血吸虫病治疗药物的研究进展

・医学前沿・ＪＭｅｄＲｅｓ，Ｄｅｃ２００９，Ｖ０１．３８Ｎｏ．１２血吸虫病治疗药物的研究进展宋丽君余传信血吸虫病是由寄生在人体血液系统中的血吸虫引起的一种严重危害人体健康的寄生虫病，在非洲、南美洲、亚洲是一项重要的公共卫生问题。

据ｗＴＯ报道，全世界有７４个国家有血吸虫病流行，有６亿人受到血吸虫病感染的威胁，每年因血吸虫病死亡的人数达２０万人…。

在我国血吸虫病主要分布在以湖沼型流行区为主的江苏、安徽、江西、湖北、湖南５省及以山丘型流行区为主的四川、云南两省，全国仍有５１５９７１名患者旧１。

寄生人体的血吸虫有５种：日本血吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫、间插血吸虫、湄公血吸虫。

其中日本、曼氏、埃及血吸虫是人体主要的寄生虫，前两者主要引起慢性的肝脏和肠道纤维化，后者可导致输尿管、膀胱等泌尿系统的钙化和纤维化，引起上述器官器质性病变是血吸虫感染对人体的主要危害。

血吸虫的生活史包括卵、毛蚴、母胞蚴、子胞蚴、尾蚴、童虫、成虫等阶段。

血吸虫复杂的生活史、表面抗原成分的不断改变，以及对宿主疫系统的干扰，使血吸虫拥有很强的免疫逃避能力，给疫苗的研制带来很大的困难。

目前血吸虫病的防治仍主要依赖于化学治疗。

血吸虫药物的研究始于１９１８年酒石酸锑钾的发现，随后又先后出现了一些非锑剂类药物，如尼立达唑、硝基呋喃、硫葸酮、海蒽酮、硝硫氰胺、奥替普拉等药物，上述药物都曾用于临床或试用于临床治疗，但由于存在疗效差、毒性大或疗程长等问题，现均已被弃用。

２０世纪７０年代中后期吡喹酮的发现是血吸虫病治疗药物的里程碑¨１，使血吸虫病的治疗取得了真正的突破。

随着吡喹酮的广泛应用，血吸虫对吡喹酮的依从性下降，出现了耐药性现象１４。

，研制新的替代性血吸虫病治疗药物显得十分紧迫。

本文按照基金项目：周家自然科学基金（３０９７２５８１）、江苏省自然科学基金项目（ＢＫ２００８１１０）江苏国家“十一五”重大专项（２００８ｚｘｌｏ００４一０１１）、江苏省医学莺点人才基金（Ｒｃ２００７０９５）、江苏省科技厅公益专项基金（ＢＭ２００７７０４）作者单位：２１４０６４无锡，江苏省血吸虫病防治研究所、卫生部寄生虫病预防与控制技术重点实验室、江苏省寄生虫病学重点学科－１６・药物对血吸虫的作用靶点及作用机制对已有的和正在发展的治疗血吸虫病药物做一综述，为抗血吸虫新药的研究提供借鉴。

一、糖或能量代谢抑制剂１．锑剂类药物（酒石酸锑钾、睇波芬）：锑剂类药物抑制曼氏和埃及血吸虫葡萄糖代谢的调节酶——磷酸果糖激酶（ｐｈｏｓｐｈｏｆｍｃｔｏｋｉｎａｓｅ，ＰＦＫ）。

无氧糖酵解是血吸虫获取能量的主要途径，而ＰＦＫ是糖酵解过程中的一种关键制约酶。

Ｂｕｅｄｉｎｇ等人¨１提出锑剂作用于ＰＦＫ，可降低１，６一二磷酸果糖的生成，醛缩酶的活性降低，糖降解受阻，能量来源被切断而导致血吸虫死亡。

锑剂类药物因毒性较大而被停用。

近来Ｍｅｌｏ等人∞ｏ证明脂质体（ＬｃＬ）可以减小酒石酸锑钾的毒性，可使曼氏血吸虫感染的小鼠成虫负荷数降低５８％，可用于血吸虫感染晚期阶段的治疗。

２．呋喃类药物（呋喃丙胺等）：呋喃类药物是由我国科研工作者雷兴翰等人首次发现的口服非锑剂抗血吸虫药物，此类药物特异性地抑制日本血吸虫的磷酸化酶磷酸酯酶，刺激虫体实质组织和角皮下肌层中的糖元分解，继而使虫体损伤。

但由于单独使用疗效欠佳和潜在的毒性而被弃用。

国外曾于２０世纪７０年代初期合成了化学结构与呋喃烯唑相似的ＳＱｌ８５０６，但Ｄｕｎｓｆｏｒｄ等¨。

研究发现ｓＱｌ８５０６可以导致膀胱癌，不适合用于临床。

３．硝硫氰胺：硝硫氰胺是２０世纪７０年代中期发展的一个抗日本和曼氏血吸虫的广谱抗蠕虫药，它能与初级的氨基酸形成共价键，抑制与糖代谢有关的酶类——琥珀酸脱氢酶和三磷酸酶的活性，虫体因糖代谢出现障碍，能量缺乏而致死¨１。

