氯霉素类抗生素
氯霉素类抗生素的介绍
氯霉素类抗生素的介绍
氯霉素类抗生素的介绍：
氯霉素：两个手性c，四个异构体，1r，2r【d-（-）苏阿糖型】有活性。
无水乙醇右旋，乙酸乙酯左旋。
性质：
1、白或黄绿色晶状结晶；
2、性质特稳定，耐热，强酸强碱水解——苯腙；
3、与氯化钙和锌粉还原，铁成络合物应用：治疗伤寒、副伤寒等。
长
期损害骨骼的造血功能，引起再生障碍性贫血。
甲砜霉素：合成的氯
霉素类似物。
将硝基换成强吸电子基甲砜基（HCOS-），混旋与左旋基
本一致。
第六节其他抗生素盐酸林可霉素、林霉素。
总结：右旋体：氨苄西林、阿莫西林，氨基糖苷类具旋光性水合茚三
酮反应：（a-氨基酸）头孢氨苄、头孢羟氨苄、氨苄西林、阿莫西林、阿米卡星、链霉素、庆大霉素稳定：氯霉素（强酸强碱水解）、氨基
糖苷类（可成水液）、头孢氨苄（ph8.5以下稳定）。
-内酰胺酶高度
稳定：替莫西林：-CHO头孢噻肟钠：甲氧肟基；二氨基噻唑，广谱酸中不稳定：红霉素、青霉素。
生物合成：青霉素、红霉素除钠盐几乎都不溶于水。
其他类抗生素
第九章其他抗感染药一、氯霉素类抗生素化学名：D-苏式-（－）–N–[α-（羟基甲基）-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺两个手性碳，4个异构体特点：无水乙醇中呈右旋体，醋酸乙酯中呈左旋体注：书上有错化学性质：中性弱酸下稳定，强酸、碱溶液酰胺键（生成氨基）和二氯键可发生水解（生成二羟基）作用特点：治疗伤寒、百日咳等，毒性大，再生障碍性贫血结构最小的抗生素二、其他抗生素1.克林霉素作用：厌氧菌感染，骨髓炎首选2.磷霉素结构最小的抗生素1、结构：吡咯烷酸上正丙基取代，酰胺，7位R 羟基2、对青霉素过敏者可用林可霉素替代三、恶唑烷酮类1、结构：吡咯烷酸上正丙基取代，酰胺，7位R 羟基2、对青霉素过敏者可用林可霉素替代三、异喹啉类盐酸小檗碱化学名：5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并[g]-1,3-苯并二氧戊环[5,6-a] 喹嗪盐酸盐理化性质：1.黄色结晶，溶于热水2.三种形式季铵碱式最稳定，多以这种形式存在,亲水性强，醇式和醛式难溶于水，遇酸部分转变季铵碱式3.高锰酸钾氧化生成去氢小檗碱、小檗酸、小檗醛用途：肠道感染，新作用阻断α受体（降压、抗心律失常）四、硝基呋喃类治疗泌尿系感染五、硝基咪唑类词干：硝唑1.甲硝唑化学名：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇性质：（1）具芳香硝基化合物的反应（加氢氧化钠温热后显紫色，加稀盐酸成酸性即变成黄色）（2）含氮杂环，具有碱性，与三硝基酚生成黄色沉淀（3）硝基还原成氨基，具重氮化－偶合反应治疗滴虫和阿米巴病、抑制厌氧菌氧化代谢两个产物有活性2.替硝唑可通过血脑屏障厌氧菌感染、抗滴虫，阿米巴病3、奥硝唑1、结构：甲硝唑1 位氯甲基取代；2、第三代硝基眯唑类药物，抗感染优势，时间长。
_四环素类及氯霉素类抗生素
2. 灰婴综合征 表现：腹胀、呕吐、进行性苍白、微循环障 碍、呼吸浅表等。因苍白和循环障碍 突出，故称为 灰婴综合征 。
原因：因新生儿和早产儿肝功能发育不全， 同时肾排泄能力差，使血药浓度过高 引起。
