酶控制型结肠定位延迟释放系统(一)
《生物药剂学》课件——第二章-口服药物的吸收
(三) 定位释药制剂
将口服药物直接输送到某一特定消化道 部位释放的制剂称为口服定位给药系统。 目的： 1）避免药物在胃肠生理环境下灭活； 2）避免缓控释制剂吸收不完全； 3）为了治疗胃肠道局部疾病。
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1、口服胃滞留制剂
使药物在胃内排空速率降低，滞留时间延长， 与胃粘膜接触面积增大，提高药效。
药物
水中的 溶解度 ( g/ml)
洋地黄毒甙元 洋地黄毒甙 雌三醇 灰黄霉素 硝基安定 苯巴比妥
10 17 29 15 43 1400
在 0.05mol/L 环糊精溶液中的溶解度
(
-CD G- -CD g/m-l)CD
G- -CD
260
330
730
4400
100
100
1300
5800
32
30
710
2600
16
16
21
19
61
60
120
130
1900 1900
4500
4500
G-α-CD, G-β-CD：葡萄糖基环糊精
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四、制备工艺对药物吸收的影响
(一) 混合与制粒
1、混合
不同混合方法产生不同的分散表面积，从 而影响难溶性药物的溶出速率。 例：华法林-乳糖，溶剂分散法>直接混合
2、制粒
不同制粒方法所得颗粒的大小、硬度等均不 同，致使药物的崩解存在较大差异。
①降低粘液粘度和弹性； ②提高膜的流动性； ③膜成分的溶解作用； ④与膜蛋白相互作用。
促进药物细胞旁路转运机制：
①增加细胞旁路的水吸收； ②扩展细胞间隙，增加通透性。 ③破坏细胞内外的Ca2+平衡
39
口服定位给药系统
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21
口服结肠给药系统
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22
结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服 后，在上消化道不释放，将药物输送至人体回盲 部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥 局部或全身治疗作用。 20世纪90年代以来，结肠靶向给药系统已受到越 来越多的关注，形成了多种给药类型，开发出多 种靶向性材料。
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传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还 存在专一性差、患者不易接受等问题。 而结肠靶向给药直接将药物输送至患处，可提 高药效或降低剂量，同时也可减小不良反应， 方便患者使用。
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口服结肠给药系统的临床应用特点
① 有些药物容易被胃酸破坏或者被胰酶代谢而 失去治疗作用，而药物在结肠就不受这些影响， 把这些药物制成结肠靶向给药系统可以增加其 生物利用度。
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② 蛋白多肽类药物往往在上消化道中被酶降解， 使口服给药遇到很大困难，而大肠中蛋白水解酶 含量很低，把药物运送到大肠部释放，可以解决 酶屏障问题，而且发现多肽类药物在小肠末端的 吸收性很好，结肠靶向给药系统有望解决多肽类 药物的生理屏障问题。
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如吡罗昔康聚碳酸酯空心微球，表面有大量的孔 道和空腔，使其能漂浮在胃肠液中，实验结果表 明该微球在人工胃液中无突释，约 8h 释完，释
药速率与含药量成正比。
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生物黏附给药系统
该类给药系统希望把药物结合在胃黏膜或上皮细 胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的，其基本 机制是该给药系统中的聚合物同黏膜通过静电吸 引或由于水化形成氢键而相互结合。
