肠道菌群与相关代谢性及消化系统疾病的关系

结肠微生 物 群 的 主 要 代 谢 功 能 是 对 食 物 残 渣 以及肠道上皮细胞分泌的黏液进行发酵分解。在 结肠中，碳 水 化 合 物 的 发 酵 是 主 要 的 能 量 来 源，蛋 白质和肽在菌群作 用 下 进 行 无 氧 代 谢，产 物 是 短 链 脂肪酸，但 同 时 也 产 生 一 系 列 的 潜 在 毒 性 物 质，如 氨、胺、苯酚、巯基 化 合 物 以 及 吲 哚。 代 谢 产 生 的 短 链脂肪酸可以营养 肠 上 皮 细 胞，丁 酸 盐 是 结 肠 上 皮 细胞的主要能量 来 源。 另 外，肠 道 细 菌 还 参 与 了 机 体维生素的合成，并 可 促 进 各 种 离 子 如 钙、镁、铁 离 子的吸收。
国 际 消 化 病 杂 志 ２０１５ 年 ４ 月 第 ３５ 卷 第 ２ 期 Ｉｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ，Ａｐｒｉｌ ２５，２０１５，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．２
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乳酸杆菌属明显减 少，提 示 肠 道 细 菌 移 位 发 生 机 会 感染增加。原 发 性 肝 细 胞 癌 （ＨＣＣ）的 发 生 也 与 肠 道菌群失调有关，Ｄａｐｉｔｏ等 指 ［１１］ 出 慢 性 损 伤 性 肝 脏 的肿瘤形成依 赖 于 肠 道 菌 群 和 肝 细 胞 中 Ｔｏｌｌ样 受 体 ４（ＴＬＲ４）被 激 活，肠 道 菌 群 和 ＴＬＲ４ 并 不 是 ＨＣＣ 发生的 始 动 因 素，但 由 于 长 期 的 慢 性 肝 脏 损 伤、炎性 反 应 和 纤 维 化，促 进 了 ＨＣＣ 的 发 生，包 括 调节其快速增殖、促 使 肝 细 胞 有 丝 分 裂 表 皮 素 表 达 和抑制细胞的凋亡。 ３．２ 肠 道 菌 群 与 糖 尿 病
糖尿病是 一 种 以 患 者 血 糖 水 平 升 高 为 特 征 的 代谢性疾病，以 往 的 研 究 表 明，其 可 能 是 由 于 遗 传 和环境因素共同作用所引起的。１ 型 糖 尿 病 的 机 制 尚未阐明，越来越多 的 研 究 表 明 肠 道 菌 群 作 为 环 境 因素参与１型糖尿病 的 发 病，肠 道 共 生 菌 群 是 １ 型 糖尿病的保 护 性 因 素。Ｃａｌｃｉｎａｒｏ 等 发 ［１２］ 现 给 非 肥 胖糖尿病小鼠食用 益 生 素 可 改 善 肠 道 菌 群 平 衡，减 少１型糖尿病的 发 生。 也 有 研 究 表 明，肠 道 中 一 些 菌类是１ 型 糖 尿 病 的 致 病 性 因 素。 Ｍｕｌｄｅｒ［１３］研 究 发现，肠道中含谷 氨 酸 脱 羧 酶 （ＧＡＤ）的 菌 可 导 致 １ 型糖尿病，因 为 该 菌 分 泌 出 的 ＧＡＤ 会 触 发 肠 源 淋 巴细胞破坏 胰 岛 细 胞，目 前 研 究 表 明，肠 道 菌 群 参 与１型糖尿病的发病机制可能主要与肠道通透性及 免疫功能改变有关。２型糖尿病患者 体 内 也 存 在 肠 道菌群的失衡，有研 究 提 示 ２ 型 糖 尿 病 患 者 肠 道 厚 壁菌门数量显著减 少，且 肠 道 菌 群 失 调 的 比 例 与 血 糖水 平 呈 正 相 关，但 与 体 质 量 指 数 无 关 。 ［１４］ Ｑｉｎ 等 研 ［１５］ 究发现，２型糖尿病患者 有 高 达 ５２ ４８４ 个 细 菌基因与正 常 人 不 同，其 丁 酸 盐 产 生 菌 少，条 件 致 病菌增多，提示肠道 菌 群 的 改 变 可 能 成 为 鉴 别 ２ 型 糖尿病患者的标志。 ３．３ 肠 道 菌 群 与 肥 胖
