新药药代动力学研究
药物的代谢和药代动力学研究
药物的代谢和药代动力学研究药物是指任何一种可以治疗疾病、缓解症状或预防疾病的物质。
药物的作用机理是通过干预生命体的代谢过程，以达到治疗的目的。
当药物进入人体后，会通过口服、注射、吸入等方式被吸收到血液中，分布到不同的器官和组织中，然后被代谢成代谢产物并排出体外。
药物代谢和药代动力学研究是一项旨在探究这个过程的科学研究。
本文将介绍药物的代谢和药代动力学研究的相关内容。
一、药物代谢药物代谢是指药物在组织和细胞内转化成代谢产物的过程。
药物代谢的主要目的是将具有毒性或非活性的药物转化成活性代谢产物，或者是将药物转化成易排泄的代谢产物，以降低药物对身体的毒副作用和剂量。
在药物代谢过程中，绝大部分药物经过肝脏代谢酶CYP代谢，少数通过肺、肾等器官进行代谢和排泄。
药物代谢可分为两个阶段：第一阶段：氧化反应氧化反应指将药物转化为代谢产物的一种过程，其中药物的电子从它们的原子轨道中移动到代表氧的还原剂中。
氧化反应通常由三种酶介导：细胞质中的乙醛脱氢酶、线粒体中的甘油三磷酸脱氢酶和内质网中的CYP450酶。
在这个过程中，药物的代谢产物通常比原始药物更活性，也可能是更毒性的。
第二阶段：结合反应结合反应是将药物代谢产物与其他分子结合的过程。
这是一个非常重要的代谢阶段，因为它使药物代谢产物更易于排出体外。
结合反应通常由肝细胞中的运输蛋白介导，它们可以将代谢产物与特定的小分子，如葡萄糖、硫酸盐、甘氨酸和游离氨基酸结合。
结合产物通常比药物本身更容易被排出体外。
二、药代动力学药代动力学是指研究药物在人体内转化和清除的能力。
药物代动力学研究的主要内容包括药物的吸收、分布、代谢和排出。
药代动力学可以帮助药物研究者了解药物的活性、毒性、耐受性和药效。
在药物开发和治疗方面，药代动力学研究是非常重要的。
1. 药物吸收药物吸收是指药物从外部环境进入体内的过程。
口服是最常见的药物吸收方式，此外还有鼻吸、直肠给药、口腔给药等多种途径。
口服药物的吸收，主要发生在肠道上部，由于肠道壁上有大量的毛细血管，从而将药物快速吸收到血液中。
新药研发中药物动力学研究的重要性
新药研发中药物动力学研究的重要性药物动力学是指药物在机体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其相互关系的研究。
它是药物研发中不可或缺的一环，其研究结果不仅可以为药物的设计和剂量制定提供重要依据，更能有效保证药物在临床应用中的安全性和有效性。
一、药物动力学在新药研发中的作用在新药研发过程中，药物动力学的作用主要体现在以下几个方面：1、确定药物的药代动力学特征药代动力学是指药物在机体内代谢和排泄的一系列动力学过程。
药物代谢和排泄的速率及其相互关系会影响药物的体内半衰期、剂量、给药频率等，因此，药代动力学研究的结果可以为药物的设计和剂量制定提供依据。
2、评价药物的安全性药物安全性是任何新药研发中最重要的一个方面。
药物的毒性和副作用直接影响着药物的临床应用。
通过药物动力学研究，可以评估药物的毒性和副作用，确定药物的最大耐受剂量，从而为药物的临床安全性评价提供重要依据。
3、评价药物的疗效药物的疗效是新药研发的终极目标。
药物动力学研究可以为药物疗效的评价提供重要指标，比如药物的血药浓度、药物的组织分布等等。
二、药物动力学研究中的主要内容药物动力学研究内容主要包括药物的吸收、分布、代谢、排泄四个方面。
1、药物吸收动力学研究药物吸收是指药物进入机体的过程。
药物吸收动力学研究主要包括药物的口服吸收、注射吸收、经皮吸收等方面的研究。
2、药物分布动力学研究药物分布是指药物在机体内分布的过程。
药物分布动力学研究主要包括药物在血液和组织中的分布规律及其影响因素。
3、药物代谢动力学研究药物代谢是指药物在机体内代谢的过程。
药物代谢动力学研究主要涉及药物的生物转化、代谢酶谱、代谢产物的性质等方面的研究。