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利用胃肠道pH差异设计 一般在消化道内胃的pH为0.9～1.5，小肠pH为 6.0～6.8，在结肠pH为6.5～7.5。 所以口服结肠定位的体外研究方法一般以 0.1mol·L-1 HCl模拟SCDDS在胃中的情况，pH6.8 磷酸盐缓冲液（PBS）模拟SCDDS在小肠的情况， pH7.2PBS模拟SCDDS在结肠的情况。
药剂学课件 -第19章-2-口服定时与定位缓控释制剂
影响漂浮性能的因素
材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响
2.胃内膨胀型滞留系统
胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无 法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中 释药的给药系统。
膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。
为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在 临床使用前应具备如下条件：
以片剂的漂浮性、漂浮过程中的完整性及体外 释放百分率对时间的关系(F2t)为指标,依次对 片剂制备的处方和工艺因素进行考察,确定影响 片剂释放和漂浮的主要因素及其水平。
漂浮性能的测定：在恒温(37.0±0.5)℃,转速 100r/min搅拌的释放介质中,胃内漂浮型缓释片 均在3min内起漂且表面很快形成一层凝胶屏障, 体积迅速膨胀并可保持片剂形状,持续漂浮一定 时间。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
2. 片芯的包衣
（1）时滞衣：取适量羟乙纤维素（易溶于水）溶于50 ％乙醇中，搅拌12h，制成固含量为5％的包衣液。将 片芯置包衣锅内，转速20r/min，包衣液喷速810ml/min，片床温度45℃，时滞衣膜每片增重120mg。
（2）控释衣：取乙酸纤维素-致孔剂羟丙纤维素HPC-L （在水中溶胀成胶体溶液）(7∶3，w/w)溶于丙酮-乙 醇(10∶1，v/v)中，搅拌12h，制成固含量为4％的包 衣液。
口服结肠定位给药系统
脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层形
成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。
亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相,疏水性药物 可以被包裹在其脂质层中。
由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,具 有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反应、 延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布, 并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。
半包衣双层脉冲片结构为片芯和水不透性 半包围外膜。片芯从外到里分别为:第一剂药物 层、膨胀高分子材料层、第二剂药物层。其中 只有第一剂药物层裸露在外。
该方法是将含药丸芯层进行亲水凝胶膨胀层包 衣,外层再进行惰性高分子材料包衣,当胃肠液通过 控释膜进入溶胀层时,亲水凝胶逐渐水合溶胀直至 控释层破裂达到脉冲释药。
① 利用p H 敏感型聚合物包衣,包衣层在胃与小肠不溶解,在结肠高 p H 值环境中溶解而释药;
② 多重包衣能够更精确定位,系统到达末端回肠时,外层肠溶衣溶解 破裂,内层的亲水或疏水性包衣层能够将药物带至结肠部位。
③ 利用可在结肠定位降解的聚合物作包衣或载体材料,常用的是偶 氮类聚合物和多糖类,值得注意的是,多糖类聚合物易溶于水,须通过 交联或成盐等方法将其制成水不溶性材料之后再应用。如何使载体
2 .γ- 闪烁扫描法: 利用γ- 闪烁扫描法对药物在胃 肠道中的释药情况进行监测是目前较为理想的 方法, 即用放射性元素标记制剂, 在保证对人体 没有损害的前提下, 通过发射型计算机断层扫 描( ECT)机显示药物在胃肠道内作用时间、作 用部位及转运过程等情况。
总结和展望
结肠定位给药可通过多种手段来实现。
位置与用量有关,如要延长时间,可将水凝胶泵更 推向胶囊内部,或者增大水凝胶泵的体积。
口服靶向定位给药制剂的研究概况
口服靶向定位给药制剂的研究概况张囡【摘要】口服靶向定位给药制剂目前已受到国内外药学界的广泛关注。
随着药物制剂向高效、长效、低毒方向发展，靶向或定位释放技术已经成为主要手段之一。
通过分析有关文献资料，归纳总结了口服靶向定位给药制剂的原理和常用材料，并介绍近年来口服靶向定位给、释药方法研究的最新动态及药剂学的一些最新方法。
口服靶向定位给药制剂作为现代药剂学的高新技术之一，有着重要的科研价值和经济价值。
【期刊名称】《山西中医学院学报》【年(卷),期】2016(017)003【总页数】4页(P67-70)【关键词】口服靶向定位给药;结肠定位释药;胃内滞留给药【作者】张囡【作者单位】天津市儿童医院，天津300074【正文语种】中文【中图分类】R54口服靶向定位给药制剂是指在口服之后依靠胃肠道的环境或者剂型自身的特性，能滞留在胃肠道某个特定的部位的药物新剂型。
由于这类制剂可以将药物定向传输至靶向器官，因此具有普通剂型所没有的优势。
口服靶向定位给药制剂的优点有：①药物在靶器官部位的吸收增多，生物利用度可以得到提高。
②靶位药物浓度高，疗效提高，同时避免药物对非病变部位的毒副作用。
③降低个体差异造成的药物被动吸收。
目前按照药物释放部位可以将口服靶向定位制剂分为结肠靶向定位制剂和胃内滞留制剂。
前者通过制剂技术保护其中的药物避免在消化道上段释放，而到达结肠部位以后，通过物理、化学以及生物等作用方式，通过包衣膜的破裂或载体材料的迅速崩解使结肠定位制剂中的药物突然释放，并在结肠局部发挥治疗作用，或经过结肠部位吸收后通过血液输送至作用部位。
后者则通过特定的制剂技术将药物滞留在胃内，所释放的药物在胃内局部发挥作用，也可以通过吸收并输送到特定的部位来发挥作用［1］。
结肠从生理学角度看可分为升结肠、降结肠、横结肠和乙状结肠4部分，其中乙状结肠是多种疾病的易发区，因此也是口服结肠定位给药制剂的靶部位。
口服结肠定位给药系统，指通过药物传递技术，避免药物的胃肠道释放，将其直接运送到结肠部位释放，发挥局部或全身治疗作用的一种新型给药系统。
美沙拉嗪综述---精品管理资料
美沙拉嗪剂型及其疗效的研究进展【摘要】炎症性肠病（IBD)是病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC）和克罗恩病（CD).该病在西方国家比较多见.因其病因不明，一直是消化科较为棘手的疾病。
有关点认为IBD的病因可能与免疫、遗传、感染及精神因素有关,目前多认为与免疫调节异常有关。
近年来IBD在国人中的发病率有升高的趋势。
5—氨基水杨酸是临床治疗IBD并预防其复发的最常用的氨基水杨酸类药物.应用最早的柳氮磺胺吡啶是5-氨基水杨酸前体药物，早在上世纪30年代即由斯堪的纳维亚风湿病专家Suary发现并用于类风湿关节炎治疗。
上世纪40年代该药试用于UC治疗取得良好疗效，因而半个世纪以来一直是IBD患者广泛应用的药物。
从20世纪30年代以来, 柳氮磺胺吡啶（SASP）就一直是治疗IBD的有效药物,经口服后在结肠内被细菌分解为美沙拉嗪和磺胺吡啶,但由于磺胺过敏、胃肠道反应、肝肾功能损害、胰腺炎和精子动力异常等不良反应而影响了临床应用近年来新型5—氨基水杨酸前体药物的研究有了较大进展，本文简要综述其进展情况。
1。
1 SASP的代谢及其临床应用SASP口服后，在上消化道一般仍保持完整，在小肠可有部分被吸收，但约90%经肠、肝循环，并以未被代谢的形式排入胆汁;抵达结肠后，连接水杨酸与磺胺吡啶的偶氮键在肠内细菌偶氮还原酶（Azoreductase）作用下分裂,从SASP分子内释放出的磺胺吡啶大多在结肠被吸收，进入肝内被乙酰化后，以游离磺胺,乙酰化、羟化或葡萄糖醛酸衍生物等形式从尿液排出[3］.肝内乙酰化速度决定了SASP 的乙酰化速度及血清中游离磺胺吡啶与乙酰化磺胺吡啶的比例。
遗传学上，乙酰化速度慢者，其血清中游离磺胺吡啶水平较高，从而极易引发SASP的不良反应.磺胺吡啶单独口服时，在小肠很快被吸收，而以大便形式排出很少。
在结肠内，从SASP中释放的5－ASA仅小部分被吸收，约80％最后以大便形式排出。
时间控制型结肠定位释药片体外释放的影响因素
时间控制型结肠定位释药片体外释放的影响因素
