关于琥乙红霉素合成工艺的研究
关于琥乙红霉素合成工艺的研究
关于琥乙红霉素合成工艺的研究【摘要】目的研究关于琥乙红霉素的合成工艺。
方法对近几年的文献资料进行归纳总结。
结果以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂进行合成，并寻找适宜的反应条件。
合成的产物使用薄层色谱或者红外光谱以及测熔点等方法进行检验。
结果所合成的产物质量以及生物学效价都符合药典标准，并且产率达到90%。
结论以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成的产率可达90%以上。
此合成方法不仅反应条件温和，反应原料廉价易得，反应易控制，且合成的副反应也较少。
因此，是一项非常有价值的合成工艺，值得在工业制备上进行推广。
【关键词】琥乙红霉素合成工艺进展分析大环内酯类抗生素是由于分子结构中含有大环的内酯而得名，以红霉素为典型代表[1]。
琥乙红霉素是大内脂抗生素，为红霉素的琥珀酸与乙醇形成的脂类。
对肝脏的毒性低且耐酸性小，在胃酸中比红霉素更加稳定，不同年龄阶段的患者可以服用。
近几年，用半化学合成法以红霉素为原料合成了很多抗生素新品种[2]。
其中以红霉素与琥珀酸单乙酯酰氯为原料进行反应是琥乙红霉素广泛使用的合成方法[3-5]。
有资料表明，硫氰酸红霉素和红霉素相比，价格较便宜，而硫氰酸红霉素可以在一定条件下转变为红霉素。
因此本次研究选用了琥珀酸酐和硫氰酸红霉素作为起始运料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成琥乙红霉素。
先将合成的过程以及产率等结果大致报道如下。
1 实验过程1.1 实验仪器和试剂仪器主要有电热鼓风干燥器，旋转式蒸发器（Z F Q-85A），水冲真空泵（S H Z-3），红外光谱仪（F T I RM1730），熔点仪（RY-1），玻璃气流干燥器。
主要的试剂有琥珀酸酐（化学纯），硫氰酸红霉素（工业品），二氯亚砜（化学纯），碳酸钾（化学纯），磷酸二氢钠（化学纯）。
1.2 制备琥珀酸单乙酯将50ml乙醇和25g琥珀酸酐放入三口烧瓶中，并搅拌均匀，加热回流2小时，减压蒸馏以收集馏分。
影响琥乙红霉素合成的主要因素
Ｋ ２ ｃ ０ Ｈ ｃ Ｌ — Ｈ ２ Ｏ ＋ Ｃ Ｏ ２ ｆ ＋ Ｑ
因此 ， 缩合反应温度过高极不利于反应向正方向进行 。一 旦 反应温度过高 ， 正反应不完全 ， 有关物质含量将过 高。有关 物质是琥 乙红霉素一项重 要检测项 目， 《 中 国药典 》 （ ２ ０ １ ０ 版） 规 定琥 乙红霉素有关 物质 ≤５ ％。 所 以， 控制好缩合反应温度极
０
Ｉ Ｕ
酯酰氯 （ —‘ ＼／、 ０ ＼） 的结构 中具有游 离的氯离－ ￣（ Ｃ Ｌ 一 ） 易
和游 离的氢离 子（ Ｈ ） 结合， 而红霉 素在弱碱 性条件下 比较稳
显弱碱性所致 。因此 ， 在缩合反应过程 中 ， 要保持在 弱碱性条 件下进 行 ， 滴加 时要控制 ｐ Ｈ≤１ ０ ， 也即要控 制好 丁二酸单 乙 酯酰氯滴加速度 和滴加量 ，防止游离 的 Ｃ Ｌ 一 和Ｈ 结合使 反应 液呈酸性 ， 防止局部酸化 ， 防止 ｐ Ｈ＜ ８ 。 易将 ｐ Ｈ控制在 ８ — １ ０之 问为宜 ， 一旦局部酸化 ， 在酸性条件下 ， 红霉 素将发生水解 。反
一
目前 ，国内琥 乙红霉素合成的主要工艺是 以硫氰酸红霉 素为起始原料 ， 经水解生成 红霉 素 ， 红霉素 和丁二酸单 乙酯酰 氯在具有 Ｋ Ｃ Ｏ 的 四氢呋喃溶液 中进行缩合反应 ，生成琥 乙 红霉素 ， 最后 经结 晶等工艺制得琥 乙红霉素成品。 反应原理为 ： Ｃ ３ ７ Ｈ６ ７ Ｎ Ｏ Ｈ Ｃ Ｎ Ｓ Ｏ Ｈ 一 水解 Ｃ ３ Ｈ ６ ７ Ｎ Ｏ 硫氰酸红霉素— — ＋ 红霉 素 Ｃ ３ ７ Ｈ ９ Ｏ ３ Ｃ Ｌ 缩合反应 Ｃ ４ ３ Ｈ ７ ５ Ｎ Ｏ ｌ ６ 红霉素 丁二 酸单 乙酯酰氯— —＋ 琥 乙红霉素 在 诸多的合成过程 中，缩合反应 和结 晶过程是影 响琥 乙 红 霉素 质量 的两个最 主要环节 。因此 ， 影响缩合反应和结晶过 程 的主要 因素 ， 就是影响琥 乙红霉素合成 的主要 因素 。 １影 响 缩 合 反 应 的 因 素 １ ． １ ｐ Ｈ值及丁二酸单 乙酯酰氯加料速度 的影响 ：丁二酸单 乙
