手性药物分析

排泄
肾脏排泄的立体选择性主要表现在肾小管分泌、主动转运和肾代谢 过程，导致对映体间发生相互作用。
随着对手性药物药理活性研究的不断深入，人们已经 认识并开始重视手性药物对映体生理作用和代谢过程的差 别。特别是1992年美国食品与药品监督管理局（FDA） 提出发展单一对映体生产计划和对映体药物纯度的鉴定规 定后，如何能快速而准确的分离和测定手性药物已成为医 药界关注的重大课题。
对映体的作用互补性
如：多巴酚丁胺的左旋体具有α-受体激动剂作用，对β-受体的作用弱， 而右旋体为β-受体激动剂，而对α-受体的作用弱，所以外消旋体给药能增 加心肌收缩力，但不增加心率和血压。
不同的作用靶点表现不同的特性
药物作用于不同的组织（靶点、受体）呈现不同的特性，这类药物往往 是多功能的，作用是多方面的。
缺点
★样品有时也须作柱前衍生（但不一定是手性衍生化试剂）， ★对样品结构有一定限制，其适用性尚不及普通HPLC固定相（包括正相和反相） 那样广泛。 ★迄今为止，CSP柱商品已有40多种，价格大多昂贵，尚未有一种具有类似ODS柱 的普遍适用性。
手性固定相的类型：
刷型手性固定相
❖ 手性聚合物固定相 环糊精手性固定相 大环抗生素手性固定相 蛋白质手性固定相 手性配体交换固定相 冠醚手性固定相
手性药物的拆分方法
利用物理性质——溶解度、吸附力等的差异，如：结
晶法、色谱法等；
利用反应速度差异的动力学拆分法； 利用酶的高度特异性的催化反应的酶拆分法
色谱技术是目前手性药物分离的主要方法
手性药物分离常用的色谱技术
高效液相色谱（HPLC） 气相色谱（GC） 高效毛细管电泳（HPCE） 超临界流体色谱（SFC）
异丙嗪：抗组胺；普罗帕酮：抗心律失常。
一种对映体具有药理活性，另一种活性弱或无活 性
这类药物只有一种对映体与受体有较强的亲和力，呈活性；另一种 作用弱或无活性，为劣映体，这种劣映体相当于杂质。
主要包括：非甾体抗炎药物的α-芳基丙酸类化合物，如萘普生、 布洛芬等。
两种对映体药理活性相似，但反应强度不同
手性药物现代分析方法与技术
盛彧欣
什么是手性药物(chiral drugs)
药物的分子结构中存在手性因素，而且由 具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中 只含有效对映体或者以有效的对映体为主。药 物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格 的手性识别和匹配而实现的。
手性药物的药效学
两种对映体具有相同或相近的药理活性
手性液相色谱法（HPLC）
间接法: 手性衍生化试剂法（CDR）
首先将对映体经手性试剂衍生，生成非对映异构体后，利用常规HPLC方法 分离测定。
适于下列情况的拆分：
不宜直接拆分的化合物。添加某些基团，增加色谱系统选择性。如：手性脂 肪胺类
❖ 提高紫外或荧光检测的效果。如：采用NBD-(L)-APY荧光试剂柱前衍生化测
如：异丙肾上腺素（ β1-受体激动剂） R-(-)-：受体激动作用 S-(+)-：受体拮抗作用
一种对映体具有药理活性，另一种具有毒性作用
氯胺酮为中枢性麻醉药物，只有(S)-(+)-对映体才具有麻醉作用 ，而(R)-(-)-对映体则产生中枢兴奋作用。
镇静药沙度利胺（反应停）， (R)-对映体有镇静作用， (S)-对 映体及其代谢产物有严重的胚胎毒性和致畸作用。
代表药物：抗癌药环磷酰胺， S-对映体活性是R-对映体的2倍。
两种对映体具有不同的药理活性
这类药物通过作用于不同的靶器官、组织而呈现不同的作用模式。 代表药物：索他洛尔， S-对映体——β阻断作用
R-对映体——抗心律失常作用
两种对映体的作用相反
这类药物的对映体与受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对 映体具有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。
2.手性流动相法（CMP）
向流动相中加入一手性试剂，它与溶质常以氢键、离子键或金属离 子的配位键生成非对映体缔合物，从而以常规HPLC固定相分离。
3.手性检测器法（CD）
手性固定相法
优点
★能广泛适用于各类化合物，适于常规及生物样品的分析测定； ★除非必须衍生化，否则无需高光学纯度试剂； ★样品处理步骤简单。 ★制备分离方便，定量分析的可靠性较高；
常用手性衍生化试剂
手性羧酸类
包括：酰氯、磺酰氯、酸酐和氯甲酸酯类。主要用于衍生手性醇、胺和 氨基酸。可与化合物直接缩合，或与样品反应后，合成更有利于拆分与检 测的衍生物。
手性胺类
主要用于羧酸、N-保护氨基酸、醇类等药物的手性拆分。常用试剂有： 苯（萘、蒽）乙胺、二甲氨基萘乙胺、对硝基苯乙胺等。
异（硫）氰酸酯类
定布洛芬对映体，提高了检测灵敏度
优点：
*可采用通用的非手性柱分离； *通过衍生化可提高检测灵敏度； *分离条件简单； *分离效果好。
缺点：
*要有可被衍生化的基团； *要有高光学纯度的手性试剂； *两个对映体衍生化速率和平衡常数应一致；
*衍生化和色谱过程中不能发生消旋化。
对衍生化反应的要求
➢手性衍生化试剂具有高的化学和光学纯度，且在贮存中不发生改变 ➢手性衍生化试剂和反应产物具有高的稳定性 ➢ 衍生化反应过程中产物不发生消旋化现象 ➢ 待测手性药物具有易于衍生的集团，如氨基、羟基、羧基等 ➢ 反应条件温和、快速、简便 ➢ 衍生化反应生成的非对映体在色谱分离时应能显示高柱效
易于与大多数醇类及胺类化合物反应而被分离。
光学活性氨基酸类
广泛用于胺、羧酸及醇类药物，尤其是氨基酸类，其衍生化法基于肽合 成原理。
手性液相色谱法（HPLC）
直接法
在分子间引入手性环境，即采用手性固定相或手性流动相不经柱前 衍生化直接分离药物对映体
1.手性固定相法（CSP）
连接在固定相上的手性识别剂，与药物对映体反应形成非对映体复 合物，然后作分离测定。分离的程度和洗脱顺序取决于复合物的相对强 度。
手性药物的药代动力学
吸收
被动吸收：手性因素无影响。 主动转运和易化扩散：可能发生对映体间的竞争性相互作用和吸收 的变化
分布ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
手性药物对映体竞争性的与血浆蛋白、酶或受体结合，都可引起对 映体间相互作用及其在分布上的改变。
代谢
相互抑制作用：对映体竞争同一代谢酶，会发生对映体间的相互抑 制。
单向抑制作用：如果一个对映体是另一个对映体的代谢抑制剂，则 会发生单向抑制作用。