王乐;任麒;沈慧凤
【期刊名称】《中国医药工业杂志》
【年(卷),期】2006(37)5
【摘要】以美沙拉嗪为模型药物,制备含不同有机酸的片芯,依次包内隔离层(HPMC)、胃溶衣层(丙烯酸树脂Ⅳ)、外隔离层(HPMC)和肠溶衣层(HPMCP),制得时间依赖型结肠定位释药片。
考察了有机酸种类、用量及内隔离层和胃溶衣层增重对片剂释放时滞的影响。
结果表明,片芯含琥珀酸50mg、内隔离层和胃溶衣层增重分别为1.2%和12%的片剂,在模拟胃肠液中的时滞约5h,6h累积释放达85%以上。
【总页数】4页(P325-328)
【关键词】美沙拉嗪;时间控制;结肠定位给药系统
【作者】王乐;任麒;沈慧凤
【作者单位】上海医药工业研究院
【正文语种】中文
【中图分类】R944.9
【相关文献】
1.结肠定位盐酸小檗碱羧甲基魔芋胶小丸体外释药的影响因素 [J], 张瑜;侯世祥
2.5-氨基水杨酸pH依赖-时间控制型结肠定位微丸的制备与体外释放研究 [J], 刘群;李晓华;杨金荣;房志仲
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口服结肠定位释药系统的设计(一)
口服结肠定位释药系统的设计(一)作者：刘林，段芳，梁国成，陈求芳，廖华卫，周毅生【关键词】结肠定位释药；时滞效应；压力依赖；自调式；脉冲式口服结肠定位给药系统（，OCDDS）是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段。
溃疡性结肠炎、Crohn’s等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。
普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。
应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。
将一些蛋白质、多肽类药物制成结肠定位给药系统，可使其在结肠内释药并吸收进入血液循环，避免了胃与小肠中的消化酶对药物的破坏，此法比注射更方便。
此外，利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发24h缓控释制剂，减少给药次数，提高患者的顺应性。
1结肠的生理特点及吸收机制结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分〔1〕。
临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。
结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢复到最初的状态。
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酶控制型结肠定位延迟释放系统(一)
(1)前体药物：利用结肠部位特定酶也能达到结肠定位释药的目的。
胃肠道内的菌群能够产生大量的酶，在不同胃肠段存在着非常大的酶活性梯度。
人的胃和小肠中大约有103 __104个菌落形成单位(CFU) /ml。
从回肠末端到升结肠，菌群浓度急剧升高，达到1011 _1012 CFU/ml。
这些菌群产生的酶包括偶氮还原酶、』3一葡糖苷酸酶、β一木糖苷酶、右旋糖酐酶和硝基还原酶等，这些酶被用来降解制剂的骨架和包衣材料，使酶触发型前体药物释放。
目前有多种酶触发型前体药物结肠定位释放制剂被相继开发rPi来。
而一个成功的前体药物传递系统应该具备以下条件：使药物在靶部位释药之前被消化道吸收最少。
所以，前体药物载体的目的是增加药物的亲水性，或增加药物的分子大小，或减少药物在到达靶部位之前的吸收。
①利用偶氮还原反应：柳氮磺吡啶（5-氨基水杨酸的前体药物）是利用前药达到定位释药的一个经典例子，多年以来，柳氮磺吡啶一直用于治疗肠道炎症，而且也显
示了作为前体药物给药方式的应用价值。
此外，另外一个5一氨基水杨酸的前体药物奥沙拉秦也已被开发上市。
以上化合物结构见图8_13。
当然，活性药物如5一氨基水杨酸也可以与一系列不同的聚合物以偶氮相连接，生成结肠定位释放前药。
这种以聚合物为载体的前药优势在于：可以在靶点释放出治疗药物之后，被排出体外，不被人体代谢。
因此，通过这种定位释药的特性，可
以提高治疗药物靶部位局部浓度，减少全身毒副作用。
而且通过前体药物的方式可以调节某些药物的物理化学性质。