形式多 样 的 相 互 作 用，促 进 了 机 体 免 疫 记 忆 的 形 成。对于成年机体，肠 道 菌 群 与 宿 主 的 相 互 作 用 可 经常性调节免疫 机 能。 另 外，肠 道 菌 群 主 要 通 过 营 养竞争、肠道上皮细 胞 黏 附 位 点 竞 争 以 及 产 生 抗 菌 物 质 等 机 制 发 挥 屏 障 功 能 ，抵 御 外 来 菌 定 殖 于 肠 道 。 ３ 肠 道 菌 群 和 疾 病
肥胖已成为越 来 越 严 重 的 社 会 公 共 问 题，甚 至 有学者提议应承认肥胖是一种疾病。肥胖可使人 罹患各种代谢性疾病和特定肿瘤的风险大大增加， 因此将 其 作 为 一 种 疾 病，提 高 公 众 对 肥 胖 症 的 认 识，增强学者对肥胖 相 关 发 病 和 治 疗 策 略 的 研 究 是 非常重要的。越来越多的证据表明肠道菌群可能 是肥胖的关键因素 之 一，肠 道 菌 群 在 宿 主 的 能 量 代 谢调控上有着不可忽视的作用。有研究发现菌群 可以直接调节宿主脂肪存储组织的基因表达活性， 增加宿主脂肪的积累［１６］，并且 肠 道 菌 群 能 够 调 控 禁 食诱导脂肪因子（ＦＩＡＦ）的表达。ＦＩＡＦ 能抑制脂蛋 白脂肪酶（ＬＰＬ）的 活 性，是 菌 群 诱 导 的 脂 肪 存 储 增
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国 际 消 化 病 杂 志 ２０１５ 年 ４ 月 第 ３５ 卷 第 ２ ．３５，Ｎｏ．２
肠道菌群与相关代谢性及消化系统疾病的关系
·综述·
陆颖影 胡国勇 王兴鹏
摘要：肠道微生物菌群是一个庞大复 杂 的 生 态 系 统，广 泛 参 与 了 人 体 的 生 理、病 理 过 程，与 人 体 形 成 动 态平衡状态，一旦这种平衡被打破，极有可能导致或加重疾病的发生和进展，此文就肠 道 菌 群 的 功 能 及 其 与 多种疾病之间的关系作一综述。
作 者 单 位 ：２０００８０ 上 海 交 通 大 学 附 属 第 一 人 民 医 院 消 化 科 通 信 作 者 ：王 兴 鹏 ，Ｅｍａｉｌ：ｒｉｃｈａｒｄｗａｎｇｘｐ＠１６３．ｃｏｍ
２．２ 免 疫 和 屏 障 功 能 肠道菌群、肠上 皮 以 及 肠 道 相 关 淋 巴 组 织 之 间
加的重要中介因 子。 以 上 研 究 表 明，肠 道 菌 群 作 为 一种环境因 素，参 与 宿 主 脂 肪 存 储 的 调 控，是 肥 胖 发生的重要原因 之 一。 另 外，有 许 多 研 究 发 现 肥 胖 人群存在 肠 道 菌 群 失 衡，肥 胖 者 拟 杆 菌 门／厚 壁 菌 门的比例较 体 质 量 正 常 者 明 显 降 低［１７］，Ｔｕｒｎｂａｕｇｈ 等［１８］的研究 也 指 出 肥 胖 个 体 肠 道 拟 杆 菌 减 少。 目 前肠道菌 群 引 起 肥 胖 的 机 制 的 主 流 观 点 是 代 谢 性 内毒素血症 学 说，Ｈｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌ［１９］发 现，Ｇ－杆 菌 产 生 的脂多糖（ＬＰＳ）是高脂饮食诱发机体出现肥胖 症 的 前提条件，产生的 ＬＰＳ通过与免疫细胞表面的复合 受体 ＣＤ４／ＴＬＲ４ 结合，触 发 促 炎 细 胞 因 子 释 放，引 起炎性反应，发 生 代 谢 紊 乱，从 而 诱 发 肥 胖 和 糖 尿 病等疾病。Ｃａｎｉ等［２０］通过选择性增加双 歧 杆 菌，增 强血管屏障，阻 止 内 毒 素 进 入 血 液，降 低 全 身 慢 性 炎 性 反 应 ，达 到 预 防 和 治 疗 肥 胖 和 糖 尿 病 的 目 的 。 ３．４ 肠 道 菌 群 与 肠 道 疾 病 ３．４．１ 肠道菌群与 肠 易 激 综 合 征 肠 易 激 综 合 征 （ＩＢＳ）是一种以腹 痛 或 腹 部 不 适 伴 排 便 习 惯 改 变 为 特征而无器质性病 变 的 功 能 性 肠 病，人 群 发 病 率 在 ５％～２５％，其 病 理 生 理 机 制 尚 未 完 全 阐 明。 有 研 究发现３％～３６％的肠道感染会导致持 续 的ＩＢＳ 症 状，提示 肠 道 菌 群 可 能 在 ＩＢＳ 发 病 中 起 着 重 要 作 用［２１］，肠道菌群 可 能 通 过 影 响 胃 肠 动 力、内 脏 敏 感 性、低 级 别 炎 性 反 应 和 脑－肠 轴 等 方 面 参 与 ＩＢＳ 发 病 。 大 量 研 究 已 经 证 实 了ＩＢＳ 人 群 的 肠 道 菌 群 不 同 于正 常 人 群 ，但 ［２２－２３］ 迄 今 为 止，对 ＩＢＳ 患 者 肠 道 菌 研究的结论 并 不 一 致，甚 至 有 部 分 是 矛 盾 的，这 可 能是由于标本收集 和 分 子 检 测 方 法 的 不 同，或 者 是 ＩＢＳ定义的 不 同 所 致 。 ［２４］ 大 多 数 研 究 发 现，ＩＢＳ 患 者肠道厚壁 菌 增 加，拟 杆 菌 减 少，但 目 前 还 不 能 确 定 到 底 是 肠 道 菌 群 的 改 变 导 致 了ＩＢＳ 的 发 生 还 是 继 发于ＩＢＳ，可以预期在不远的将来，以肠道菌 群 为 靶 点 的 治 疗 可 能 成 为ＩＢＳ 患 者 的 另 一 种 选 择 。 ３．４．２ 肠 道 菌 群 与 炎 症 性 肠 病 炎 症 性 肠 病 （ＩＢＤ）是一类病因和发病 机 制 尚 不 完 全 清 楚 的 肠 道 慢 性 炎 症 性 疾 病 ，包 括 克 罗 恩 病 （ＣＤ）和 溃 疡 性 结 肠 炎（ＵＣ）。 肠 道 菌 群 与 ＩＢＤ 发 生 发 展 密 切 相 关，虽 然尚未发现与ＩＢＤ 相 关 的 某 种 特 异 性 细 菌，但ＩＢＤ 患者的粪便菌和黏膜菌与健康人群相比存在差异。 Ｆｙｄｅｒｅｋ等 研 ［２５］ 究 显 示，ＩＢＤ 组 的 黏 膜 相 关 细 菌 总 数高于正常对照 组，链 球 菌 属 在 ＣＤ 患 者 的 炎 性 黏 膜区 域 占 主 导 地 位，而 ＵＣ 患 者 中 乳 酸 杆 菌 属 占 主 导地位。有 研 究 显 示，ＣＤ 患 者 的 普 拉 梭 菌 数 量 下 降 ［２６］，所 分 泌 的 产 物 在 体 外 具 有 免 疫 调 节 活 性 ，服 用
关 键 词 ：肠 道 菌 群 ；肥 胖 ；糖 尿 病 ；肝 病 ；肠 道 疾 病 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－５３４Ｘ．２０１５．０２．０１６
１ 肠 道 菌 群 的 组 成 人体肠 道 内 生 活 着 大 量 微 生 物，称 为 肠 道 菌
群，它是一 个 复 杂 的 微 生 态 系 统，在 机 体 出 生 时 便 开始形成，在随后 的 几 天 内 逐 步 完 善。 肠 道 菌 群 主 要由９个门的 细 菌 和 一 种 古 菌 组 成［１］，其 中 厚 壁 菌 门和拟杆菌门占绝大多数（＞９８％）［２］。菌群在肠 道 的分布类型和浓度 变 化 差 异 很 大，近 端 小 肠 细 菌 浓 度在１０３ ＣＦＵ／ｍＬ～１０４ ＣＦＵ／ｍＬ 之 间，回 肠 末 端 细菌浓度 在 １０５ ＣＦＵ／ｍＬ～１０９ ＣＦＵ／ｍＬ 之 间，结 肠细菌浓度在１０１１ ＣＦＵ／ｍＬ～１０１２ ＣＦＵ／ｍＬ 之 间。 肠道菌群在特定的 个 体 中 分 布 是 非 常 稳 定 的，正 常 成年人 肠 道 内 的 微 生 物 总 质 量 为 １～２ ｋｇ，包 含 ５００～１ ０００个不同的 种 类，其 细 胞 总 量 几 乎 是 人 体 自 身 细 胞 的 １０ 倍 ，编 码 的 基 因 数 量 至 少 是 人 体 自 身 基因的１００倍 。 ［２－３］ 肠 道 菌 群 的 基 因 组 信 息 被 称 为 肠道元基因 组，与 人 的 基 因 组 一 起，通 过 与 环 境 的 相互作用，影 响 着 人 的 生 理 代 谢。 因 此，肠 道 菌 群 可以看成是人体的一个细菌器官。 ２ 肠 道 菌 群 的 功 能 ２．１ 代 谢 和 营 养 功 能