由于硝硫氰胺对肝脏、神经系统毒性较大，现已不用。

４．ＡＡＡＴ８（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏａｌｋａｎｅｔｈｉｏｓｕｌｆｕｒｉｃａｃｉｄｓ）：早在２０世纪９０年代，Ｐｅｎｉｄｏ就合成了２一（Ａｌｋｙｌａｍｉ・ｎｏ）一１一ＯｃｔａｎｅｔｈｉｏｓｕｌｆｕｒｉｃＡｃｉｄｓ，并证实对曼氏血吸虫有抑制作用。

Ｍａｒｃｕｓ归１进一步研究了这一类化合物的抗虫机制，初步证实了ＡＡＡＴｓ抑制曼氏血吸虫虫体表皮ＡＴＰ水解酶的活性，１００斗ｍｏｌ／Ｌ的２一万方数据医学研究杂志２００９年１２月第３８卷第１２期・医学前沿・［（ｔｅｒｔ—ｂｕｔｙｌ）ａｍｉｎｏ］一１一ｅｔｈａｎｅｔｈｉｏｓｕｌｆｂｒｉｃａｃｉｄ（ＡＡＡＴｓ的一种类似化合物）可抑制２８％ＡＴＰ酶和１２％ＡＤＰ酶的活性，研究还提示ＡＡＡＴｓ类药物可能抑制含巯基的酶，作用机制有待于进一步研究。

二、蛋白质抑制剂１．依米丁：在２０世纪早期，依米丁曾用于日本血吸虫病的治疗，可抑制血吸虫蛋白肽链的延长，但由于治疗时间长，毒性大，抑制心肌和胃肠道反应而被弃用‘引。

２．环孢素Ａ：环孢素Ａ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎＡ，ＣｓＡ）是从真菌代澍物中发现的一种化合物，是由１１个氨基酸组成的亲脂性环状肽，选择性抑制Ｔ淋巴细胞。

２０世纪８０年代用于血吸虫病的治疗，杀虫机制可能为ＣｓＡ抑制调节虫体蛋白正确折叠的ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ（ＣＹＰｓ）酶的活性有关。

主要针对发育早期的童虫有杀害作用，感染前５天用药，减虫率达到９９％，但长期应用可产生剂量依赖性和可逆性。

３．Ｋ１１７７７：Ｋ１１７７７是半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，血吸虫通过半胱氨酸蛋白酶消化从宿主血液中吸取的蛋白质，血吸虫可因该酶的失活失去蛋白来源而死亡。

当血吸虫从皮肤向肺内转移时（感染后１～１４天），通过小鼠腹膜注射２５ｍｇ／ｋｇＫ１１７７７，１日２次，１４天后曼氏血吸虫病治愈，无虫卵排出。

当３０～３７天血吸虫产卵时，给予５０ｍｇ／ｋｇＫ１１７７７，虫卵负荷减小８ｌ％，雌虫和成虫负荷数分别减少５４％和５７％，同时改善了器官的病理变化¨…。

三、核酸代谢抑制剂１．奥沙尼喹：奥沙尼喹是四氢喹啉衍生物，在非洲和美洲广泛用于曼氏血吸虫病的治疗，对日本和埃及血吸虫病无治疗效果。

奥沙尼喹在虫体内经特异性的酶酯化后，随即转化为具有烷化剂性质的亲电分子，进而与虫体内的核酸结合，不可逆地抑制核酸合成。

此特异性酶是硫基转移酶，主要作用于羟甲基集团¨１｜，其确切机制还未明确。

在小鼠体内，４０—５０ｍｇ／ｋｇ口服或者肌内注射可以杀死９９％的曼氏血吸虫成虫，成虫形态发生非特异性改变，如皮层破坏，体积变小，肠道色素沉着，雌虫卵黄腺改变。

虽然奥沙尼喹在抗曼氏血吸虫方面得到了广泛应用，但是它的不良反应也是不容忽视的，尤其对中枢神经系统的损伤。

为此，Ｒｏｂｅｎｏ¨２１合成了一些奥沙尼喹的前体物质，奥沙尼喹异丁烯酸盐、丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺，体外实验证实这些药物能使小鼠的虫卵数减少，在感染后１０天和２０天，成虫数也下降，尤其是２０天时，下降更明显，但还不足以达到治愈的目的，尚需进一步研究。

