (-)-R'N H 2 3 ＋ (+)-RCO H + (-)-R'N H 2 3 ＋ (-)-RCO H + (-)-R'N H （ 一 图 ） 2 3
产 （ 物 1） ＋ (+)-RCO -(-)-R'N H HCl 2 3 产 （ (－ 物 2） )-RCO (-)-R'N H 2 3
3．4毛细管电色谱法(CEC)
综合了HPLC法和CE法的优点而发展起来 的一种新型微分离技术,需要选择合适的 手性固定相、合适pH值的缓冲液、合适 的电压和温度对对映体进行拆分。
但也不容忽略，虽然拆分技术仍是目前 手性药物生产中采用的主要工艺,但人们 更注意到拆分之后留下一半无用的复杂 小分子产品是不能接受的。因为它不符 合环保条例要求的“绿色生产工艺”。
随着越来越多的催化过程成为现实,催化 不对称选择性合成方法使用得越来越多。 相信不对称催化技术会是未来手性药物 等精细化学品合成的关键技术,原则上是 今后生产手性分子的最好途径,但无论用 什么方法,判断实用性的底线是生产成本 的经济性。 总之,药物生产中的手性问题是精细化学 品公司必须解决的问题,但生产工艺的确 立需要综合考虑各种影响因素。
2．间接结晶法
利用外消旋体(dlA）的化学性质使其与 某一光学活性试剂（拆分剂）（dB或lB） 作用以生成2种非对映异构体的盐或其他 复合产物，然后利用2种非对映异构体的 盐的溶解度差异，将它们分离，最后最 脱去拆分剂，便可以分别得到一种对映 异构体。
适用于这类光学拆分方法的外消旋体有 酸、碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基 酸。原理表达式如下：
手性拆分方法
1、化学法：包括直接结晶法、间接 结晶法； 2、酶法； 3、色谱法：包括超临界流体色谱 (SFC)法、高效液相色谱(HPLC)法、 气相色谱(GC)法、毛细管电泳(CE) 法。
一、化学法
利用手性试剂与外消旋体反应,生成两个非 对映异构体,再利用产物的物理性质差异将 其拆分。
(±) R O H C2
dlA + dB dA dB + lA dB
[6]
二． 酶法
酶的活性中心是一个不对称结构,这 种结构有利于识别外消旋体。在一 定条件下,酶只能催化外消旋体中的 一个对映体发生反应而成为不同的 化合物,从而使两个对映体分开。 脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等 多种酶已用于外消旋体的拆分。
优点：酶催化的反应条件温和（温度通常在0－ 50℃, pH值接近7.0）； 酶无毒、易降解、不会造成环境污染 。 例：乙酰化物变成L-(+)-丙氨酸和D-(-)-乙酰丙 氨酸
间接法是利用手性药物对映体混合物在 预处理中进行柱前衍生组成一对非对映 异构体,根据其在理化性质上的差异,应 用HPLC法在非手性柱上得以分离。
例如:奥沙西泮新戊酸酯(oxazepam pivalate)以DNBPG为拆分剂,可以制 备拆分获得单一对映体。
H N Cl N O O O C(CH3)3
GC法适用于酸和碱外消旋体的拆分。对 于既非酸又非碱的外消旋体的拆分,就要 设法在分子中引进酸性基团,然后按拆分 酸的方法拆分。
3．毛细管电泳法(CE)
3．1毛细管区带电泳法（CZE）
CZE的原理是在毛细管内充入缓冲溶液, 由于各成分所带电荷不同而以不同的速 度在区带内迁移,中性物质在电场中不移 动。CZE主要用于分离带电离子和易电离 的物质。
3．2胶束电动色谱法(MEKC)
MEKC的原理是在缓冲液中加入溶解度大 于临界胶束溶解度的表面活性剂,胶束相 类似于色谱中的固定相,缓冲液的电渗流 相当于色谱中的流动相,基于溶质在胶束 相与水相间分配的不同以及电泳淌度差 异而得以分离。
3．3毛细管凝胶电泳法(CGE)
CGE的原理是将凝胶移到毛细管内作支持 物,利用分子筛的原理,不同的药物主要 靠分子形状、分子量不同而分离,常用于 蛋白质和多肽的分离。