4、药物排泄动力学研究药物排泄是指药物在机体内的排泄过程，主要包括肾排泄、肝排泄以及胆汁排泄等。
药物排泄动力学研究主要涉及药物的排泄速率及其影响因素等。
三、药物动力学研究中的挑战药物动力学研究对于药物研发的重要作用不言而喻。
然而，药物动力学研究也面临着不少挑战。
药代动力学在新药研发中的应用
药代动力学在新药研发中的应用药代动力学是研究药物在体内代谢、吸收、分布和排泄过程的学科，其研究内容与临床药物治疗密切相关，是新药研发过程中的重要环节。
药代动力学研究可以为新药开发提供参考，了解药物在体内的代谢途径、药物作用时达到的药物浓度，从而为临床剂量确定、疗效评价、药物副作用监测等提供依据，是新药研发不可或缺的环节之一。
药物的药代动力学包括药物吸收、分布、代谢和排泄四个方面。
其中，药物吸收是指药物从给药部位进入体内并分布到血液循环系统的过程，而药物分布是指药物在体内的分布情况。
药物代谢是指药物在体内的代谢转化过程，包括药物代谢途径、药物代谢产物、代谢酶活性等。
药物排泄则是指药物从体内排出的过程，包括尿液、粪便等排泄方式。
药代动力学研究可以通过实验数据来了解这些过程的具体情况，为新药研发提供数据支持。
药代动力学在新药研发中的应用体现在以下几个方面：一、优化药物结构药代动力学研究可以通过分析药物代谢途径和药物代谢产物的结构来优化药物分子结构，从而提高药物活性、延长药物作用时间等。
例如，某些药物可能会产生代谢产物，而这些代谢产物可能会对人体造成不良影响。
药代动力学研究可以通过对代谢产物的分析来了解这些影响的具体情况，并通过调整药物结构来降低代谢产物的产生或减轻其影响。
二、确定药物剂量药代动力学研究也可以帮助确定药物的最佳剂量。
通过了解药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，可以估算药物在体内的半衰期，从而指导合理的用药方案。
例如，在一些情况下，药物代谢过快可能会导致药物在体内的浓度不能维持在有效范围内，而药物代谢过慢可能会导致药物在体内的浓度过高，增加药物副作用的风险。
三、评价疗效和不良反应药代动力学研究通过血药浓度的监测，可以评价药物的疗效和不良反应。
在新药研发的早期阶段，药代动力学研究可以帮助评估药物的药效和耐受性，指导后续临床试验设计。
在新药上市后，药代动力学研究可以帮助监测药物在不同年龄、性别、疾病状态等人群中的药代动力学特征，进一步评估药物的安全性和有效性，并指导合理的临床用药。
新药研发中的药代动力学与药效评价
新药研发中的药代动力学与药效评价药代动力学是指药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的规律研究，而药效评价则是对药物的治疗效果进行定性和定量的评价。
在新药研发中，药代动力学和药效评价是非常重要的环节，能够帮助科研人员评估药物的活性、安全性以及临床应用价值。
在新药研发的初期，药代动力学起着关键的作用。
首先，药代动力学可以帮助科研人员了解药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
通过研究药物在人体内的药物浓度随时间的变化，可以评估药物的吸收速度、生物利用度以及维持的时间。
药代动力学的研究结果可以为下一步合理用药的制定提供参考。
其次，药代动力学还可以帮助科研人员确定药物剂量和给药方案。
通过研究药物的体内消除速率和药物在体内的分布情况，科研人员可以计算出药物的半衰期、药物的有效浓度范围以及合理的给药频率。
这有助于确定给药剂量、给药时间和给药途径，从而最大限度地提高药物疗效并减少副作用。
此外，药代动力学还可以帮助科研人员进行药物相互作用的预测和评估。
药物相互作用是指两种或多种药物共同使用时，其中一种药物对另一种药物的药代动力学产生影响，使得药物的效果发生改变。