２．尼立达唑等：尼立达唑是硝基噻唑类衍生物，主要作用于埃及血吸虫，促进ＤＮＡ的烷基化，同时影响血吸虫的糖类代谢，减少成虫的糖原。

硫蒽酮、海蒽酮与奥沙尼喹的作用机制相似，主要抑制了虫体内ＤＮＡ、ＲＮＡ、蛋白质的合成。

腺苷类似物去氮杂腺苷（Ｔｕ）被腺苷激酶转化为核苷酸同类物Ｔｕ一核苷酸，进而掺入血吸虫的核酸分子中，抑制血吸虫核酸及蛋白质的合成。

ＲＯｌ５—５４５８是９一吖啶满酮腙类药物，可选择性地抑制各类血吸虫ＲＮＡ的合成【１３，１引。

四、作用于脂肪代谢类药物洛伐他汀：血吸虫虫卵的产生与羟甲基戊二酰辅酶Ａ（ＨＭＧ—ＣｏＡ）还原酶有关，他汀类药物可以阻断ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶活性，降低胆固醇的含量，产卵率下降。

体外实验，洛伐他汀可抑制虫卵的成熟，虫卵的病死率为７０％（对照组为１６％），体内实验证实洛伐他汀可降低成虫的产卵率，但当与吡喹酮或奥沙尼喹联合用药时并不能增加疗效¨５｜。

五、作用于虫体的膜结构和功能类药物１．吡喹酮：吡喹酮自２０世纪７０年代问世以来，由于疗效好，不良反应小，口服方便和廉价，在全球血吸虫病防治中得到了广泛的应用，是治疗血吸虫病的首选药物，对日本血吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫的成虫有杀灭作用，对童虫无效。

吡喹酮对曼氏、埃及、日本血吸虫病的治愈率分别为６３％～８５％、７５％～８５％、８０％～９０％，一定剂量下成虫负荷减少率分别为７ｌ％（利比里亚株）、９１．５％、９９．７％。

吡喹酮作用于虫体几秒钟后，虫体即出现皮层损伤、活动兴奋和虫体挛缩，虫体抗原暴露，受到宿主免疫系统的攻击，同时虫体因活动过于兴奋，挛缩至死。

虫体损伤、活动兴奋和虫体挛缩都与吡喹酮破坏细胞膜两侧Ｃａ２＋离子的平衡有关。

吡喹酮作用于虫体后，使ｃａ２＋离子在体内的分布发生变化，即皮层细胞质的Ｃａ２＋含量减少，而肌肉内的Ｃａ“增加，这可能是皮层受损和虫体肌肉挛缩的主要原因。

吡喹酮通过哪些作用靶点引起Ｃａ“分布的紊乱，其机制还不是很明确，有研究显示吡喹酮可能通过血吸虫的电压门控钙通道来发挥作用。

Ｋｏｈｎ等克隆表达了日本和曼氏血吸虫的钙通道亚基中的两个Ｂ亚单位，与其他所知的Ｂ亚单位相反，将血吸虫的ｐ亚单位与水母类生物或哺乳动物仅。

亚单位结合均会减少电流强度，而当加入１００ｎｍｏｌ／Ｌ吡喹酮后电流可增加１１５～２１０倍。

吡喹・１７・万方数据・医学莉沿・ＪＭｅｄＲｅｓ，Ｄｅｃ２００９，Ｖ０１．３８Ｎｏ．１２酮可能通过阻断ｑ，／Ｂ亚单位结合，使其他更多通道开放以增加电流，血吸虫的Ｂ亚单位可使对吡喹酮不敏感的哺乳动物的钙通道ｄ。

亚单位变得敏感，提示血吸虫的Ｂ亚单位可能是吡喹酮作用的重要靶点。

然而最近有研究表明，虫体同时暴露在吡喹酮和细胞松弛素Ｄ（可以阻断Ｃａ“通道）或钙离子通道阻断剂尼卡地平和硝苯地平中，并没有阻断ｃａ２＋的内流，提示作用于ｃａ２＋通道使Ｃａ“内流增加并不能完全解释吡喹酮的杀虫机制。

２．Ｒ０１ｌ一３１２８：Ｒｏｌｌ一３１２８是一种地西泮类药物，作用机制与吡喹酮类似，都能引起ｃａ“内流和皮层损伤，但同时使用这两种药物，都不能抑制其中一种药物的活性，提示Ｒｏｌｌ一３１２８和吡喹酮作用于不同的受体。

Ｒ０１１—３１２８主要作用于曼氏血吸虫和埃及血吸虫的童虫¨“，用于早期的感染治疗。

当使用剂量超过０．１ｍｇ／ｋｇ，会出现严重的和持久的镇静作用，同时伴有肌肉松弛和共济失调，不良反应的出现阻碍了该药的进一步的发展。

六、氧化还原抑制剂１．奥替普拉（ＯＰｚ）：奥体普拉是从十字花科蔬菜等绿色植物中提取的巯基化合物，２０世纪８０年代曾用于血吸虫病的治疗。

ＯＰｚ是一种抗氧化剂，其结构与还原性谷胱甘肽相似，全称为５一（２一吡嗪基）一４一甲一１，２一二羟基一３一硫酮。