抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则(征求意见稿)
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则恶性肿瘤是一种极为严重的疾病，虽然现有治疗手段已经取得了一定的效果，但多数患者的生存时间仍然有限。
因此，开发新的抗肿瘤药物是非常必要的。
在抗肿瘤药物的临床研究中，医护人员和患者可能会愿意承受相对较大的安全性风险，因此需要特别考虑其风险效益评估。
随着肿瘤生物学研究的不断进展，出现了一些新的抗肿瘤药物，其安全性和有效性特点与传统的细胞毒类药物不同。
同时，肿瘤疾病的药物治疗也发生了巨大变化，需要考虑更多的临床研究策略。
本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，同时也会对非细胞毒类药物的研究进行阐述。
这些观点仅代表SFDA对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，申请人在具体问题上需要进行具体分析。
同时，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA药品注册部门的建议。
三、临床研究的设计和实施在抗肿瘤药物的临床研究中，需要考虑多种因素，包括研究设计、研究人群、研究终点指标等。
在设计研究时，需要根据不同的研究阶段和药物特性进行考虑，同时需要考虑安全性和有效性的平衡。
在实施研究时，需要严格按照相关规定进行，包括患者知情同意、伦理委员会审批等。
同时，需要对研究过程进行监管和记录，以保证研究的可靠性和准确性。
四、临床研究的数据分析和评价在抗肿瘤药物的临床研究中，需要对数据进行分析和评价。
在数据分析中，需要考虑多种因素，包括样本量、数据质量、统计方法等。
在评价疗效时，需要考虑多种终点指标，包括生存期、生存质量、缩小肿瘤等。
同时，需要对安全性进行评价，包括不良反应、毒性等。
五、临床研究的质量控制在抗肿瘤药物的临床研究中，需要进行质量控制。
在研究过程中，需要对研究人员进行培训，并进行监管和记录。
同时，需要对数据进行管理和审核，以保证研究的可靠性和准确性。
六、结论抗肿瘤药物的临床研究需要考虑多种因素，包括研究设计、研究人群、研究终点指标等。
抗肿瘤药物联合用药临床和申报指导原则
抗肿瘤药物联合用药临床和申报指导原则下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则1.临床意义：终点应该具有临床意义，即对患者的生存期、生活质量、症状缓解等产生重要影响。
终点的选择应该与疾病的发展和临床治疗目标密切相关，能够直接反映药物治疗的效果。
2.敏感性和特异性：终点应该具有较高的敏感性和特异性，能够准确地反映药物的疗效。
敏感性是指终点能够检测到治疗效果的能力，特异性是指终点只反映药物治疗效果而不受其他因素的干扰。
3.客观性和可重复性：终点的评价应该是客观的，能够被不同的观察者和实验室重复并得出相似的结论。
客观性和可重复性能够提高研究结果的可信度和可靠性。
4.生物学合理性：终点的选择应该基于对肿瘤生物学的充分理解。
终点应该与肿瘤发展的机制和药物的作用机制相吻合，从而能够提供有效的治疗信息。
5.可操作性和实用性：终点的评价应该能够在临床试验中进行并在合理的时间内获得结果。
终点的评价方法应该是成熟的、可靠的和经济的，能够适应多种研究设计和临床实施条件。
6.研究时间：终点的选择应该在合理的研究时间范围内能够得出结果。
研究时间过长会增加试验的成本和风险，限制其在临床实施中的可行性。
在具体的抗肿瘤药物临床试验中，终点的选择可以根据研究药物的特点和目标进行调整。
常见的抗肿瘤药物临床试验终点包括：总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、有效缓解率（RR）、疼痛缓解比例、生活质量改善等。
根据不同药物和疾病类型的特点，还可以选择一些特定的终点，如肿瘤标志物的变化、肿瘤病理学反应等。
总之，抗肿瘤药物临床试验终点的选择应该兼顾临床意义、敏感性、特异性、客观性、可重复性、生物学合理性、可操作性和实用性等原则。
确定合适的终点能够提高研究结果的准确性和可靠性，为药物的临床应用提供科学依据。
生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则(征求意见稿)
1
2 一、背景
3
随着基础研究和临床医学的迅速发展，人们对疾病的病因和