通过研究药物的代谢途径、酶促活性和药物之间的相互作用，科研人员可以预测和评估药物之间的相互作用，从而减少可能出现的药物不良反应和不良事件。
而药效评价则是对药物的治疗效果进行定性和定量的评价。
药效评价可以帮助科研人员了解药物的作用机制和疗效，从而进一步改进药物的研发和设计。
药效评价的方法包括体内实验、体外实验和临床试验等。
在体内实验中，科研人员可以将药物应用于动物体内，观察药物的生物学效应和体内药物浓度的变化。
通过体内实验，科研人员可以评估药物的药效、最佳剂量和给药时间等。
体外实验可以帮助科研人员了解药物的药理作用和药物作用靶点。
通过体外实验，科研人员可以评估药物对靶点的亲和力、选择性和药理效应等。
临床试验是药效评价的重要环节，也是药物研发的最后一步。
新药的药效学和药代动力学研究
新药的药效学和药代动力学研究随着医学科学的不断进步，新药的研发对于改善人类健康和生活质量起着重要作用。
而新药的研究过程中，药效学和药代动力学是两个关键的方面。
本文将详细探讨新药的药效学和药代动力学研究，以及它们在新药开发中的重要性。
一、药效学的研究药效学是研究药物在人体内发挥作用的科学，它涉及药物对疾病治疗的效果、药物的剂量反应关系以及药物的药理学机制等。
药效学的研究对于新药的临床应用和疗效评估具有重要意义。
1. 药物的疗效评估药物的疗效评估是药效学研究的核心内容之一。
通过临床试验和实验室研究，研究人员可以评估药物在特定疾病状况下的疗效。
评估方法包括对照试验、双盲试验和安慰剂试验等，这些试验可以帮助研究人员了解药物对特定疾病的治疗效果及其剂量依赖关系。
2. 药物的剂量-反应关系药物的剂量-反应关系是药效学研究的另一个重要方面。
剂量-反应关系研究能够帮助研究人员确定药物的合理剂量范围，以及药物的最佳给药途径和给药频率等。
通过剂量-反应关系的研究，可以进一步优化药物治疗方案，提高药物治疗效果。
3. 药理学机制的研究药理学机制研究是药效学研究的重要组成部分，它涉及药物与生物体内靶点的相互作用过程。
通过研究药物的药理学机制，可以了解药物的作用机理以及对靶点产生的效应。
这对于进一步优化药物的设计和开发具有重要意义。
二、药代动力学的研究药代动力学是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的科学。
药代动力学的研究对于了解药物在体内的行为和消除方式具有重要意义，进而指导药物的剂量设计和用药方案。
1. 药物的吸收药物的吸收是指药物从给药部位到达体内的过程。
药代动力学研究通过测定药物在人体内的吸收速度和吸收程度，来了解药物的生物利用度和给药途径选择。
吸收过程的研究有助于确定药物的最佳给药途径和给药方式。
2. 药物的分布药物的分布是指药物在体内各个组织和器官中的分布情况。
药代动力学研究通过测定药物在组织和器官中的浓度，来了解药物的分布情况和组织亲和性。
改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原则
改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原
则
1、研究前期准备
（1）制备标准品和内标物：选择合适的稳定的化合物作为标准品和内标，以便于实验准确性，同时在试验中用标准品对每一批样品进行定量分析，以保证实验结果的准确性和可靠性，内标的添加也可用于校准分析的精度；
（2）选择合适的分析方法：选择合适的药物分析方法，如高效液相色谱法、气相色谱法、毛细管电泳法等，同时根据药物的性质和目的，确定相应的样品前处理方法，如萃取、层析、固相萃取等；
（3）建立质量控制指标：建立质量控制指标，包括样品的稳定性、准确度、精密度、检测下限、选择性等参数，以确保实验质量；
（4）选择合适的受试者和样本容量：选择合适的受试者群体，包括人群、动物等，同时根据实验设计，确定所需的样本容量。
2、药代动力学研究实验过程
实验过程中应注意以下几个方面：