乙琥红霉素的合成研究
乙琥红霉素的合成研究
黄可新;袁学军
【期刊名称】《温州医学院学报》
【年(卷),期】2000(030)002
【摘要】目的:探索乙琥红霉素药物合成最适宜的方法. 方法:以红霉素(1a)、琥珀酸酐、乙醇和二氯亚砜为原料合成乙琥红霉素(2). 结果:产物经熔点、1H NMR、13C NMR等方法鉴定,产物易纯化,产率高(98%).结论:该合成方法易用于乙琥红霉素药物工业生产.
【总页数】3页(P114-116)
【作者】黄可新;袁学军
【作者单位】温州医学院,化学教研室,浙江,温州,325027;南京大学,应用化学研究所,江苏,南京,210093
【正文语种】中文
【中图分类】R914
【相关文献】
1.红霉素肟的合成研究 [J], 潘冰;杨英梅
2.毛细管电泳电化学发光离子液体检测替米考星、琥已红霉素和克林霉素 [J], 史艳梅;刘转莉;彭龙飞;刘彦明
3.毛细管电泳电化学发光离子液体检测替米考星、琥已红霉素和克林霉素 [J], 史艳梅;刘转莉;彭龙飞;刘彦明
4.赛红霉素的合成研究 [J], 韩增影;叶家林;贾景雨;李少华;丁小东;曹胜华
5.青蒿琥酯逆转CD+7难治急性髓系白血病细胞对柔红霉素耐药作用的研究 [J], 章俏雷;方炳木;马光丽;江妤;刘永华;江锦红;王晓丽;金伟媚;曾玉晓
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关于琥乙红霉素合成工艺的研究
关于琥乙红霉素合成工艺的研究作者：王英杰来源：《中国石油和化工标准与质量》2013年第02期【摘要】目的研究关于琥乙红霉素的合成工艺。
方法对近几年的文献资料进行归纳总结。
结果以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂进行合成，并寻找适宜的反应条件。
合成的产物使用薄层色谱或者红外光谱以及测熔点等方法进行检验。
结果所合成的产物质量以及生物学效价都符合药典标准，并且产率达到90%。
结论以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成的产率可达90%以上。
此合成方法不仅反应条件温和，反应原料廉价易得，反应易控制，且合成的副反应也较少。
因此，是一项非常有价值的合成工艺，值得在工业制备上进行推广。
【关键词】琥乙红霉素合成工艺进展分析大环内酯类抗生素是由于分子结构中含有大环的内酯而得名，以红霉素为典型代表[1]。
琥乙红霉素是大内脂抗生素，为红霉素的琥珀酸与乙醇形成的脂类。
对肝脏的毒性低且耐酸性小，在胃酸中比红霉素更加稳定，不同年龄阶段的患者可以服用。
近几年，用半化学合成法以红霉素为原料合成了很多抗生素新品种[2]。
其中以红霉素与琥珀酸单乙酯酰氯为原料进行反应是琥乙红霉素广泛使用的合成方法[3-5]。
有资料表明，硫氰酸红霉素和红霉素相比，价格较便宜，而硫氰酸红霉素可以在一定条件下转变为红霉素。
因此本次研究选用了琥珀酸酐和硫氰酸红霉素作为起始运料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成琥乙红霉素。
先将合成的过程以及产率等结果大致报道如下。
1 实验过程1.1 实验仪器和试剂仪器主要有电热鼓风干燥器，旋转式蒸发器（Z F Q-85A），水冲真空泵（S H Z-3），红外光谱仪（F T I RM1730），熔点仪（RY-1），玻璃气流干燥器。
主要的试剂有琥珀酸酐（化学纯），硫氰酸红霉素（工业品），二氯亚砜（化学纯），碳酸钾（化学纯），磷酸二氢钠（化学纯）。
1.2 制备琥珀酸单乙酯将50ml乙醇和25g琥珀酸酐放入三口烧瓶中，并搅拌均匀，加热回流2小时，减压蒸馏以收集馏分。
国产琥乙红霉素组分和有关物质的分析
国产琥乙红霉素组分和有关物质的分析（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）作者：杨亚莉王晨王明娟胡昌勤【摘要】目的考察国产琥乙红霉素原料和制剂的组分和有关物质，为修订中国药典2005年版琥乙红霉素质量标准提供依据。
方法采用美国药典30版收载的HPLC法测定6个厂家的红霉素原料、琥乙红霉素原料和制剂共16批样品的组分和有关物质，并采用欧洲药典5.0版收载的方法测定琥乙红霉素样品中游离红霉素的含量。
结果国产红霉素以红霉素A为主组分，含有少量的红霉素B、红霉素C和红霉素E组分，有关物质主要为脱水红霉素A，其它有关物质含量较少。
以红霉素为原料合成的琥乙红霉素中的主要有关物质为游离红霉素。
结论建议将中国药典2005版琥乙红霉素有关物质的薄层色谱法修订为高效液相色谱法，便于更好地控制产品质量。
【关键词】琥乙红霉素； HPLC；组分和有关物质；游离红霉素ABSTRACT Objective To investigate the related substances profiles of the domestic erythromycin ethylsuccinate bulk material and preparation, and provide data for the monograph of erythromycin ethylsuccinate in the Chinese Pharmacopoeia2005. Method The ingredient and the related substances of totally 16 batches of erythromycin ethylsuccinate bulk material and preparation of 6 manufacturers were determined using the HPLC method of USP 30, and the erythromycin free base were determined using the method of EP 5.0. Results The major ingredient of domestic erythromycin was erythromycin A and there were minor amount of erythromycin B, C and E. The main related substances was anhydro erythromycin A and the content of other impurities were relatively small. The major related substances of erythromycin ethylsuccinate synthesized by using erythromycin as starting material was erythromycin free base. Conclusion To ensure better quality control for the products, it is recommended that the TLC method involved in the Chinese Pharmacopoeia 2005 to determine the related substances of erythromycin ethylsuccinate to be replaced by the HPLC method. KEY WORDS Erythromycin ethylsuccinate; HPLC; Related substances; Erythromycin free base琥乙红霉素是以红霉素为原料合成的琥珀酸乙酯衍生物，其组分和有关物质与红霉素原料中的组分和有关物质及厂家的生产工艺密切相关。
乙琥红霉素的合成研究
乙琥红霉素的合成研究黄可新1,袁学军2(1.温州医学院化学教研室,浙江温州 325027;2.南京大学应用化学研究所,江苏南京 210093)[摘 要] 目的:探索乙琥红霉素药物合成最适宜的方法。
方法:以红霉素(1a )、琥珀酸酐、乙醇和二氯亚砜为原料合成乙琥红霉素(2)。