4 病理生理过程的认识不断深入，越来越多的参与肿瘤发生、发展
5 和影响预后的生物标志物被相继发现，并在肿瘤早期诊断、疗效
6 评估和预后预测等方面发挥重要作用。
7
生物标志物不仅在临床实践中广泛运用，在抗肿瘤药物研发
8 中的价值也日益凸显，已逐步成为抗肿瘤药物研发过程中极为重
（一） 定义....................................................................................................................2 （二）分类.....................................................................................................................2
15 物指导抗肿瘤药物的临床研发，特撰写本指导原则。本指导原则
16 适用于抗肿瘤化学药和治疗用生物制品临床研发中生物标志物的
17 应用，旨在系统阐述生物标志物定义、分类和开发，重点说明生
18 物标志物在抗肿瘤药物有效性和安全性研究中的应用，明确基于
19 生物标志物的临床研发中需重点关注的科学问题。
本指导原则适用于抗肿瘤化学药和治疗用生物制品临床研发中生物标志物的应用旨在系统阐述生物标志物定义分类和开发重点说明生物标志物在抗肿瘤药物有效性和安全性研究中的应用明确基生物标志物的临床研发中需重点关注的科学问题
生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则 （征求意见稿）
国家药品监督管理局药品审评中心 2021 年 6 月
抗肿瘤药物临床应用指导原则全文
抗肿瘤药物临床应用指导原则（征求意见稿）目录第一章抗肿瘤药物临床应用的基本原则 (4)一、权衡利弊，最大获益 (4)二、目的明确，治疗有序 (4)三、医患沟通，知情同意 (4)四、治疗适度，规合理 (4)五、熟知病情，因人而异 (5)六、不良反应，谨慎处理 (5)七、临床试验，积极鼓励 (5)第二章抗肿瘤药物临床应用的管理 (6)一、抗肿瘤药物的管理 (6)（一）分级管理 (6)（二）使用管理 (7)（三）配置管理 (7)（四）人员资质管理 (8)二、落实与督查 (8)第三章各类抗肿瘤药物的适应证和注意事项 (9)一、细胞毒类药物 (9)（一）作用于DNA化学结构的药物 (9)（二）影响核酸合成的药物 (13)（三）作用于核酸转录的药物 (17)（四）作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂 (18)（五）主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物 (19)（六）其他细胞毒药物 (21)二、激素类药物 (22)（一）芳香化酶抑制剂 (22)（二）雌激素和抗雌激素 (25)（三）雄激素与抗雄激素 (27)（四）孕激素 (29)（五）RH-LH激动剂/拮抗剂 (30)三、肿瘤分子靶向和生物治疗 (31)（一）生物反应调节剂 (31)（二）单克隆抗体 (34)（三）细胞分化诱导剂 (37)（四）细胞凋亡诱导剂 (37)（五）新生血管生成抑制剂 (38)（六）表皮生长因子受体抑制剂 (39)（七）基因治疗 (40)（八）多靶点小分子抑制剂 (40)四、肿瘤治疗辅助药物 (41)（一）造血生长因子 (41)（二）止吐药 (47)（三）镇痛药 (49)（四）抑制破骨细胞药 (51)（五）神经精神用药 (53)第四章各类肿瘤的治疗原则 (57)一、头颈部恶性肿瘤 (57)（一）鼻咽癌 (58)（二）鼻腔和鼻旁窦恶性肿瘤 (58)（三）喉癌 (59)（四）甲状腺癌 (62)二、胸部肿瘤 (63)（一）非小细胞肺癌 (63)（二）小细胞肺癌 (67)（三）胸腺肿瘤 (69)（四）恶性胸膜间皮瘤 (70)三、消化系统肿瘤 (71)（一）食管癌 (71)（二）贲门癌 (73)（三）胃癌 (73)（四）结直肠癌 (75)（五）胆管癌、胆囊癌 (78)（六）胰腺癌 (79)（七）肝癌 (81)四、乳腺癌 (82)（一）复发转移乳腺癌药物治疗 (83)（二）可手术乳腺癌术后抗肿瘤药物治疗 (85)五、泌尿系统、男生殖系统肿瘤 (87)（一）肾上腺肿瘤 (87)（二）肾脏肿瘤 (88)（三）尿路上皮癌 (90)（四）前列腺癌 (92)（五）阴茎肿瘤 (95)（六）睾丸肿瘤 (97)六、妇科肿瘤 (98)（一）宫颈癌 (98)（二）卵巢癌 (100)（三）子宫膜癌 (103)（四）外阴癌 (105)（五）阴道癌 (107)（六）妊娠滋养细胞肿瘤 (109)七、血液淋巴系统肿瘤 (111)（一）白血病 (111)（二）恶性淋巴瘤 (115)（三）多发性骨髓瘤 (135)八、颅脑肿瘤 (137)（一）胶质瘤 (137)（二）髓母细胞瘤 (141)（三）脑转移瘤 (142)（四）中枢神经系统淋巴瘤 (144)（五）颅生殖细胞瘤 (146)（六）颈静脉球瘤 (148)（七）垂体腺瘤 (150)九、原发恶性骨与软组织肿瘤 (154)（一）骨肉瘤 (154)（二）尤文氏肉瘤 (159)（三）软组织肉瘤 (161)《抗肿瘤药物临床应用指导原则》编审专家 (162)第一章抗肿瘤药物临床应用的基本原则正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则介绍1.肿瘤是世界范围的一种重大健康问题，抗肿瘤药物的临床试验是发现和验证新药物疗效的重要手段。
2.本文将讨论抗肿瘤药物临床试验的终点技术指导原则，以帮助研究者更好地设计和实施临床试验，提高试验结果的可靠性和准确性。
影响抗肿瘤药物临床试验结果的因素1.临床试验终点是评估药物疗效和安全性的主要指标，因此选择合适的终点非常重要。
2.以下是影响抗肿瘤药物临床试验结果的几个重要因素：治疗目标1.不同的肿瘤类型和疾病阶段具有不同的治疗目标。
2.治疗目标通常包括生存期延长、疾病进展延缓、部分缓解或完全缓解等。
临床终点类型1.主要临床终点通常与疾病的生存期和疾病控制相关。
例如，总生存期和无进展生存期。
2.次要临床终点通常用于评估药物的影响力和耐受性，如生活质量、不良反应等。
适当的终点选择与设计1.临床试验终点的选择应准确、合理和可靠。
常用的终点包括生存期、客观缓解率、无进展生存期等。
2.样本量的计算和试验设计应充分考虑终点选择，保证结果的统计学意义和信度。
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则1.正确选择和设计临床试验终点是提高研究效果的核心。
2.以下是抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则的几个重要方面：终点的合理性和可靠性1.选择合适的终点需要考虑疾病特点、治疗目标和药物机制等因素。
2.终点应具备客观性、可测性和可靠性，以减少主观因素对结果的影响。
临床终点的一致性和标准化1.多中心试验应尽量统一临床终点的定义和评估标准，以保证结果的可比性。
2.标准化的临床终点评估流程和分析方法可以减少评估者之间的主观差异。
终点选择的灵敏性和特异性1.终点选择应具备较高的灵敏性和特异性，以便准确评估药物疗效和安全性。
2.合适的终点选择可以提高试验的效率和节约研究资源。
终点数据的有效性和可靠性1.数据收集应及时、准确和完整，以保证终点结果的有效性和可靠性。
2.合理的数据管理和质量控制可以最大限度地减少数据缺失和误差。
抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则1. 介绍1.1 背景抗肿瘤药物临床试验是评估新型药物在治疗癌症方面的疗效和安全性的关键步骤。
试验终点是评估药物治疗效果的重要指标，它们可以是临床症状、生存期、疾病复发率等。
为了确保试验结果的准确性和可靠性，制定科学的技术指导原则是至关重要的。
根据国际规范和指南，以下是抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则的一个示例：1.2 技术指导原则示例1 确定终点前需充分了解药物的作用机制和预期疗效。
2 终点选择应基于临床意义和可测量性。
3 终点应具有良好的可重复性和可验证性。
4 终点评估应使用标准化的测量方法和评估工具。
5 终点应与患者的生存质量和生活质量相关。
6 终点评估应考虑患者的安全性和不良事件。
7 终点评估应根据试验设计和样本量计算进行统计分析。
8 终点评估应进行中央评估和独立审核。
9 终点评估结果应进行数据监控和质量控制。
10 终点评估结果应进行统计分析和解释。
这些技术指导原则可以帮助研究人员在抗肿瘤药物临床试验中选择适当的终点，并确保评估的准确性和可靠性。
同时，这些原则也有助于确保试验结果的可比性和可解释性，为药物的临床应用提供科学依据。
1.2 目的1.2 目的本文的目的是为抗肿瘤药物临床试验的终点设定提供技术指导原则。
在抗肿瘤药物的临床试验中，终点的选择对于评估药物的疗效和安全性至关重要。