（1）样品采集和处理：在采集样本时，应遵循规定的采样时间和方法，注意样本的采集、储存和运输，以保证样品质量；
（2）样品前处理：根据药物的性质和目的，选择相应的样品前处理方法，如萃取、层析、固相萃取等；
（3）分析方法的验证：验证分析方法的准确性、精密度、选择性等参数；（4）样品分析：根据所选择的分析方法，对样品进行分析；
（5）数据处理和分析：对实验数据进行处理和分析，包括药物的代谢动力学参数、药效学参数等。
3、结果解释和报告编写
针对实验结果，应进行结果解释和报告编写，包括药代动力学参数的计算、药效学参数的分析和报告的撰写等。
实验结果应以表格、图表等形式进行展示，同时进行数据分析和解释，撰写详细的实验方法、结果、讨论和结论等，并列出实验人员、实验地点、时间等信息，以确保实验结果的可信度和可靠性。
药物代谢动力学在新药研发中的应用
药物代谢动力学在新药研发中的应用随着现代医学的发展以及人们对健康的越来越高的需求，新药研发变得越来越重要。
药物代谢动力学是新药研发过程中的一个重要方面，它可以帮助研究人员更好地了解药物在人体内的代谢过程，优化新药的设计，并减少不良反应的发生。
药物代谢动力学简介药物代谢动力学主要研究药物在人体内的代谢过程，包括吸收、分布、代谢和排泄。
其中代谢是药物在体内被分解成代谢产物的过程，有时药物的代谢产物具有比原始药物更好的药效。
另外，药物的代谢过程有时还会发生互相作用，使得药物的药效增强或者减弱。
药物代谢的主要机制有两种：一种是肝脏代谢，另一种是肠道代谢。
肝脏代谢是指药物在肝脏中发生代谢的过程，其中主要涉及到药物通过肝脏的血管系统，被肝脏内的代谢酶进一步代谢成为代谢产物。
而肠道代谢则是指某些药物在小肠内被代谢酶进行代谢，使其失去原有的药效。
药物代谢动力学在新药研发中的应用主要体现在以下几个方面：一、药物的吸收、分布药物吸收和分布的情况直接决定了药物的生物利用度和药效，因此药物吸收和分布情况的了解对于新药研发人员来说极为重要。
药物在人体内的吸收、分布情况可能受到多种因素的影响，包括药物的物理性质、剂型、药物递送系统及个体差异等因素。
通过药物代谢动力学研究药物在人体内的吸收和分布，可以帮助研究人员进一步了解药物进入体内的途径与影响因素，并针对不同的人群和特殊情况设计出相应的解决方案，从而让新药更加高效地运用到研究和实际应用中。
二、药物代谢酶药物代谢酶是在人体内参与药物代谢的主要酶类物质。
药物代谢酶可分为多种，其中影响最大的是细胞色素P450酶，它约涉及到人体内的一半以上的药物代谢。
药物代谢酶的型号、作用方式、和加强或者抑制作用的研究都有利于了解人体代谢途径和机理。
研究药物代谢酶是新药研发过程中至关重要的一环，可以为新药的临床开发提供参考依据，调整药物的剂量、疗效速度和安全性等方面，从而让新药能够更好地适应不同人群和不同用药情况的需求。
新药药代动力学研究
三.药物的吸收、分布和排泄
（2）呼吸道（鼻腔、喉、气管、支气管、肺） 表面积大，血供丰富，吸收快、无首过效应，要求特殊剂 型。 （3）舌下及直肠 无首过效应。避免胃肠反应和小儿服药困难。
三.药物的吸收、分布和排泄
2.药物分布：药物由血液运送到机体各组织器官的过程。 （1）组织血流量和亲和力-灌注速率是限速因素，多少取 决于亲和力。 （2）屏障：血脑（脂溶性）、血-脑脊液、胎盘。 （3）血浆蛋白结合：失活，有效运输
二．药代动力学基本参数及房室模型分析
一室模型 二室模型
外 周 室 中央室 外周室
三室模型
外 周 室
一室
中央室
一室模型：药物进入体循环，瞬即形成均一单元，多分析口服和肌注后
血药和尿药的分析
二室模型：药物瞬间均匀地分配到中央室和较慢地分配到周边室。 中央室----- 血供充盈，易于转运的组织（心，肝，肾，腺体） 周边室------脂肪，皮肤，静止状态的肌肉等
1924年—Widmark 和Tandberg 提出药代动力学的分室概念和开放式室模 型。 1937年---Teorell 提出开放式二室模型
