5-HT、恶性综合征上课讲义

5-H T、恶性综合征[附] 与精神科药物治疗中相关的不良反应5一羟色胺综合征5一羟色胺(5一HT)综合征是使用2种或2种以上的5一HT能药物所导致的可能威胁生命的并发症，临床上多见于三环类抗抑郁剂(TcA)和单胺氧化酶抑制剂(MAIO)合用时。

但是随着SsRI类抗抑郁剂在临床上广泛使用，对其和ssRI类药物之问相互影响的研究也越深入。

5一HT综合征的发病率目前报道不多，其原因可能是5一HT综合征还不为大家所认识，其中还可能和恶性综合征相混淆。

发病原因目前认为2种或2种以上的5一HT能药物都可能引起5一HT综合征的发生。

1．5一HT再吸收抑制剂西酞普兰、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、奈法唑酮、曲唑酮、阿米替林、氯米帕明、米帕明、文拉法辛。

2．5一HT代谢抑制剂吗氯贝胺、苯乙肼、反苯环丙胺。

3．增加5一HT合成剂L一色胺酸。

4．增加5一HT释放苯丙胺、可卡因、芬氟拉明、3，4一亚甲基二氧甲基苯胺。

5．5一HT受体激动剂丁螺环酮、双氢麦角胺、舒马普坦。

6．增加5一HT活性电休克、锂。

发病机制正常情况下，5一HT从突触前神经元释放，刺激突触后受体，然后通过主动运转(或再吸收)将5一HT从突触间隙运回突触前神经元，在此经过“再包装”或被单胺氧化酶(MAO)破坏。

当ssRI和MAOI等合用时，由于SSRI阻断了5一HT的再吸收而MAOI抑制了5一HT的降解，使突触间隙的5一HT没有逸出的途径，导致5一HT综合征的发生。

临床前的研究提示，5 HT综合征主要由突触后5一HTl受体被激活所致。

但也有认为和5一HT2受体有关。

Gramam等，以及Marley和Wozniak认为抗抑郁剂阻断5一HT和多巴胺再吸收效力之间的平衡决定5一HT综合征的危险性，对5一HT再吸收有显著作用而对多巴胺作用很小的抗抑郁剂(如帕罗西汀、氯米帕明)可能在与MAOI合用时有更高的危险性，而和中间比例的药(如氯米帕明、舍曲林、米帕明、文拉法辛)合用时危险性可能较小，但上述结论目前还没有有力的证据加以证实。

二、临床表现一般认为5一HT综合征在临床上主要表现为以下三个方面。

1．认知和行为障碍表现为意识障碍、躁动、行为紊乱。

但是这些情况在早期易被忽视，容易和患者的精神症状相混淆，临床上常常被认为是患者的精神症状的加重和恶化，这些症状包括焦虑、激动、轻度的躁狂、头痛、睡眠障碍。

进一步发展可能导致癫痫大发作、昏迷。

2．自主神经的紊乱发热、寒战、出汗、腹泻、对血压的不同反应、呕吐、恶心在临床上较为常见，但是偶可见瞳孔扩大和瞳孔对光反应消失、皮肤潮红、腹部绞痛。

3．神经肌肉的异常肌阵挛、反射亢进、共济失调、震颤是最常见的症状，但是在休息时的震颤、牙齿打战，以及步行困难常易被错误地归因于其他原因。

大部分严重的病例常发生全身肌肉强直，持续的肌肉收缩导致体温增高，代谢性酸中毒、横纹肌溶解，以及呼吸功能的损害。

肌肉强直也可能相对局限于下肢，临床上可见下肢的反射亢进、双侧巴宾斯基征阳性等。

三、诊断Sternbach的5一HT综合征诊断标准。

(1)符合在确诊给药方案外增加已知的5一HT能药物剂量，至少必须存在下例临床特征中的3项：肌阵挛、反射亢进、寒战、出汗、腹泻、发热、共济失调、震颤。

(2)排除了其他病原学原因(如感染、代谢、药物滥用、撤药)。

(3)在出现症状前没有使用抗精神病药。

但Sternbach的诊断标准包含的内容较为广泛，其中很多情况在单一使用5一HT再吸收抑制剂时都可发生，Lejoyeux等在一组有38例使用氯米帕明(75 mg／d，在3 d中增加到150 mg／d)患者中发现有26％的患者被认为符合Sternbach的诊断标准。

因此，在使用上述标准时应根据患者的临床症状谨慎为之。

四、鉴别诊断恶性综合征是患者对各种精神药物的一种特应性反应，最常见的是具有高效拮抗多巴胺D2作用的抗精神病药，也有认为在撤去多巴胺激动剂后发生。

其开始常与增加精神药物的剂量有关，但也有人报道在同时使用锂剂、氟西汀和MAOI等5一HT能药物后开始。

单独使用抗抑郁剂时发生恶性综合征十分罕见。

恶性综合征症状的发展和5一HT综合征相比，较为缓慢，常常需要几日到几周，而且症状的消退一般较慢。

意识障碍、出汗、自主神经系统紊乱、体温增高、锥体外系症状和肌酸酐激酶升高在这两种综合征都可发现。

但肌肉强直、肌酸酐激酶升高在恶性综合征中常常是主要的表现，而震颤、肌阵挛和腹泻在5一HT综合征中则更为突出。

此外，5一HT综合征中的体温增高常常没有恶性综合征中的严重，其肌酸酐激酶升高的幅度也较恶性综合征低。

五、治疗1．停用有关的药物5一HT综合征是一种自限性疾病，常常在停药24 h后很快消失。

因此，停用有关的药物是临床上必须的选择。

2．抗5～HT能药物的使用一般在症状持续或严重时采用。

美西麦角2～6 mg，最高剂量6mg／d赛庚啶起始剂量4～8 mg，以后每2～4 h 4 mg，总量为0．5 mg／(kg·d)。

此外，有些抗精神病药物对5一HT2受体有阻断作用，如氯氮平、氯丙嗪，以及利培酮等在一定的情况下也可考虑。

但是由于上述药物可能降低5一HT综合征的患者癫痫发作阈值，临床上应用时应加以注意。

3．支持治疗(1)降温：体温不高时可给予物理降温，必要时可使用药物。

(2)苯二氮革类药物的使用：对于5一HT导致的肌肉强直和癫痫发作有效。

可肌内注射也可静脉滴注。

一般视病情而定。

(3)预防：尽量避免同时使用2个以上的5一HT能的药物，如必须使用时应密切观察，特别是在老年患者中。

如出现上述症状，特别是患者有意识问题时应考虑发生此症的可能，及时予以减药或停药，以免不必要的后果发生。

恶性综合征恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome，NMS)是一种服用抗精神病药物后产生的少见却可能致命的并发症。

1960年Delay等进行氟哌啶醇的应用时发现并作了报道。

此后随着对NMS认识加深，大量临床案例被报道。

一、发病机制NMs发病机制不明，但多认为与抗精神病药物导致中枢神经调节机制改变有关；也有认为与药物对骨骼肌的作用有关。

NMS发病机制中，中枢黑质纹状体通路的多巴胺受体阻滞是最为广泛接受的观点。

该理论为Henderson和wooten首先提出。

抗精神病药物阻滞视丘下部多巴胺受体可影响体温调节，阻滞纹状体多巴胺受体可引起锥体外系反应。

但其作用可能不仅限于此，抗精神病药物对下丘脑和纹状体多巴胺受体阻滞不能解释NMS所有症状。

有人提出5一羟色胺和多巴胺的平衡是影响NMS发病的重要因素。

在黑质纹状体通路，多巴胺受体阻滞或5一羟色胺过度释放可造成相似的临床表现，给患者服用5一羟色胺再摄取抑制剂可促进NMS的发生。

．1．原发性骨骼肌缺陷 NMS和恶性高热临床表现类似，如高热、肌强直、肌酸激酶升高、病死率o～10％等；两种疾病应用丹曲林钠治疗都有效；两类患者肌肉都有异常收缩反应。

提示两者可能有相似的病理生理学机制。

抗精神病药物可能影响NMS患者肌细胞钙转运，造成肌强直、横纹肌溶解和高热等反应。

氟烷一咖啡因实验是测试患者是否易感恶性高热最可靠的实验。

一些研究者检测了NMS患者肌纤维对氟烷和咖啡因的敏感性，但结果并不一致。

还有人提出抗精神病药物可能直接对肌肉产生毒性作用。

有实验提示NMS可能与基因改变有关。

2．危险因素由于研究对象、研究方法，以及诊断标准的不同，NMS发病率报道不一。

其发生率为0．09％～3％。

以年轻男性患者居多。

其并不局限于某些精神疾患及抗精神病治疗过程中，在多发性创伤，甚至应用抗精神病药物作为止吐、镇静、术前用药的患者也可发生NMs。

酗酒者由于乙醇毒性作用和营养不良，可能导致肌肉代谢异常，更易诱发NMs。

一般认为NMs发生与周围环境、温度无关。

精神疾患、紧张症、脱水、狂躁、血清铁降低都是诱发NMs 危险因素，先天性中枢多巴胺系统疾患、感染、并发脑部疾病患者都易于发生NMs。

所有可阻滞多巴胺一o=受体的药物都可能诱发NMS。

氟哌啶醇是文献报道中诱发NMS最多的药物。

但有报道在所谓新型抗精神病药物中也可发现。

除抗精神病药物外，其他一些具有抗精神病药物特性的药物也可诱发NMs，如甲氧氯普胺、异丙嗪等。

NMS的发生与用药时间长短和药物过量无关。

经研究显示，较大剂量、快速给药、非肠道用药易诱发NMS。

二、临床表现NMS多在用药后的几周内出现，多数NMS在服药后24～72 h发生。

16％患者在应用抗精神病药物后24 h发生NMS，66％患者在1周内发生，几乎所有病例都在服药后30 d内发病。

NMS本身是自限性疾病，停药7～10 d后恢复。

60％左右患者在1周内恢复，30 d内绝大多数的患者可恢复。

NMS早期临床表现包括意识的改变，患者常表现为嗜睡，此时应与抗精神病药物的过度镇静相区别，必要时可减药或停药，以作观察。

此外，患者可出现难以控制的锥体外束和延髓损害症状，如强直(可见齿轮样、铅管样的强直)、吞咽、发声困难，体温升高(可达40。

以上)，心动过速，呼吸急促，血压不稳、出汗(常表现为大汗淋漓)、流口水、肌阵挛、阵颤、血中肌酸酐激酶升高等。

但这些症状缺乏特异性，不一定都出现，任何服用抗精神病药物的患者出现上述症状都要考虑NMS可能性。

体温升高是NMS主要症状之一，且往往伴有大量出汗(但极少数报道NMS患者无发热，并且30％NMS患者没有出汗)。

极度高温可造成危象和多种并发症，如不可逆的脑损害等。

肌强直是NMS核心症状，可伴肌坏死；肌张力增高可致肺顺应性降低，通气功能不足，肺部感染；肌张力升高多同时伴有运动障碍、发声困难、震颤麻痹等锥体外系损害症状；意识障碍可伴有烦躁、昏迷。

自主神经系统改变包括心动过速、血压波动、呼吸急促。

少见的症状还有角弓反张、癫痫、巴宾斯基征阳性、舞蹈病、牙关紧闭等。

NMS患者实验室检查往往是非特异的，不具诊断意义。

血白细胞升高是常见症状，可以从轻度升高到30×109／L。

患者血中肌酸酐激酶的浓度往往升高，有时达非常高的水平(>1OO0U／L)，提示横纹肌溶解。

血中肌酸酐激酶水平虽不具特异性，但却是估计横纹肌溶解严重程度和肾衰竭风险性的重要指标。

其他实验室异常还包括酸中毒、低氧血症、血清铁降低、血中儿茶酚胺浓度升高、血电解质异常、凝血功能障碍、肝酶升高等。

超过半数患者脑电图显示非局灶性、弥漫性慢波，呈非特异性脑病改变。

但是脑部影像学检查、脑脊液检查，以及脓毒血症的相关检查往往为阴性。

随着对该病了解及早期治疗，其死亡率呈下降趋势。

20世纪70年代以前NMs死亡率为76％，1970～1980年间为22％，1980年以后为15％。

约50％患者死于。

肾功能衰竭，其他死因包括突发呼吸循环骤停、心功能衰竭、吸人性肺炎、肺栓塞、肝功能衰竭、DIC等。