3--肠道菌群参与肥胖及代谢性疾病的机制研究进展

４２０菌株可以逆转
这种代谢性的内毒素血症，可以减少黏膜黏附力和革兰阴性 细菌的移位，并且糖尿病和脂肪组织的炎症有所缓解。 ３．肠道菌群调节内源性大麻素系统而影响肥胖和代谢 性疾病：内源性大麻素有两种受体，ＣＢ一１受体和ＣＢ．２受体， 在能量平衡的调节中起主要作用的是ＣＢ一１受体‘３“。近年 来的研究表明，肠道菌群能调节内源性大麻素系统，从而在 肥胖和机体的能量平衡中起着重要的调节作用。肥胖者的 内源性大麻素系统是活化上调的，中枢内源性大麻素系统的 活化能够增加摄食量和提高体重旧…。研究表明，ＢＭＩ相同 的腹型肥胖者体内的内源性大麻素物质２一花生酰基甘油的 水平与腹内脂肪量呈正相关’３“。也有研究显示，小鼠的 ＣＢ－１受体基因被敲除后体重下降并且不会因为饮食诱导而 肥胖，ＣＢ－１受体拮抗剂能够减小肥胖受试者的体重和腰围， 提高血浆葡萄糖一胰岛素动态平衡”“”１。 实验证明，肠道菌群产生的ＬＰＳ通过ＬＰＳ受体信号转导 依赖机制调节内源性大麻素物质的合成㈣』。肠道菌群可以 调节内源性大麻素系统ＣＢ一１受体，肥胖者肠道屏障功能受 到ＣＢ一１受体的调控，内源性大麻素系统通过调控ＣＢ一１受体 改变紧密连接蛋白的分布来使肠上皮的通透性增大导致肠 道屏障功能发生紊乱‘４…。 ４．肠道菌群通过调节胆汁酸代谢而影响代谢性疾病： 正常人的胆汁酸代谢由类法尼醇ｘ受体（ＦＸＲ）、维生素Ｄ 受体（ＶＤＲ）、ＴＧＲ５（一种Ｇ蛋白偶联受体）等来介导。ＦＸＲ 活化后能够抑制胆固醇７ｃｔ羟化酶（ＣＹＰ７Ａ１），调节ＴＧ代谢 和糖原异生作用并调节肝脏中的脂肪从头合成、极低密度脂 蛋白（ＶＬＤＬ）的输出和血浆ＴＧ的周转‘４“…。胆汁酸及其经 过肠道菌群作用后的代谢产物能够激活ＦＸＲ、ＴＧＲ５、ＶＤＲ 等受体，激活成纤维细胞生长因子１９（ＦＧＦｌ９）从而调节
ｋｇ的基础上减轻了５１．４ ｋｇ，能够产生内毒素的肠球
菌的比例由原先占肠道菌群中的３５％减少至难以测出； Ｖｒｉｅｚｅ等。”１发现，代谢综合征患者在接受了小肠输注健康 人的肠道菌群治疗６周后，能够产生丁酸盐的肠道菌群的数 量增加，并且胰岛素敏感性显著增加。 ２．肠道菌群与糖尿病：在１型糖尿病患者中，肠道菌群 的组成发生了变化。Ｍｕｒｒｉ等‘１ ３。的研究表明，与健康对照相 比，１型糖尿病的患者体内的放线菌和厚壁菌的数量、拟杆 菌／厚壁菌的比值均显著降低，而拟杆菌的数量显著增加；双 歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌／厚壁菌比值与血浆葡萄糖水平呈显 著负相关，梭状芽孢杆菌的数量与ｌ型糖尿病患者组的血浆 葡萄糖水平呈显著正相关。Ｍｅｊｌａ—Ｌｅ６ｎ等¨４１还发现治疗时 间超过２年的患者相对于新诊断的１型糖尿病患者，其肠道 菌群组成也有不同。 肠道菌群与２型糖尿病密切相关。２０１３年在３４５例中 国２型糖尿病患者中完成的“肠道微生物与宏基因组关联分 析（ＭＧＷＡＳ）”研究发现，２型糖尿病人群有着轻度的肠道菌 群失调，一些常见的产生丁酸细菌的基因丰度降低，多种机 会性致病菌增多，厚壁菌和梭菌的比例显著性减少。１“。另 外一项来自欧洲的ＭＧＷＡＳ分析专门针对绝经后女性２型 糖尿病患者，研究发现乳酸杆菌属中的４种乳酸菌以及某些 梭菌属中的细菌丰度增加，同时伴有至少５种梭菌的丰度降 低‘１…。尽管针对中国和欧洲２型糖尿病人群的ＭＧＷＡＳ分 析结果有所差别，但是这两项研究证明了肠道菌群与２型糖 尿病有着密切的联系，并且值得进一步揭示其内在联系¨７ Ｊ。 此外，Ｚｈａｎｇ等。１ ８。利用针对１６ｒＲＮＡ的高通量测序技术研究