二．药代动力学基本参数及房室模型分析
生物半衰期（Half life, t1/2）: 药物(血浆)在体内消 除半量所需的时间 0.693 t1/2 = kel （消除速率常数）
二．药代动力学基本参数及房室模型分析
生物利用度（bioavailability）
药物以活性形式进入血液循环的速度和相对量，反 映药物的吸收程度。比较静脉和口服给药后血药和尿药 浓度。
AUC oral
如静脉和口服给药剂量相同，F = AUC iv X100%
Div· AUC oral 如静脉和口服给药剂量不相同，F = Doral· AUCiv X100%
药代动力学在新药研发中的作用
药物代谢与排泄的研究
药物代谢
研究药物在体内的代谢过程，包括酶促反应和非酶促反应，有助于了解药物在体内的转化和消除。
药物排泄
研究药物从体内排出的途径和机制，有助于了解药物的消除速率和途径。
药物疗效与安全性的评估
疗效评估
通过药代动力学研究，可以评估药物 在体内的浓度与疗效之间的关系，为 临床试验提供依据。
通过机器学习算法，可以对大规模的药代动力学数据集进行深入分析， 发现潜在的药物作用模式和规律，有助于预测新药的疗效和安全性。
人工智能技术还可以用于建立药物相互作用的预测模型，有助于评估新 药与其他药物联合使用的潜在风险和益处。
创新药物剂型的药代动力学研究
随着药物制剂技术的发展，越来越多的创新药物剂型被开发 出来，如纳米药物、脂质体、药械结合产品等。这些新型药 物剂型的药代动力学特性与传统剂型有所不同，需要进行深 入的研究。
药物反应差异
动物对药物的反应可能与人类不 同，这可能影响药物在动物模型 中的药代动力学表现。
药物代谢酶的差异
动物和人类在药物代谢酶的表达 和活性上可能存在差异，这可能 影响药物的代谢和排泄。
药物代谢与排泄的预测精度
预测模型的不确定性
目前的药物代谢与排泄预测模型可能存在不确 定性，导致预测精度有限。
预测药物安全性 通过药代动力学研究，可以了解 药物对机体的影响和潜在的副作 用，为药物安全性评估提供依据。
02
药代动力学在新药研发中 的应用
药物吸收与分布的预测
药物吸收
预测药物在体内的吸收速率、程度和 机制，有助于确定最佳给药途径和剂 量。
药物分布
研究药物在体内的分布特征，有助于 了解药物在靶组织中的浓度和作用。
药代动力学在新药研发中的重要性
新药研发与药代动力学研究
新药研发与药代动力学研究随着科技的不断进步和人类对疾病治疗的需求不断增加，新药研发成为医药领域的重要任务之一。
而药代动力学的研究则是新药研发过程中不可或缺的一环。
本文将详细介绍新药研发与药代动力学研究的重要性、研究内容和方法，以及其在药物开发过程中的应用。
新药研发是指通过化学合成、生物技术或天然产物等方法，开发新的药物来预防、治疗或缓解人类疾病。
这一过程通常包括药物设计、合成或抽取、药物筛选和临床试验等阶段。
在新药的研发过程中，药代动力学研究扮演着不可或缺的角色。
药代动力学研究是对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程进行量化和分析的科学。
通过药代动力学研究，可以了解药物在体内的作用方式、对机体的影响程度以及优化药物治疗方案的性能。
药代动力学不仅关注药物在体内的代谢和作用过程，还关注药物在不同人群或特定疾病状态下的变化，以便确定最佳的用药剂量和给药方案。
在药代动力学研究中，主要的研究内容包括吸收、分布、代谢和排泄四个方面。
首先，吸收研究主要关注药物在体内的进入方式和速度。
通过测量血药浓度随时间的变化，可以评估药物在体内的吸收动力学特征，如吸收速率常数、最大吸收速率等。
这对于确定合适的给药途径和给药方式非常重要。
其次，分布研究着重于药物在体内的分布情况。
药物在各个组织和器官之间的分布决定了药物的作用和药效。