本文将提供一些技术指导原则，帮助研究人员选择适当的终点，并确保试验结果的可靠性和可比性。
为了实现这一目的，本文将：- 介绍抗肿瘤药物临床试验的基本原则和流程；- 讨论终点选择的重要性和影响因素；- 提供一些常用的终点类型和评估方法；- 强调终点选择的科学性和客观性；- 探讨如何确保终点数据的准确性和一致性。
通过阅读本文，研究人员将能够了解如何根据具体的研究目的和药物特性来选择适当的终点，并遵循技术指导原则进行试验设计和数据分析。
这将有助于提高抗肿瘤药物临床试验的质量和可信度，为药物研发和临床实践提供更可靠的依据。
已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则(征求意见稿)
已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则(征求意见稿)一、前言伴随诊断试剂对采集自肿瘤患者的样本进行检测，其结果可以为患者使用抗肿瘤药物的安全性和有效性提供重要的信息，包括：确定最有可能从药物中受益的患者；确定该药物相关严重不良反应风险较大的患者；确定已经过充分研究具备安全性和有效性的人群亚组等。
针对治疗药物监测的产品、药物代谢酶基因多态性检测的产品，不作为伴随诊断试剂管理。
近年来，随着精准医学的发展，肿瘤精准治疗药物及伴随诊断体外诊断试剂在临床广泛应用,相关产业蓬勃发展。
目前，伴随诊断试剂的注册申报逐年增多且情况较为复杂，在产品开发形式上，有些产品与相关抗肿瘤药物共同开发，有些产品则在抗肿瘤药物上市后进行开发。
在我国，针对同一个抗肿瘤药物开发多个伴随诊断试剂的现状尤为突出，本指导原则旨在充分考虑我国国情的前提下，为申请人提供伴随诊断试剂的临床评价方式。
本指导原则是针对已有抗肿瘤药物上市的伴随诊断试剂临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。
该文件为提供申请人和审查人员使用的指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料。
本审评要点是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本文件相关内容也将适时进行调整。
二、适用范围基于伴随诊断试剂及抗肿瘤药物的特点，相关抗肿瘤药物在进行药物相关临床试验时须采用伴随诊断试剂或临床试验分析方法（CTA）进行受试者筛选或已入组人群的标志物分层分析。
以下对抗肿瘤药物临床试验时采用的伴随诊断试剂或临床试验分析方法（CTA）称为“原研伴随诊断试剂”。
原研伴随诊断试剂还包括在抗肿瘤药物与伴随诊断试剂共同开发过程中，针对药物临床试验中采用临床试验分析方法（CTA），药物临床试验完成后通过桥接试验证明与临床试验分析方法（CTA）等效的试剂。
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附件1抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局药品审评中心2020年7月目录一、前言 (1)二、背景 (1)三、联合开发依据 (2)3.1 合理性依据 (2)3.2 单药临床数据 (3)四、临床试验设计 (4)4.1 探索性试验 (4)4.2 确证性试验 (6)4.3 其它设计考虑 (12)五、总结 (13)六、参考文献 (13)一、前言1抗肿瘤药是当前全球新药研发的热点之一，随着新药研2发的进展，肿瘤治疗手段不断增多、总体疗效逐渐提高。
由3于肿瘤的复杂性，不同机制、不同靶点的药物联合治疗仍然4是提高疗效和克服耐药的重要手段。
目前抗肿瘤联合治疗的5药物开发十分活跃，甚至有从早期临床试验阶段即进入了两6个或多个创新药的联合开发。
合理的联合治疗可以为肿瘤患7者带来更好的治疗选择，但是不恰当的联合开发将增加受试8者的风险、降低临床研发效率，浪费时间、财力和医疗资源，9反而阻碍了真正有效的联合治疗药物开发。
为此，建立科学10合理的联合治疗开发路径至关重要。
11美国食品药品监督管理局（Food and Durg Administration, 12FDA）于2013年发布了两种或两种以上新药联合应用的共13同开发行业指南[1]，对抗肿瘤药联合开发的临床试验设计提14供了一般性的指导性意见。
随着近年来我国在研抗肿瘤新药15种类不断增多，研发环境日趋复杂，急需制定适合我国当前16研发水平和监管环境的相关技术指导原则，明确抗肿瘤药联17合开发的临床试验设计和获益考虑。