注意：新生儿和早产儿禁用。
3. 其它：二重感染，消化道反应等。
小结
四环素
氯霉素
抗菌谱
广谱
抗菌机制 与细菌核蛋白体
不良反应
1. 胃肠道反应：服药时多饮水 2. 二重感染：※※※※※ 定义：长期应用广谱抗菌药，使敏感菌受到抑
制，而不敏感菌乘机在体内生长繁殖，造成 新的感染。又称菌群交替症。 表现：1）念珠菌性口腔炎——抗真菌药；
2）伪膜性肠炎——万古霉素或甲硝唑； （难辨梭状菌感染）
不良反应
3、影响骨骼及牙的生长发育 “四环素牙”以及骨发育不良
【不良反应】
1.胃肠道反应
2.长期用药： 二重感染和伪膜性肠炎（难辨梭
状芽孢杆菌感染）
万古霉素类
药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁
【抗菌谱】
窄谱杀菌药，仅对G+菌有强大作用，对 厌氧的难辨梭菌也有较好的抗菌作用。
【耐药性】一般不易产生
【体内过程】口服难吸收，肌注疼痛和组织坏死。 宜稀释后缓慢静滴。
2. 分布：吸收后分布比较广泛。
（1）可沉积在骨和牙组织中（可能与Ca 2+络 合有关），注意不良反应发生。
（2）胆汁中浓度较高：可在肝中浓缩排入胆 汁， 形成肝肠循环，胆汁药物浓度为血药浓度 10—20倍，可用于胆道感染。
3. 排泄:
（1）部分以原形由尿排泄，故尿中浓度高， 可治疗泌尿系统感染。
（2）由于肝肠循环，部分可从肠道排泄。
二、抗菌作用 1. 抗菌谱广 （1）对G +菌作用不及青霉素和头孢菌素 （2）对G -菌作用不及氨基糖苷类和氯霉素 （3）对支原体、衣原体、立克次体、某些螺旋 体作用强。 （4）对结核杆菌、绿脓杆菌、病毒、真菌无效
氯霉素
(“broad-spectrum” antibiotics)
♣四环素类 ♣氯霉素类
(Tetracyclines and Chloramphenicols)
一 四环素类抗生素(Tetracyclines)
OH O OH O OH O NH2 OH H3C OH N(CH3)2
基本母核：氢化骈四苯（菲烷） 基本母核：氢化骈四苯（菲烷）
能在肝内积聚，通过胆汁排入肠道，形成肝肠 能在肝内积聚，通过胆汁排入肠道， 循环
1、四环素（tetracycline） 、四环素（ ） 土霉素（ 土霉素（terramycin；oxytetracycline） ； ）
抗菌特点
广谱快速抑菌剂 G（ + ）<青霉素、头孢 青霉素、 （ 青霉素 G（ - ）<氨基糖苷、氯霉素 氨基糖苷、 （ 氨基糖苷 主要用于立克次体病、衣原体病、 主要用于立克次体病、衣原体病、支原体 病及螺旋体病的临床治疗
肾外感染伴肾衰竭者及胆道感染 其他感染：酒糟鼻、痤疮等
不良反应：胃肠道反应、舌炎、口腔炎和肛 门炎 ；易致光毒性
米诺环素（minocycline， 3、米诺环素（minocycline，二 甲胺四环素） 甲胺四环素
口服吸收快而完全，吸收率100%，2～3h达 峰浓度 脂溶性最大，组织渗透性好（中枢），肝、 胆、肺、扁桃体、泪、痰和唾液等均能达有 效治疗浓度，对前列腺组织穿透性更好，也 能进入乳汁、羊水和脊髓，在脑组织和脑脊 液也可达到较高浓度
Minocycline
抗菌作用最强，对四环素耐药菌仍敏感 对G+>G- ，对肺炎支原体、沙眼衣原体和立 克次体等有较好抑制作用 主要用于沙眼衣原体所致的性病、淋病、奴 卡菌病和酒糟鼻 易穿透皮肤，适应于痤疮 肝代谢，尿和粪排出原形药物较少 可逆性前庭反应：多见，运动失调，一般不
氯霉素类
琥珀氯霉素
Chloramphenicol succinate
O HN CHCCll O
O2N
O
OH
O
OH
✓白色或类白色结晶性粉末，可溶于稀碱液，丙酮和乙醇，微溶于水
紫红色络合物
Drug Effects
对G+、G-都有抑制作用，但对G-效力更强
治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等；百日咳、沙 眼、细菌性痢疾、尿道感染
副作用：长期多次应用可损害骨髓的造血功能， 引起再生障碍性贫血。
再生性造血功能障碍
二氯乙酰基在体内发生脱卤素的代谢过程，生成 酰氯中间体
酰氯中间体化学反应的活泼性很大，可对体内一些重 要酶的蛋白发生酰化作用，产生毒性，造成再生性造 血功能障碍
抑制骨髓造血系统
硝基在代谢还原过程中，被cyp450酶系硝基还原酶催 化代谢，先经历亚硝基、羟胺等中间步骤，最终还原成 胺基
还原过程的中间体苯基羟胺毒性大，降低了线粒体内膜 上铁螯合酶的活性，使血红蛋白的合成受到抑制，骨髓 中红细胞内空泡形成，引起再生性障碍性贫血，这是抑 制骨髓造血系统的化学原因
H3C
抗菌作用比林可霉素强4~8倍， 并可口服
用于治疗葡萄球菌、溶血性链 球菌、肺炎球菌引起的皮肤软 组织感染、上下呼吸道感染等
CH3 N
CH3
H C Cl
O
NCH H
HO OHO
克林霉素
SCH3 OH
在强碱、强酸性溶液中引起水解
结构因素：二氯乙酰胺基
O2N O2N
O Cl HN CH Cl
42四环素类和氯霉素类抗生素
博极医源 精勤不倦
【不良反应】
1.再生障碍性贫血：因抑制骨髓造血细胞内线粒体 中的与细菌相同的70S核糖体有关,与剂量大小无 关,为不可逆性反应；
2.可逆性骨髓抑制：表现骨髓红细胞的成熟受阻,外 周血液中血小板、白细胞、粒细胞减少,该反应与 剂量大小和疗程有关,为可逆性反应；
1. 胃肠道反应：口服引起恶心、呕吐、腹胀、腹泻；静 注浓度过高导致静脉炎。
2. 二重感染：若长期使用广谱抗菌素，敏感细菌受抑,不 敏感菌株乘机生长繁殖，引起二重感染。如白色念珠 菌感染引起口腔炎、鹅口疮、肠炎，难辨梭状芽孢杆 菌感染引起伪膜性肠炎等。一旦发生立即停药，并用 抗真菌药（对抗白色念珠菌）、万古霉素或甲硝唑 （对抗难辨梭状芽孢杆菌）治疗；
触性皮炎、结膜炎等； (4)长期口服可因肠道菌群被抑制而使维生素K合成
受阻，诱发出血倾向； (5)二重感染。
博极医源 精勤不倦
【药物相互作用】
1. 氯霉素抑制肝药酶，使双香豆素、华法林、苯妥 英钠、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等代谢延缓，作用 增强，易引起毒性反应；
2. 氯霉素与盘尼西林合用治疗细菌性脑膜炎时，二 者不能同瓶滴注，应先用盘尼西林，后用氯霉素。 因为前者为繁殖期杀菌药，后者为快速抑菌剂， 二者同时给药时氯霉素可干扰盘尼西林的杀菌作 用。
选！
立克次体感染：如斑疹伤寒、恙虫病；
衣原体感染：鹦鹉热、性病性淋巴肉芽肿、非淋病性尿
道炎、子宫颈炎；
支原体感染：肺炎和泌尿生殖系统感染；
螺旋体感染：回归热；
幽门螺杆菌引起的消化道感染；
G-杆菌和G+菌感染：百日咳、痢疾、呼吸道、胆道及泌
尿系统感染。
博极医源 精勤不倦
四环素类和氯霉素
完善→氯霉素蓄积→呼吸、循环衰竭，BP↓， 苍白。出现症状后约40%患者在 2-3天内死亡。 新生儿、早产儿禁用。 ③ 其它：过敏反应、二重感染、胃肠反应
甲砜霉素(thiamphenicol)
抗菌谱和作用机制同氯霉素 用于呼吸、泌尿、肝胆系统感染 与氯霉素相比：
美他> 四 > 土
抗菌机制
① 与30 S 亚基A位结合，抑制蛋白质合成 ② 增加细胞膜通透性
本类抗菌药物首先跨过菌体外膜，进入菌 体，随后与核蛋白体30S结合，抑制肽酰tRNA 携带有关氨基酸进入核蛋白体A位，从而抑制 细菌蛋白质合成，抑制细菌的生长。 速效抑菌剂
耐药机理
产生耐药质粒，其转移到敏感株内 产生耐药性。在亚抑菌浓度下，可诱导 产生耐药性；在外膜电荷改变的情况下， 胞内药物排出增多，使药物不足以产生 作用。
3.半合成四环素的代表药 4.四环素类药物与青霉素类药物能否合用？
试从药理学的角度分析之 5. 氯霉素的抗菌特点、临床应用及不良反应
米诺环素(minocycline)
长效、高效，穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻， 预防流脑良好。可引起可逆性前庭反应(恶心、头晕、 平衡失调),与剂量大小有关(300～400mg/d时易发生)
美他环素(metacycline)
对耐四环素、土霉素的菌株仍有效。
第二节 氯霉素类抗生素
氯霉素 (chloramphenicol)
抗 菌 谱：广谱，G+ 、G-、厌氧菌、立克
次体、支原体、衣原体
伤寒杆菌 流感杆菌 副流感杆菌 百日咳杆菌
作用机制： 与50S亚基结合，抑制蛋白质 合成
体内过程
脑脊液中浓度高，主要经葡萄糖醛酸结 合反应代谢，经尿排泄，尿浓高
氯霉素的作用及功能主治是什么
氯霉素的作用及功能主治是什么氯霉素简介氯霉素是一种广谱抗生素，属于青霉素类抗生素。
它具有抑制细菌生长的作用，能够有效地治疗多种细菌引起的感染症状。
氯霉素被广泛应用于临床医疗领域，并被列为世界卫生组织基本药物之一。
氯霉素的作用氯霉素具有以下主要作用：1.抑制细菌生长：氯霉素通过靶向细菌的蛋白质合成过程，抑制了细菌的生长和繁殖，从而减少细菌引起的感染症状。
2.广谱抗菌作用：氯霉素对多种细菌具有抗菌作用，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，如链球菌、肺炎支原体、沙门菌等。
3.穿透能力强：氯霉素具有良好的吸收性能，能够有效地穿透细菌细胞膜，发挥其治疗作用。
氯霉素的功能主治氯霉素主要用于治疗以下疾病和症状：1.呼吸道感染：氯霉素对肺炎支原体、流感嗜血杆菌等呼吸道感染病原菌具有显著的疗效，可用于治疗肺炎、支气管炎等呼吸道感染。
2.消化道感染：氯霉素具有抗沙门菌和大肠杆菌等消化道病原菌的作用，可用于治疗腹泻、肠炎等消化道感染。
3.伤口感染：氯霉素能够有效地治疗伤口感染，减轻感染症状，促进伤口愈合。
4.泌尿道感染：氯霉素对泌尿道感染的病原菌具有抗菌作用，可用于治疗尿路感染、前列腺炎等泌尿系统疾病。
5.结膜炎：氯霉素眼药水是治疗结膜炎常用的药物之一，能够有效地抑制细菌的生长，减轻结膜炎症状。
6.霍乱：氯霉素是治疗霍乱的一种重要药物，能够有效抑制霍乱弧菌的生长，减少霍乱的传播。
7.寄生虫感染：氯霉素可用于治疗阿米巴病、疟疾等寄生虫感染。
注意事项在使用氯霉素时，需注意以下事项：1.严格遵守医生的用药指导：氯霉素属于处方药物，使用时需遵循医生的处方和用药指导。
2.调整用药剂量：根据患者的病情和耐药性等因素，医生会根据具体情况调整氯霉素的用药剂量。
3.避免过敏反应：某些患者可能对氯霉素过敏，如出现过敏反应，应立即停药并咨询医生。
4.避免长期使用：长期使用氯霉素可能导致细菌耐药性的发展，请在医生指导下合理使用。
5.孕妇及哺乳期妇女慎用：妊娠和哺乳期妇女应在医生指导下谨慎使用氯霉素。
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为防止造血系统毒性,应严格掌握适应症, 对可用其它安全、有效抗菌药控制病情时， 绝不要使用氯霉素。 作为备选药物治疗耐药菌诱发的严重感染, 目前多用于畜牧业 治疗伤寒，目前多选用第三代头孢菌素类 药物,但因氯霉素成本低廉,一些不发达国 家和地区仍用于伤寒 作为眼科的局部用药,由于量少,能安全有 效地治疗敏感菌引起的眼内感染,沙眼和 结膜炎
氯霉素的构型（苏/赤式和D/L表示法）
NO 2 NO 2 NO 2 NO 2
HO H
C C
1R 2R
H NHCOCHCl
2
H Cl 2HCCOHN
C C
1S 2S
OH H
H H
C C
1S 2R
OH NHCOCHCl
2
HO Cl 2HCCOHN
C C
1R 2S
H H
CH 2OH
CH 2OH
CH 2OH
第五节 氯霉素类抗生素
NHCOCHCl2
氯霉素结构
HO O 2N
O 2N
﹡ ﹡ CH CH
OH
CH2OH
1 H (R) (R) 2
HN H O Cl H
3
OH
﹡ 含2个 C
Cl
既可天然提取，又可人工合成
关于氯霉素的构型
由于有两个手性碳原子，则氯霉素的
构型有两种表示方法： R/S表示法：用两个手性碳的各自构 型所表示。 苏/赤式和D/L联合表示法：苏/赤式 常用于表示双手性碳化合物的初步构 型，随之用D/L法明确该双手性碳化 合物的构型。
氯霉素的物理性质
为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶 或结晶性粉末，味苦； 在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水 中微溶。在醋酸乙酯中呈左旋性
稳定性
性质稳定
耐热：煮沸5个小时不影响抗菌活性 耐酸碱：在强碱和强酸中才可水解
鉴别反应
强酸条件下水解生成的对硝基苯基-2-氨 基-1.3-丙二醇与过碘酸作用,氧化成对 硝基苯甲醛,再与2,4-硝基苯肼缩合,生 成黄色苯腙 在氯化钙和锌粉作用下,氯霉素上的硝基 被还原成羟胺衍生物,在醋酸钠存在下与 苯甲酰氯进行苯甲酰化,再与高铁离子生 成紫红色的络合物
氯霉素的构型（R/S表示法）
（1）按次序规则排出各取代基的顺序A>B>C>D 原子序数大小规则：序数大的原子优先 外推规则：层层外推，先比较最大的 （2）方向盘法：最小基团H放在操作杆上， 从H的对面看，顺时针为R,反时针为S.
费歇尔投影式：两个竖立的键表示向纸面背后伸去的 键;两个横在两边的键表示向纸面前方伸出的键
氯霉素的结构改造
琥珀氯霉素 甲砜霉素
琥珀氯霉素
为避免苦味,做成粉针剂：琥珀氯霉素 （与丁二酸成单酯）,显酸性,可与碱成盐
O 2N
H HO H
NHCOCHCl2 CH2OCOCH 2CH2CO2H
甲砜霉素
HO H3CO 2S H
抗菌谱相似 抗菌活性＞氯霉素
Thiamphenicol
HN H O Cl
氯霉素类抗生素的构效关系
1 2 3 4 苯环对位NO2可被砜基取代； 苯环被其它取代基取代，活性均下降； 二氯乙酰基酰胺侧链活性最强。 氯霉素具有高度立体专属性；
要点
氯霉素类代表药物：氯霉素、琥珀酰 氯霉素、甲砜霉素 氯霉素的理化性质：对热稳定，只在 强酸、强碱条件下分解。主要用于伤 寒（除头孢三代以外）。长期大量使 用可引起骨髓抑制（骨髓造血系统损 伤），造成再生障碍性贫血。 氯霉素的立体化学结构及有效构型， 利用交叉诱导结晶法得到
氯霉素的合成
O 2N COCH3
为起始原料
氨基上未二氯乙酰化的苏式外消旋体
拆分 D（-）苏阿糖型
二氯乙酰化
外消旋体的拆分
外消旋体是由一对对映异构体等 量混合而成，用一般的物理方法（分 馏、分步结晶等）不能把一对对映体 分离开来。必须用特殊方法。将外消 旋体分离成旋光体的过程叫“拆分”
外消旋体
不良反应
骨髓抑制:1950年发现可引起骨髓抑制(可 能为再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血 病) 灰婴综合症:由于氯霉素的右旋异构体不 仅无抗菌活性,而且有毒性,早产儿和新生 儿肝脏的解毒能力差,大剂量使用氯霉素 可导致中毒,表现为循环衰竭、呼吸困难、 血压下降、皮肤苍白,故称为灰婴综合症
应用
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
抗菌活性最强的构型即通常所说的氯霉素：
氯霉素构型表示法：1R，2R（-)或D-苏式-(-)
OH
β α
3
1 O2N
OH NHCOCHCl2
1R,2R-()-Chloramphenicol
化学名:D-苏式-(-)- N-[α-(羟基甲基)-
β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺
D-(+)-Erythro
L-(-)-Erythro
D（-） 苏阿糖
L（+） 苏阿糖
D（-） 赤藓糖
L（+） 赤藓糖
晶种结晶法（交叉诱导结晶拆分法）
1克D构型加入5g D +5g L氨基醇饱和液中 析出2克D构型（剩余4克D、5克L） 加入2克外消旋体使过饱合（5克D、6克L） 析出2克L构型（剩余5克D、4克L） 加入2克外消旋体使过饱合（6克D、5克
CH 2OH
D-(-)-Threo
L-(+)-Threo
D-(+)-Erythro
L-(-)-Erythro
D（-） 苏阿糖
L（+） 苏阿糖
D（-） 赤藓糖
L（+） 赤藓糖
在氯霉素的费歇尔投影式上面： 若两个碳上的较大取代基位于主链
两侧，则为苏式，若在同侧则为赤 式。 两个苏式怎么分？用D/L构型，用 甘油醛作参照，当处于下方的较大 基团在右边的为D构型，在左边的 为L构型。
H
OH
Cl
O
O S CH3
由氯霉素结构中的-NO2 被甲基亚砜 所替换
氯霉素类药物的作用机制
抑制细菌蛋白质的合成 蛋白质的生物合成在核蛋白体中完成，而 核蛋白体有大、小两个亚基，是参与蛋白 质生物合成过程中的重要因子 氯霉素能与细菌的核糖体的50S亚基（细 菌专属）不可逆性结合，从而抑制细菌蛋 白质的合成，对哺乳动物无毒性。
NO 2 NO 2 NO 2 NO 2
HO H
C C
1R 2R
H NHCOCHCl
2
H Cl 2HCCOHN
C C
1S 2S
OH H
H H
C C
1S 2R
OH NHCOCHCl
2
HO Cl 2HCCOHN
C C
1R 2S
H H
CH 2OH
CH 2OH
CH 2OH
CH 2OH
D-(-)-Threo
L-(+)-Threo