药代动力学研究通过测定药物在不同组织和器官中的浓度，可以了解药物在体内的分布情况，并根据这些数据来优化药物的 dosing regimen.第三，代谢研究关注药物在体内的代谢过程。
药物在体内通常会经历代谢过程，使其变为更容易排泄的代谢产物。
药代动力学研究通过测量药物在体内的代谢动力学特性，如半衰期和清除率，可以确定药物的药效持续时间、剂量调整方案等。
最后，排泄研究主要研究药物在体内的排泄方式和速率。
药物通过尿液、粪便、呼吸和乳汁等途径排出体外。
药代动力学研究通过测定药物在不同排泄途径中的浓度，可以评估药物的排泄动力学特性，如排泄速率常数和清除率等。
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药代参数的估算
* 国内多选用 国内多选用3P97软件或其他公认的药代动力学 软件或其他公认的药代动力学 程序软件来估算药代动力学参数。 程序软件来估算药代动力学参数。 * 可采用房室模型或非房室模型程序。 可采用房室模型或非房室模型程序。 * 主要药代动力学参数有： 主要药代动力学参数有： 血管给药: 等参数。 血管给药 提供 t1/2, Vd, CL和AUC等参数。 和 等参数 血管外给药: 除上述参数外, 尚应提供MRT,Cmax, 血管外给药 除上述参数外 尚应提供 Tmax, 和F值。 值
试验药品
1.药品的正式名称 药品的正式名称. 药品的正式名称 2.药品的纯度、批号和来源 药品的纯度、 药品的纯度 批号和来源. 3.保存条件 保存条件. 保存条件 4.试验用药品的配制方法 应和药效学及 试验用药品的配制方法, 试验用药品的配制方法 毒理学试验一致. 毒理学试验一致
试验动物选择
对分析方法学研究考察
4. 精确度 方法回收率表示。选择高、中、低 精确度: 方法回收率表示。选择高、 三个浓度。回收率在80-120%范围内。 范围内。 三个浓度。回收率在 范围内 5. 精密度 用相对标准误差 精密度: 用相对标准误差(RSD)表示。选择 表示。 表示 低三个浓度, 求日内和日间精密度, 高、中、低三个浓度 求日内和日间精密度 应 <10-20%。 。 6. 样品稳定性。 样品稳定性。 7. 质控。 质控。
* 两种动物 小鼠、大鼠或兔 beagle犬或猴等。 两种动物: 小鼠、大鼠或兔, 犬或猴等。 犬或猴等 *口服药物试验不选用家兔。 口服药物试验不选用家兔。 口服药物试验不选用家兔 *选用动物应与药效及毒理试验一致。 选用动物应与药效及毒理试验一致。 选用动物应与药效及毒理试验一致 *最好选用一种能多次采取血样 制成药 时曲线的动物 最好选用一种能多次采取血样,制成药 时曲线的动物. 最好选用一种能多次采取血样 制成药-时曲线的动物 *试验动物数 每个时间点不少于 个数据 雌雄各半 试验动物数, 每个时间点不少于5个数据 雌雄各半. 个数据,雌雄各半 试验动物数 * 生物制品试验应选能产生相应活性动物或与人源蛋白同 源性高的动物, 如猴, 相应转基因动物等。 源性高的动物 如猴 相应转基因动物等。
非血管途径给药---吸收过程 非血管途径给药 吸收过程 | 血管给药---- 进入血液循环 分布和消除 进入血液循环--分布和消除 血管给药 | (代谢 排泄 代谢,排泄 代谢 排泄) 进入药物作用部位及其他组织 | 临床药理效应或毒性反应
新药研究、开发及上市的药代动力学研究 1. 非临床 动物) 的药代研究 非临床(动物 的药代研究: 动物 *先导化合物药代研究.(筛选)
新药早期药代研究
1. 采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研 采用肝微粒体、 究药物代谢途径和药酶. 究药物代谢途径和药酶 2. P450酶系统及及亚型分析 酶系统及及亚型分析. 酶系统及及亚型分析 3. 整体动物试验 整体动物试验. 4. 计算机模拟代谢物分析 计算机模拟代谢物分析.