18二、背景19联合治疗的目的通常为提高疗效、降低不良反应，或提20高治疗便利性。
对于肿瘤治疗领域，联合治疗的核心目的主21要是提高疗效。
因此，本指导原则讨论的是以提高疗效为主22要目标的抗肿瘤药联合治疗的临床试验设计。
在开展抗肿瘤23药的联合开发前，应首先具备充分的联合治疗合理性依据作24为联合开发的理论基础，再根据各自单药的临床试验数据特25征综合研判，基于科学证据开展联合治疗临床试验。
26本指导原则将依据不同的联合治疗临床试验阶段，阐述27抗肿瘤药联合开发的试验设计原则和获益评价，以期为抗肿28瘤药联合开发提供参考，科学有序研发。
29本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。
随30着科学试验的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与31更新。
应用本指导原则设计和实施研究时，请同时参考药物32临床试验质量管理规范（good clinical practice, GCP）、国际人33用药品注册技术协调会（international conference on 34harmonizagtion, ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。
35三、联合开发依据36在开展联合给药的探索性临床试验前，应具备联合开发37的合理性依据，通常包括：（1）联合开发机制的合理性依据38[2]；（2）拟联合方案的单药临床数据[2]。
393.1合理性依据40机制基础是抗肿瘤药联合开发的立题合理性依据。
在联41合开发前，申请人应在深入探索和研究单药作用机制的基础42上，开展联合开发的机制研究，同时，鼓励积极探索预测联43合治疗有效患者人群的生物标志物。
44原则上，新药联合开发的合理性依据应来自于产品自身45的非临床试验结果，如已有同靶点产品的临床试验结果支持46其联合作用机制，也可作为参考依据。
非临床研究数据的常47规要求遵循ICH S9[3]及其Q&A。
483.2 单药临床数据49获得相对充分的各自单药的临床数据，将为科学合理的50联合用药剂量选择、给药时序拟定、安全性风险控制等设计51提供依据。
52在进入首次联合治疗前，应获得拟联合新药相对充分的53单药临床药理学和安全有效性数据，包括人体药代动力学54（pharmacokinetics, PK）参数、安全剂量范围、剂量-暴露量55-效应关系，拟定的二期推荐剂量（recommended phase II dose，56RP2D），以评估拟联合药物之间可能存在的药物相互作用57（drug-drug interaction, DDI）、重要器官毒性叠加等风险。
依58据单药临床试验数据，考虑联合治疗的剂量递增设计和风险59控制。
60对于各单药均具有抗肿瘤活性的新药，在联合开发前，61推荐在目标适应症获得初步的单药有效性数据，作为后续析62因设计参考。
63对于非临床研究结果表明不具备显著抗肿瘤活性，但与64其他抗肿瘤药联合使用可能提高疗效的药物，在符合伦理和65相关技术要求的情况下，可在健康受试者中开展单药的临床66药理学研究，进一步支持在肿瘤受试者中开展联合治疗试验。
67四、临床试验设计68基于深入的机制研究数据、探索联合开发的临床优势，69并最终确证临床价值是抗肿瘤药联合开发临床试验设计的70总体原则。
联合用药的探索性试验和确证性试验在研究目标71和设计等方面存在不同关注。
724.1 探索性试验73抗肿瘤药联合开发的探索性试验阶段，目标是探索联合74治疗剂量（包括用药时序）、潜在获益人群并探索联合治疗是75否有效、是否增效，为确定进入确证性试验的联合治疗方案76提供合理性依据。
探索性研究中重点需关注联合爬坡设计、77疗效析因和受试者的风险控制。
784.1.1 爬坡设计79应依据已获得的单药临床药理学评估DDI风险，结合单80药的安全性特征，设定联合治疗的起始剂量和剂量递增设计。
81对于新药A联合标准治疗（standard of care, SOC）的情形，82通常可选择A药物单药RP2D以下剂量（如1/2 RP2D）作为83起始剂量与SOC联合；对于两种新药A和B联合的模式，84通常在两药各自的RP2D剂量下选择合适的起始剂量开展联85合探索，根据两药不同的安全性特征和安全窗范围选择剂量86递增策略，探索联合给药的合理剂量。
87除联合剂量外，建议关注拟联合药物的作用机制、PK/PD 88及安全性特征，综合考虑给药时序的合理性。
894.1.2 析因考虑90联合治疗的核心评价点为联合用药的合理性，因此，疗91效析因是联合开发评价的核心要素，析因设计的思路应贯穿92抗肿瘤联合开发的始终。
在早期探索性试验中就应特别关注93联合治疗是否增效——可采用前瞻性小样本随机对照、历史94数据对照或真实世界数据等多种方式比对析因，提供联合治95疗增效的证据。
96在探索性研究阶段进行充分的疗效析因研究将有助于97简化确证性试验的方案设计。
例如，目标适应症中A和B均98为未上市新药，前期已有充分数据显示A和B的单药疗效均99显著低于SOC，但联合治疗疗效可能优于SOC，可依据前期100充分的疗效析因试验结果，在确证性试验中采用A+B vs SOC 101的设计，不设置A和/或B的单药治疗组。
102早期研发中还应关注另一种情形：如计划开发A+B联103合治疗模式，而A的同靶点产品单药在目标适应症已获批，104则单药A应具备独立成药的能力，应当在探索性试验重点关105注A的成药性以及联合B的临床价值，避免A因疗效原因106无法单药成药（目标适应症的有效性劣于已上市的同靶点或107同类多靶点品种）、需联合B才能优于SOC的情况。
108任何可能情况下，均应关注联合治疗是否增效，高效率109确定进入确证性试验的联合模式。
1104.1.3 风险控制111联合治疗会增加受试者的风险，需特别关注受试者的风112险控制，建议针对联合治疗制定临床试验期间的风险控制计113划。
114依据拟联合药物的药效学机制、靶点毒性/不良反应机制、115药物相互作用风险等背景，综合评估联合治疗的可能安全性116风险。
在方案设计的入排标准、重要的联合用药风险的预防、117识别、监测和干预等细节予以考虑，明确风险管理措施，并118根据前期获得的临床试验安全性数据不断完善风险控制计119划。
1204.2 确证性试验121抗肿瘤药联合开发的确证性试验阶段，目标是确证联合122治疗对于目标患者人群的获益风险比显著大于单药治疗或123者标准治疗。
因此，应通过合理的研究设计确证联合治疗的124合理性。
在开展拟支持注册的联合用药关键研究前，申请人125应首先评估前期临床试验数据是否充分。
1264.2.1支持性数据的考虑127在开展确证性试验前，应具有相对充分的探索性临床试128验数据支持联合治疗的剂量选择、给药时序和安全性。
任何129可能情况下，应在目标适应症获得联合增效的临床试验数据，130如A+SOC优于SOC，或A+B优于A同时优于B的证据。
131对于不太可能在早期小样本探索性试验中获得联合用132药增效依据时，可借鉴同一个瘤种晚期患者人群的获益证据，133设计并开展相对早期患者人群的联合用药试验。
例如，采用134晚期非小细胞肺癌患者中获得的联合增效证据支持在可手135术切除的非小细胞肺癌的辅助/新辅助治疗中进行联合研发。
1364.2.2 试验设计和获益考虑137经过评估，前期探索性临床试验数据支持进入确证性试138验的联合治疗，将依据前期疗效析因试验结果、目标适应症139的临床实践和同靶点药的研发注册进展，综合考虑确证性试140验的方案设计，当前有A+SOC、A+B和A+B+SOC三种常141规模式：142（1）A+SOC模式143A+SOC是最常见的联合开发模式。
此情况下，应在目标144适应症普遍接受的临床终点（如OS）或广泛采用的替代研究145终点（如PFS）对比SOC±安慰剂取得优效以证实临床获益。
146（2）A+B模式147采用A+B模式（A、B均非SOC时），根据目标适应症148的前期疗效析因试验结果、单药疗效及同靶点产品的临床试149验数据，综合考虑试验设计。
通常有三种临床研发模式：1501）三臂设计试验151如果A在前期试验显示疗效显著优于B，且A药的同靶152点产品在目标适应症已获批时，须考虑三臂设计：A+B vs A 153vs SOC。
通常须证实A+B优于A，且A优效、等效或非劣154于SOC以确证A+B的临床价值及处方合理性。
A与SOC采155用优效、等效或非劣设计取决于A的同靶点药品的注册试验156结果（图1）。
157如果A在前期试验显示具备单药成药潜力，但目标适应158症尚无A的同靶点产品获批时，同样须考虑三臂设计：A+B 159vs A vs SOC。
此时证实A+B优于A和SOC通常即可支持160A+B的联合治疗合理性，此时可进行A和SOC的描述性统161计比较，不进行严谨的统计学设计（图1）。
162163图1、A+B模式确证性试验三臂设计及获益考虑1642）同期RCT试验165如果A在前期试验显示具备单药成药潜力，无论是否已166有A的同靶点产品获批，均可考虑同期RCT设计。