万方数据
空垡凼型苤盍！！！ｉ生！旦筮丝鲞筮！翅￡！也』！！！！婴丛鱼：』！业！型！！！！：！！！：ｉ！：堕！：！ 的调节作用与小鼠的肥胖发病有关。Ｖｒｉｅｚｅ等一７。研究发 现，代谢综合征的受试者口服万古霉素后，次级胆汁酸浓度 明显下降并伴有初级胆汁酸浓度的显著升高，机体的外周胰 岛素的敏感性下降，认为主要是厚壁菌门的变化导致胆汁酸 的脱羟基作用显著减弱。 ５．肠道菌群参与调控ＡＮＧＰＴＩＡ／ＦＩＡＦ的表达： ＡＮＧＰＴＩＡ是与血管生成、脂类代谢、葡萄糖代谢、肿瘤及代 谢性疾病相关的分泌性蛋白质，主要在脂肪、肝脏、肾脏、肌 肉和肠道中表达。ＡＮＧＰＬＴ４蛋白能够调节肝、脑、脂肪和肌 肉组织的糖脂代谢。４“…。在Ｇｅｏｒｇｉａｄｉ等。５ ０。的研究中，易患 动脉粥样硬化的小鼠模型在经过ＡＮＧＰＴＬ４过表达的转基因 处理后，动脉粥样硬化的病变面积和巨噬细胞的含量显著性 下降。在Ａｒｏｎｓｓｏｎ等。５¨的研究中，无菌小鼠中定植了乳酸 杆菌的Ｆ１９菌株后，跟对照组的无菌小鼠相比较，循环中的 ＡＮＧＰＴＩＡ蛋白的量升高，ＭＲＩ显示小鼠的体脂量也显著降 低。由此可以看出肠道菌群确实参与了ＡＮＧＰＴＩＡ的表达。 一方面，肠道菌群激活过氧化物酶体增殖物激活受体 （ＰＰＡＲ）０ｌ和ＰＰＡＲｌ，途径，从而上调ＡＮＧＰＴＬ４的表达；另一 方面，肠道菌群产生的ＳＣＦＡｓ如丁酸，通过独立于ＰＰＡＲｙ的 方式调节ＡＮＧＰＴＩＡ的表达归１。”１。 四、肠道菌群在肥胖及代谢性疾病中的应用进展 肠道菌群与肥胖及代谢性疾病之间关系密切。目前研 究发现，利用益生元、益生菌、肠道菌群移植等手段来干预肠 道菌群，能促进双歧杆菌和某些种类的乳酸杆菌的生长，使 体重下降，提高葡萄糖稳态，减轻肥胖相关的代谢性内毒素 血症，改善机体的代谢状况，减轻胰岛素抵抗。１Ｌ“’”’４…。 Ｗｏｏｄａｒｄ等。５ ３。研究发现，接受Ｒｏｕｘ—ｅｎ—Ｙ胃旁路手术后的重 度肥胖者服用益生菌能够防止细菌过度生长，改善手术的治 疗效果。肠道菌群移植能够用于治疗代谢综合征、肥胖和 ２型糖尿病，改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，体现出其 在肥胖及代谢性疾病的治疗方面应用的广阔前景‘“）…。 综上所述，肠道菌群可能通过ＧＬＰ．１、ＰＹＹ等肠道激素 调节机体代谢和能量平衡，通过调控内源性大麻素系统、胆 汁酸代谢以及调控ＡＮＧＰＴＩＡ／ＦＩＡＦ基因的表达来调节糖脂 代谢，并且肠道菌群的紊乱会引发宿主的慢性低度炎症和代 谢性内毒素血症。目前在肥胖及代谢性疾病相关的肠道菌 群结构和组成方式变化方面的研究中，仍然存在着很多不一 致的地方，相关机制仍有待更深入的研究。因此，如何通过 合理设计的纵向研究，长期动态观察疾病相关的肠道菌群组 成的变化，并且分别从肠道菌群的门纲目科属种等水平上分 析，找出与肥胖及代谢性疾病相关性大的肠道菌群的种类， 推进基础实验的机制研究，并且在人群中进行干预性临床试 验具有较大的实践意义。肠道菌群作为一种新的治疗靶点 和方向，能够为肥胖和代谢性疾病的治疗和预防提供一个崭 新的探索路径。 参考文献
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８。１４２６．２０１５ ０１．０２ｌ
发现，中国糖耐量正常人群相对于糖尿病前期人群而言，某 些产丁酸细菌的丰度相对较高，２型糖尿病患者的拟杆菌丰 度较正常糖耐量和糖尿病前期患者的丰度显著提高。 ３．肠道菌群与非酒精性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）：ＮＡＦＬＤ的患 病率与世界范围内肥胖和代谢性疾病的流行同步上升，目前 有较多证据表明，ＮＡＦＬＤ的发病与肠道菌群有着密切的
ｓｕｂｓｐ．１ａｃｔｉｓ
联系。 Ｔｓｕｋｕｍｏ等。１引研究发现，与正常的受试者相比，肥胖受 试者的小肠细菌过度生长能够导致严重的肝脏脂肪病变。 Ｒａｍａｎ等。２叫发现，ＮＡＦＬＤ患者粪便中的乳酸杆菌和厚壁菌 门中的一些种属的含量较正常人群显著性升高，而厚壁菌门 中的一些种属的含量显著性降低。Ｂａｃｋｈｅｄ等。２１。认为肠道 菌群能够作为一种环境因素调节机体从饮食中获取和储存 能量从而调节体脂含量。 ４．肠道菌群与动脉粥样硬化：动脉粥样硬化患者体内 的肠道菌群有着特征性的改变。Ｋａｒｌｓｓｏｎ等‘２２１的研究表明， 有症状的动脉粥样硬化患者的肠道菌群组成中含有更多的 柯林斯菌属，而正常对照组中含有较多的罗氏菌属和真细 菌。改变肠道菌群的组成也能够影响动脉粥样硬化的发展， Ｃｈｅｎ等。２ ３。的研究表明，注射了嗜酸乳杆菌ＡＴＣＣ ４３５６后能 够通过减少氧化应激和炎症反应减缓载脂蛋白Ｅ（ＡｐｏＥ）基 因敲除小鼠的动脉粥样硬化病变的发展。肠道菌群的代谢 产物氧化三甲胺（ＴＭＡＯ）能够促进动脉粥样硬化病变的发 展，提高心血管疾病的风险，Ｋｏｅｔｈ等。２４ ｏ的左旋肉碱饮食干 预试验使ＴＭＡＯ的合成增加，研究结果提示，肠道菌群的组 成与ＴＭＡＯ的浓度相关，当肠道菌群被口服广谱抗生素抑制 后就不会发生上述改变。 三、肠道菌群参与肥胖及代谢性疾病的机制 １．肠道菌群通过肠道激素调节机体代谢和能量平衡： 胰高血糖素样肽一１（ＧＬＰ一１）和酪酪肽（ＰＹＹ）都是由远端小 肠和结肠的内分泌细胞Ｌ细胞分泌的肠道激素，ＧＬＰ．１作为 一种肠促胰岛素激素来控制胰腺的内分泌功能，参与血糖稳 态的调节。２“；ＰＹＹ有调节血糖稳态和有助于减肥的作 用。２…，研究发现肥胖者体内的ＰＹＹ基础水平比瘦者的水平
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．综述．
肠道菌群参与肥胖及代谢性疾病的机制研究进展
钱玲玲张蕾 李婷 方启晨 贾伟平
人相比，更容易发展成为全身性肥胖、胰岛素抵抗、脂代谢紊 乱以及更为明显的慢性炎症表型。 肥胖和代谢综合征患者采取益生元（益生元是指食物 中不能被消化的成分，能够作为定植在大肠中的有益菌的发 酵底物并促进其生长和提高其活性，以促进宿主健康，如菊 粉、低聚果糖、抗性淀粉等）等干预措施后，肠道菌群会发生 特征性的改变且代谢状况会好转。例如，Ｆｅｉ和Ｚｈａｏ。１¨对 １例肥胖志愿者采用２３周的含有全谷、中药药膳和添加了 益生元的饮食（ＷＴＰ饮食）干预后，该受试者的体重在原先
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Ｊ。研究表明增加血浆内毒素浓度可以直接引发脂肪组
织的炎症，刺激脂肪前体细胞和巨噬细胞增殖。３“。在人体 中，细菌及其组成成分会通过细菌识别受体如Ｔｏｌｌ样受体 （ＴＬＲ）、ＮＯＤ样受体等来激活体内的免疫细胞，如树突状细 胞和巨噬细胞，将抗原转移到溶酶体中降解，从而建立起宿
肠道菌群对胆汁酸的转化起着重要作用，初级胆汁酸在 回肠和结肠上段细菌的作用下形成次级胆汁酸‘４“，肠道菌 群对于胆汁酸的调节作用与肥胖和代谢性疾病的发病存在 着联系。Ｒｉｄａｕｒａ等。４６。的研究证明，肠道菌群对胆汁酸代谢