临床前（动物） 临床前（动物）药代动力学研究
A1998低、中、高三种剂量药时曲线比较
浓度(μg/ml)
8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
时间(hr)
10mg/kg 20mg/kg 30mg/kg
图1. 大耳白家兔单次静脉注射三种剂量（10mgkg-1， 20mgkg-1，30mgkg-1）A1998脂肪乳后平均药-时曲线比较。
*入选化合物的药代研究.
2.临床药代动力学研究 临床药代动力学研究 *I期临床药代动力学研究.(以正常受试者
为试验对象) *II、III及IV临床药代动力学研究(包括特殊 人群、病人为试验对象)
新药药代动力学研究
1. 化学药物临床前药代动力学研究技术指导 原则 试 原则(试
行). 2. 速释、缓释、控释制剂临床前药代动力学研究指导 速释、缓释、 原则(试行 试行). 原则 试行 3. 新生物制品临床前药代动力学技术指导原则 试行 新生物制品临床前药代动力学技术指导原则(试行 试行). 4. 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 试行 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则(试行 试行). 5. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技 术指导原则(试行 试行). 术指导原则 试行 6. 新生物制品临床药代动力学研究指导原则 试行 新生物制品临床药代动力学研究指导原则(试行 试行).
药品注册中临床前药代研究的技术要求: 药品注册中临床前药代研究的技术要求
常用的药物含量分析方法
1. 色谱法 色谱法: 1) 高压液相色谱法 高压液相色谱法(HPLC) HPLC-UV HPLC-ECD HPLC-F HPLC-MSn (LC-MSn)
2) 气相色谱法 气相色谱法(GC) GC-FID GC-ECD GC-NPD GC-MS
家兔静注三种剂量A1998后的药代动力学参数 后的药代动力学参数 家兔静注三种剂量 (n=5)
参数
10 0.36±0.06
20 2.67±0.58
30(mg) 2.36±2.87
T1/2(h)
V(c)(L/kg) 4.40±0.57
6.11±1.36 5.39±2.40
AUC(ugml/h)1.13±0.24 4.46±0.96 6.14±1.19 CL(mgml.h-1) 11.0±2.56 5.17±0.82 5.58±2.79
新药早期(先导化物 研究 新药早期 先导化物)研究 先导化物 研究:
1.有效性：选择作用。 有效性：选择作用。 有效性 2.安全性 *肝毒性。 安全性: 肝毒性 肝毒性。 安全性 *三致试验。 三致试验。 三致试验 *Q-Tc不利影响 心脏毒性。 不利影响-心脏毒性 不利影响 心脏毒性。 3.药代研究 药代研究: 药代研究 * 吸收试验 Coca-2细胞通透性试验或整体动物试验。 吸收试验细胞通透性试验或整体动物试验。 细胞通透性试验或整体动物试验 * P-糖蛋白转运 药物吸收、分布和排泄相关。 糖蛋白转运糖蛋白转运 药物吸收、分布和排泄相关。 * 药物代谢 药物代谢:
提供资料
1.各组 各个 的药 时数据和曲线图及其平均值 其平均值.
2.各组 各个 的药代参数及其平均值 各组(各个 的药代参数及其平均值. 各组 各个)的药代参数及其平均值 3.试验结果分析和讨论 试验结果分析和讨论: 试验结果分析和讨论 * 吸收的规律和特点. 吸收的规律和特点 * 血药浓度和剂量相关性 血药浓度和剂量相关性. * 药物消除动力学的特点 药物消除动力学的特点. * 药物体内分布特点 药物体内分布特点.
