第8章杂环类药物

与无水Na2CO3或Ca(OH)2共热，脱羧降 解，产生吡啶（臭味）
（五）UV、IR
三．有关物质检查
（一）异烟肼中游离肼的检查
肼：诱变剂和致癌物质 原料和制剂: 均需检查 方法 TLC法 比浊法 差示分光光度法
1．TLC法 ChP 方法：杂质对照品法
限量计算 p171 (思考）
对照溶液：硫酸肼配制 Bp方法： 杂质对照品法 供试品自身对照法 对照溶液：硫酸肼 + 稀供试品溶液
第八章 杂环类药物的分析
吡啶类 喹啉类 托烷类 吩噻嗪类 苯并二氮杂卓类
第一节
吡啶类药物
氮杂原子六元单环 多数药物含有吡啶环
α' β'
N
α β
γ
一. 结构与性质
（一）典型药物结构
O
N
NH 2 N H N
O
N
CH3
CH3
异烟肼 isoniazid
尼可刹米 nikesethamide
NO2
CO2CH3
Na2B4O7 + H2O 2NaOH + 4H3BO3
O
O
N H N
NH2
+ NaOH
水解
N
ONa + NH2-NH2
O
O
Cl ONa ONa NO2 + NO2 NO2 HOHC
N
O
无水 加热熔融
Cl
N
冷却 NO2
醇制NaOH
N
ONa
紫红色
NO2
NO2
异烟肼（不经处理） 直接与2，4-二硝基氯苯反应，生成2， 4-二硝基苯肼衍生物
N （游离)
2
硫酸奎宁（quinine sulfate） （左旋体）
H H HO H3CO
N
H
HC
CH2 , H2SO4 , 2H2O
N （游离)
2
硫酸奎尼丁（quinidine sulfate） （右旋体）
O
O
F
OH
N HN
N
, HCl, H2O
盐酸环丙沙星（无旋光性） （ciprofloxacin hydrochloride）
4 Ag
+
N2
+ 4 HNO3
异烟肼与亚硒酸反应，生成红 色硒沉淀
CONHNH2 + SeO2 N
COOH + N2 + Se + H2O N
2．缩合反应
• 异烟肼 + 香草醛 → 异烟腙（黄色结晶）
• 异烟肼 + 1，2-萘醌-4-磺酸 + NaOH → 红色缩合物 凡含-NH2 或活泼-CH2-的化合物都有此反应
NO2 CONHNH 2 NO2 + Cl N NO2 N CONHNH NO2
+ HCl
碱性溶液中呈紫红色
（二）酰肼基团的反应 1．还原反应
异烟肼与AgNO3反应，生成白色异烟酸银 沉淀，并产生银镜。
O O
N
N H
NH2
＋
AgNO3 + H2O
N
OAg
＋ NH2-NH2 + HNO3
NH2-NH2 + 4 AgNO3
氨水处理
生成绿色产物
碱性条件下，呈绿色 中性条件下，呈蓝色 酸性条件下，呈紫红色
（二）光谱特征
UV, 荧光，IR
（三）无机酸盐
盐酸根和硫酸根的反应
肼（待测物）
异烟肼（干扰）
• ∆A（供）=（Ax+A1）-（Ay + A2） = Ax - Ay = (εx –εy)CL • 定量方法：对照品比较法 • 含量计算：p173
(二) 尼可刹米中有关物质检查 杂质的化学结构不明 TLC 供试品自身对照法 2个对照品溶液
(三) 硝苯地平中有关物质检查
1CHO
5 CHOH
CH3 CH3
NH2
2
4
N
3
O
+ 2
2H2O
HN N CH CH
CH3
N
O
CH3
黄色
异烟肼： 被高锰酸钾、溴水等氧化成 异烟酸，再进行戊烯二醛反 应。
2. 二硝基氯苯反应
无水条件下 加热至熔融
吡啶类药 + 2，4-二硝基氯苯
冷却
加醇制KOH 或NaOH溶液
溶液显紫红色
异烟肼和尼可刹米（经处理） 先将酰胺水解为羧基（异烟肼还可通 过氧化）。 如异烟肼：p169
二．鉴别试验
（一）吡啶环的开环反应
适用于α、α‘位无取代的异烟肼和尼可刹米
1. 戊烯二醛反应
尼可刹米： • CNBr作用于吡啶环 • 吡啶环水解开环 • 戊二醛与芳伯胺缩合 环上N由3价转为5价 戊二醛 戊烯二醛衍生物 （有色）
NC N
O
Br N
O
CNBr
N CH3 N CH3
2 H2O
CH3
CH3
CH3
H3 CO
NH
O
CH3
硝苯地平 nifedipine
（二）主要理化性质
1.弱碱性 • 吡啶环的N： 水溶液中吡啶环的 pKb = 8.8 • 尼可刹米遇碱水解，产生具有碱性的二 乙胺
2.还原性 异烟肼： • 吡啶环γ位的酰肼基具较强的还原性 还原剂 • 酰肼基也能与羰基化合物缩合
缩合剂
3.吡啶环的特性 吡啶环的开环反应
2. 比浊法
• 游离肼与水杨醛缩合 混浊 水杨醛腙，显
• 异烟肼与水杨醛也发生缩合反应，但速 度慢 • 短时间内，观察供试品溶液与水杨醛乙 醇溶液反应后，所呈现的混浊来判断。
3．差示分光光度法
直接测定供试品中游离肼的含量
供试品 溶液1： 肼-对二甲氨基苯甲醛 异烟肼-对二甲 不加丙 氨基苯甲醛缩合 缩合物（黄色） 酮 456nm处吸收最大 物456nm处吸收 （Ax） 很小 (A1) 供试品 肼-丙酮缩合物 溶液2： 456nm处吸收很小 加3%丙 （Ay） ∆A = Ax - Ay 较大 酮 异烟肼-丙酮缩 合物456nm处吸 收很小 (A2) A1 = A2
ONa
O
N
N H
N
O
红色缩合物
ONa
C O
（三）形成沉淀的反应
• 与生物碱沉淀剂形成沉淀 • 原因：吡啶环的弱碱性 • 生物碱沉淀剂： 重金属盐类: 氯化汞，碘化铋钾，硫酸铜试液 苦味酸
（四）分解产物的反应 1．尼可刹米：
与碱液共热，水解释放碱性的二乙胺 （臭味，使湿润的红色石蕊试纸变蓝）
2．异烟肼、尼可刹米：
（二）主要化学性质
碱性 • 脂环氮： 碱性强，可与硫酸成盐 • 喹啉环中的芳环氮： 碱性较弱，不能与硫酸成盐，但能与盐酸成盐 旋光性 荧光特性 • 硫酸奎宁、硫酸奎尼丁： 稀硫酸中显蓝色荧光 • 盐酸环丙沙星： 无荧光
二．鉴别试验
（一）绿奎宁反应
• 6位含氧的喹啉衍生物：显此反应 • 硫酸奎宁、硫酸奎尼丁 与氯水或溴水反应
主要检查： 硝苯吡啶衍生物 亚硝苯吡啶衍生物 HPLC法： 外标法：杂质A、B 不加校正因子的主成分自身对照法: 其它杂质
第二节
喹啉类药物
一、基本结构和典型药物 喹啉杂环（吡啶与苯稠合而成）：
5 6 4 3 2
N
1
(一）典型药物结构
N HO H H H3CO HC CH2 , H2SO4 , 2H2O H