结果:产物经熔点、1H N M R 、13C N M R 等方法鉴定,产物易纯化,产率高(98%)。
结论:该合成方法易用于乙琥红霉素药物工业生产。
[关键词] 红霉素;乙琥红霉素;琥珀酸酐;药物合成[中图分类号] R914 [文献标识码] A [文章编号] 1000-2138(2000)02-0114-03Study on the Synthesis of Erythromycin Ethylsuccinata HUAN G K e -x in *,YU AN X ue -jun .*Department of Chemistry ,Wenzhou Medical College ,Wenzhou Zhejiang 325027Abstract Obj ect ive:To ex plo re the o ptimal me tho d fo r th e pha rmaceutical sy nthesis of ery thro mycin ethy lsuccina ta.Methods :Ery thro mycin eth ylsuccinata w as sy nthesized by ery th ro mycin,succinic a nhydride,ethanol ,and thio nyl chlo ride .Results:T he pro ducts tested fr om the melting point 1H N M R and 13C N M R ,show ed ready purifica tio n a nd high yields(98%).Conclusion :The m etho d for the synthesis of ery thro mycin ethy lsuccina ta ca n be r ea dily produced in pha rmaceutical indust rialization.Key words er ythr omy cin;er ythr omy cin ethylsuccinata;succinic anhydride;pha rmaceutical sy nthesis 红霉素是一种大环内酯类抑制细菌蛋白质合成的抑菌性抗生素,用于抗化脓性球菌感染,为耐青霉素的金葡萄菌感染和对青霉素过敏时的替代品[1]。
琥乙红霉素的合成研究
琥乙红霉素的合成研究
陈永惠;张珩;杨艺虹;刘大学
【期刊名称】《化学与生物工程》
【年(卷),期】2005(22)9
【摘要】以硫氰酸红霉素、琥珀酸酐为起始原料,以丙酮、四氢呋喃混合液为反应溶剂合成琥乙红霉素并寻找适宜的结晶条件.产物经熔点、薄层色谱、红外光谱等方法鉴定,产率达到90%,其生物效价符合药典要求.
【总页数】2页(P18-19)
【作者】陈永惠;张珩;杨艺虹;刘大学
【作者单位】武汉化工学院化工与制药学院,湖北,武汉,430073;武汉化工学院化工与制药学院,湖北,武汉,430073;武汉化工学院化工与制药学院,湖北,武汉,430073;武汉化工学院化工与制药学院,湖北,武汉,430073
【正文语种】中文
【中图分类】R927.2;R978.15
【相关文献】
1.高效液相色谱-蒸发光散射检测器法测定琥乙红霉素片中琥乙红霉素含量的方法[J], 王书学
2.HPLC-ELSD法测定琥乙红霉素片中琥乙红霉素的含量 [J], 李志得;张彩云;汪霞
3.紫外分光光度法测定琥乙红霉素胶囊中琥乙红霉素的含量 [J], 王晓玲;李东;李玉兰
4.基于琥乙红霉素和百里酚蓝荷移反应测定琥乙红霉素含量 [J], 李玉红;王秋红
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基于成本理念的琥乙红霉素生产工艺改进研究的开题报告
基于成本理念的琥乙红霉素生产工艺改进研究的开题报告一、研究背景与意义琥乙红霉素是一种广谱的抗生素，已经被广泛用于治疗许多细菌感染。
琥乙红霉素目前仍然是世界上最主要的抗生素之一。
然而，琥乙红霉素的生产成本高，主要原因是生产过程中需要大量使用昂贵的酵母提取物作为营养基质，并且生产过程中还存在一些难以控制的工艺难题，如产生的二次代谢产物、碳源过剩等。
因此，研究琥乙红霉素的生产工艺改进，降低生产成本，具有十分重要的现实意义和科学价值。
二、研究内容本研究将基于成本理念，采用生产工艺优化和代谢调控等策略，改进琥乙红霉素的生产工艺。
具体来说，研究内容包括以下几个方面：1. 优化琥乙红霉素的发酵条件，包括发酵时间、温度、酸碱度、氧气含量等，以提高产量和降低生产成本。
2. 通过改变营养基质组成，如调整碳源和氮源比例，降低代价高昂的酵母提取物的使用量，提高琥乙红霉素的生产效率和经济效益。
3. 利用代谢调控策略，包括基因工程、生理学调控等手段，提高琥乙红霉素的合成速率、防止二次代谢产物的生成等，实现琥乙红霉素的规模化生产。
三、研究方法本研究将采用实验室比较法和统计学分析等方法，对琥乙红霉素的生产工艺进行系统地优化和改进。
具体的研究方法包括：1. 构建琥乙红霉素生产菌株，并通过基因工程手段调节琥乙红霉素生物合成途径。
2. 通过批式试验和连续式试验等方法，对琥乙红霉素的发酵条件进行系统的优化和改进。
3. 通过代谢工程手段，实现对琥乙红霉素二次代谢产物的防止和合成速率的提高。
4. 对琥乙红霉素的生产工艺进行成本分析，评价生产过程中的经济效益。
四、预期成果本研究预期能够通过生产工艺优化和代谢调控等策略，实现琥乙红霉素生产工艺的改进，降低琥乙红霉素的生产成本。
具体而言，预期成果包括：1. 建立一套适用于琥乙红霉素生产的高效发酵工艺，实现产量和质量的提升。
2. 通过代谢工程手段，控制二次代谢产物的生成，实现琥乙红霉素的高效合成。
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关于琥乙红霉素合成工艺的研究
【摘要】目的研究关于琥乙红霉素的合成工艺。
方法对近几年的文献资料进行归纳总结。
结果以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂进行合成，并寻找适宜的反应条件。
合成的产物使用薄层色谱或者红外光谱以及测熔点等方法进行检验。
结果所合成的产物质量以及生物学效价都符合药典标准，并且产率达到90%。
结论以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成的产率可达90%以上。
此合成方法不仅反应条件温和，反应原料廉价易得，反应易控制，且合成的副反应也较少。
因此，是一项非常有价值的合成工艺，值得在工业制备上进行推广。
【关键词】琥乙红霉素合成工艺进展分析
大环内酯类抗生素是由于分子结构中含有大环的内酯而得名，以红霉素为典型代表[1]。
琥乙红霉素是大内脂抗生素，为红霉素的琥珀酸与乙醇形成的脂类。
对肝脏的毒性低且耐酸性小，在胃酸中比红霉素更加稳定，不同年龄阶段的患者可以服用。
近几年，用半化学合成法以红霉素为原料合成了很多抗生素新品种[2]。
其中以红霉素与琥珀酸单乙酯酰氯为原料进行反应是琥乙红霉素广泛使用的合成方法[3-5]。
有
资料表明，硫氰酸红霉素和红霉素相比，价格较便宜，而硫氰酸红霉素可以在一定条件下转变为红霉素。
因此本次研究选用了琥珀酸酐和硫氰酸红霉素作为起始运料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成琥乙红霉素。
先将合成的过程以及产率等结果大致报道如下。
1 实验过程
1.1 实验仪器和试剂
仪器主要有电热鼓风干燥器，旋转式蒸发器（z f q-85a），水冲真空泵（s h z-3），红外光谱仪（f t i rm1730），熔点仪（ry-1），玻璃气流干燥器。
主要的试剂有琥珀酸酐（化学纯），硫氰酸红霉素（工业品），二氯亚砜（化学纯），碳酸钾（化学纯），磷酸二氢钠（化学纯）。
1.2 制备琥珀酸单乙酯
将50ml乙醇和25g琥珀酸酐放入三口烧瓶中，并搅拌均匀，加热回流2小时，减压蒸馏以收集馏分。
沸程在118℃至120℃之间，反应后得到产物33.5g。
反应的产率为92.0%。
1.3 制备琥珀酸单乙酯酰氯
将10ml二氯亚砜和7.87g上述制得的琥珀单乙酯放入三口瓶中，并搅拌均匀。
将三角瓶加热至40℃左右，直至无气体产生。
然后将过量的二氯亚砜蒸去，减压蒸馏以收集馏分。
沸程在80℃至81℃之间，反应得到产物8.53g，反应的产率为96%。
1.4 制备琥乙红霉素
将18ml四氢呋喃，25ml丙酮，12.5g硫氰酸红霉素放入三口烧瓶中，并搅拌均匀，加热至40℃，再加入29.1ml水，3.75g磷酸二氢钠。
水解30min分钟之后加入碳酸钾固体7.5g，溶解后静置分层。
使用2ml四氢呋喃洗涤水相，并和有机相溶液合并于三口烧瓶中。
再将合并液加热至40℃之后加入25ml水和4.0g磷酸二氢钠，搅拌30min。
将25ml水和25mg碳酸钾加入至上述溶液，并搅拌均匀，当反应液的温度降到30℃左右后，缓慢滴加6ml琥珀酸单乙酯酰氯，1.5小时后，用tlc跟踪显示反应已完全，将溶液静置分层。
用8ml丙酮洗涤水相，并和有机相合并于烧瓶中。
然后在40℃的反应条件下减压蒸馏出25ml溶剂。
在烧瓶中加入10ml水，自然条件下将反应液的温度降至20℃，溶液发生固化。
强烈搅拌1-2分钟，固体变成小颗粒状，同时一边搅拌一边加入110ml水，结晶。
然后进行抽滤，洗涤。
将所得的晶体状物质在50℃-60℃真空的条件下干燥12h。
最后得到产物12.45g。
合成的产率为90%。
熔点在109℃-112℃之间，符合文献所记载的110℃[6]。
生物效价为7 7 0个红霉素单位。
使用t l c对产品进行分析，展开剂为ch3oh：ch2cl2=1：9，产品的rf值为0.46.使用ir检测，最大波长为3347cm-1.内酯vco=1169，酮和内酯vc-o=1736。
2 结果
经过本次实验发现此合成反应的最适温度为30℃-40℃，主要是因为温度过高会引起红霉素分子中缩酮和内酯结构的水解以及多
酰化等副反应的发生，从而影响到产品的纯度以及产率；温度过低则会使反应速度变慢。
此合成反应的最适时间为2.5h，其中第一步反应0.5h，第二步反应0.5h，酰化反应的时间控制在1.5h。
此合成反应的最佳溶剂比为四氢呋喃：丙酮=4：5，因为若只用丙酮，产物的熔点偏低，产率率且反应速度也比较缓慢[7]；若只用四氢呋喃，产品的熔点偏高，色泽偏黄。
此外，结晶条件也对产品有一定的影响，因此必须选择适宜的结晶条件确保产品的质量。
3 讨论
以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反
应溶剂，将反应的温度控制在1.5h，将反应的温度控制在30℃
-40℃，合成的产率可达90%以上，且琥乙红霉素的质量和生物学效价都符合药典的标准。
此合成方法不仅反应条件温和，反应原料廉价易得，反应易控制，且合成的副反应也较少。
因此，是一项非常有价值的合成工艺，值得在工业制备上进行推广。
参考文献
[1] 俞森洋.红霉素抗生素的新用途[j].世界医学杂志，2001，5（2）：64-65
[2] 江以帆.大环内酯类抗生素发展状况（一）[j].化学医药工业信息，1996，12（3）：1-4
[3] 黄可新，袁学军.琥乙红霉素的合成研究[j].温州医学学报，2000.30（2）：114-116
[4] vlase cristina，diaconu eugen，vlase aurel.process for preparing evythromycin ethylsuccinate[p].ro 114 330，
1999-03-30
[5] zhang run-hua，shen xiu-hong，fan da-wei.synthesis of
erythromycin ethylsuccinate[j].chinese journal of antibiotics，1984，9（6）：498-500
[6] rossignol jean francois.erythromycin derivative and preparation and use thereof[p].usp 0 291 488，1998-05-04
[7] fancis e d，edward j h.process for preparing erythromycin succinate[p].usp 4 219 641，1980-08-26。