1. 采样点应能反映药物吸收、平衡 分布和消除 采样点应能反映药物吸收、平衡/分布和消除 三个时相的动力学规律。 三个时相的动力学规律。 2. 吸收相至少2个采血点. 吸收相至少2个采血点 个采血点. 3. 平衡相至少 个点 平衡相至少3个点 个点. 4. 消除相为 个点 应能反映 ～5个消除半衰 消除相为4-6个点 应能反映3～ 个消除半衰 个点. 期或1/10或1/20的Cmax。 期或 或 的 5. 求得一条完整的药 – 时曲线。 时曲线。
研究内容: 研究内容
1. 建立分析方法。 建立分析方法。 2. 血药浓度经时变化 *单剂量给药试验。*多剂 血药浓度经时变化: 单剂量给药试验。 多剂 单剂量给药试验 量给药试验等。 量给药试验等。 3.药物吸收。 药物吸收。 药物吸收 4. 蛋白结合率 求结合型 非结合型药物比值。 蛋白结合率: 求结合型/非结合型药物比值 非结合型药物比值。 5.组织分布。 组织分布。 组织分布 6. 排泄试验 药物从尿、粪便和胆汁排泄。 排泄试验: 药物从尿、粪便和胆汁排泄。
1.试验目的明确 试验目的明确. 试验目的明确 2.分析方法可靠 分析方法可靠. 分析方法可靠 3.试验设计合理 试验设计合理. 试验设计合理 4.试验数据科学、全面、能满足新药评 试验数据科学、 试验数据科学 全面、 价要求. 价要求 5.实事求是总结分析试验结果 作出客观 实事求是总结分析试验结果,作出客观 实事求是总结分析试验结果 的评价. 的评价
剂量的确定和给药途径 1. 高、中、低三种剂量 低三种剂量: * 主要参考动物药效学和毒理试验剂量 (ED50, TD50, LD50, 慢毒剂量 ), * 选择其有效剂量范围内 高、中、低三个剂量 选择其有效剂量范围内, 低三个剂量, 最大耐受量(MTD)。 高剂量不能 >最大耐受量 最大耐受量 。 2. 给药途径应与药效学、毒理学及以后临床给药 给药途径应与药效学、 途径一致。 途径一致。
目的： 目的： 1.探讨新药在动物体内的规律和特点。 探讨新药在动物体内的规律和特点。 探讨新药在动物体内的规律和特点 2为新药研制和开发前景提供信息。 为新药研制和开发前景提供信息。 为新药研制和开发前景提供信息 3为临床试验设计提供依据。 为临床试验设计提供依据。 为临床试验设计提供依据
进行临床前药代动力学的基本要求
血药浓度经时变化试验目的和内容
目的: 探讨药物吸收, 分布和消除的动力学规律和特点。 目的 探讨药物吸收 分布和消除的动力学规律和特点。 试验内容: 试验内容 * 单剂量给药。 单剂量给药。 * 多剂量给药。 多剂量给药。 * 口服药物的绝对生物利用度。 口服药物的绝对生物利用度。 * 进食对口服药物吸收的影响。 进食对口服药物吸收的影响。 * 性别因素的影响。 性别因素的影响。
多次给药试验
药品在临床需长期给药及呈蓄积倾向时,应 药品在临床需长期给药及呈蓄积倾向时 应 进行多次给药试验. 进行多次给药试验
常用的药物含量分析方法
2. 免疫法 放射免疫法 免疫法: 放射免疫法(RIA) 酶免疫法(EMIT, ELISA等) 酶免疫法 等 萤光免疫法(FIA) 萤光免疫法 萤光偏振免疫法(FPIA) 萤光偏振免疫法 3. 生物测定法 * 微生物测定法 生物测定法: * 靶酶或靶细胞测定法 4. 放射性同位素示踪法: 3H-, 放射性同位素示踪法 5. 稳定同位素示踪法 2H-, 稳定同位素示踪法: