雷替曲塞动脉给药的药代动力学及药效学研究
注射用雷替曲塞说明书
注射用雷替曲塞说明书说明书来源：南京正大天晴制药有限公司【药品名称】通用名称：注射用雷替曲塞英文名称：Raltitrexedforlnjection 商品名称：赛维健?【成份】本品活性成份为雷替曲塞辅料：甘露醇、磷酸氢二钠及氢氧化钠。
【性状】本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。
【适应症】在患者无法接受联合化疗时，本品可单药用于治疗不适合5-Fu/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者。
【规格】2mg。
【用法用量】成人：推荐剂量为3mg/m2 ，用50-250ml 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解稀释后静脉输注，给药时间15分钟，如果未出现毒性，可考虑按上述治疗每3周重复给药1次。
本药应避免与其它药物混合输注。
增加剂量会致使危及生命或致死性毒性反应的发生率升高，所以不推荐剂量大于3mg/m2 。
每次用药治疗前需检查全血细胞计数（包括白细胞分类计数和血小板计数）和肝、肾功能。
治疗前应该白细胞计数〉 4.0 X108/L、中性粒细胞计数〉2.0 X109/L和血小板计数〉1.0 X1011/L。
出现毒性反应时，下一周期用药需延迟至不良反应消退；尤其是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）及血液学毒性（中性粒细胞减少或血小板减少）需完全恢复才可进行后续治疗，出现胃肠道毒性者应至少每周检查一次全血细胞计数以监测血液学毒性。
根据前一治疗周期观察到的最严重的胃肠道及血液学毒性等级，如果此类毒性已完全缓解，推荐按前一周期最严重的胃肠道、血液学毒性（以下毒性均按WHO标准分级）进行剂量调整：剂量减少25% :血液学毒性（中性粒细胞减少或者血小板减少）3级或胃肠道毒性2级（腹泻或粘膜炎）；剂量减少50% :血液学毒性（中性粒细胞减少或者血小板减少）4级或胃肠道毒性3级（腹泻或粘膜炎）。
一旦减量，后续治疗的剂量也须按减量后给药。
出现4级胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎），或3级胃肠道毒性伴4级血液学毒性时必须中止治疗；同时迅速给予标准支持治疗，包括静脉补水和造血功能支持。
雷替曲塞分子量
雷替曲塞分子量
雷替曲塞是一种新型的口服抗凝药物，也叫做剝皮鹽酸鹽，分子量为422.6g/mol，分子式为C19H18F3N3O6S。
雷替曲塞是一种选择性的血栓症治疗药物。
它通过抑制凝血酶的活性，减少血栓的形成，从而预防由血栓形成引起的心肌梗塞、脑卒中等血栓性事件的发生。
雷替曲塞属于香豆素衍生物，与肝素和华法林不同，它的作用机制与血小板聚集无关，对血管内皮细胞的抗炎作用较强，且药代动力学特点独特。
雷替曲塞口服后能够迅速被吸收，在空腹状态下峰值时间约2小时。
雷替曲塞的生物
利用度为50%，与食物的摄入无明显影响。
雷替曲塞的代谢产物主要经过肝脏和肾脏排泄，药物后5%以内的雷替曲塞，70%左右
以代谢产物的形式通过尿液排出，20%左右以胆汁排出。
雷替曲塞在临床应用中，用于治疗下肢深静脉血栓、肺栓塞、急性冠状动脉综合症(ACS)等相关疾病。
相比于华法林，雷替曲塞具有服用简单、无需频繁监测及调整剂量的
优点，同时也减少了出血等不良反应的风险，更适合于长期使用的治疗。
注射用雷替曲塞产品介绍
。
雷替曲塞药理
做为新一代水溶性胸苷酸合酶(TS)抑制剂， 该药通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统 将本品主动摄入细胞内，而后迅速代谢为 多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合酶活性， 并能在细胞内潴留，长时间发挥作用。它 对结肠直肠癌细胞系抑制作用强于5-氟尿嘧 啶.
雷替曲塞药理
雷替曲塞IC50(50%抑制浓度)长期给药为 1.3～3.9nmol/L，短期给药为80nmol/L，而 5-氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸合用长期给药 IC50为330～5800nmol/L，短期给药为 150000nmol/L。
注射用雷替曲塞产品介绍
南京正大天晴 广州办事处
通用名：注射用雷替曲塞 英文名：Raltitrexed Injection(Tumudex)
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HN H N N CH3 H3 C N
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被列入《国家级化学医药新产品开发指南》
〖功用主治〗:
用于晚期结直肠肠癌患者。
雷替曲塞药理
高选择性的胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂 其代谢物为多聚谷氨酸类化合物，比母药发挥更 强的酶抑制作用
结论
综上所述：雷替曲赛作为近几十年来第一 个新的一线细胞毒治疗药，可成为5-FU为 主的化疗方案的较好替代药。他的问世可 为医生和患者提供更多选择。为患者带来 方便，治疗效益显著。
注意事项
注意事项：本能只做单独给药，避免与其 它药物混合使用。本品用0.9%生理盐水或 5%葡萄糖水溶液稀释后应避光保存，在24 小时内使用。轻度和中毒肝损伤患者使用 时无需调整本品剂量，但本品部分经粪便 排泄，严重肝损伤患者使用时应注意。孕 妇及哺辱期妇女禁用本品。
雷替曲塞动脉灌注化疗分析威客yyhf5
雷替曲塞动脉灌注化疗分析（威客yyhf5）梁军，元龙陈，潘慧娟，钱鹰，徐丹，李敏无锡市惠山区人民医院肿瘤科，邮编214187，中国无锡市惠山区Abstract Objective: The aim of this study was to analysis raltitrexed by the safety and efficacy of intra-arterial infusion chemotherapy. Methods: Forty-seven cases in different parts of cancer patients, interventional methods, based on digital subtraction angiography (DSA) prompt, raltitrexed-based chemotherapy, the tumor nourish artery infusion chemotherapy. Patients with postoperative chemotherapy side effects and complications, and efficacy assessments. Results: Forty-seven patients, 2 patients had II–III degree of bone marrow suppression, the rate was 4.26%, 34 cases of I to II degree gastrointestinal reactions, 1 case of grade III gastrointestinal reactions, the incidence of 2.13%, and 1 case mild diarrhea. I degrees or more chemotherapy-related adverse reactions did not occur in this group of patients. All patients received at least 2 times arterial infusion chemotherapy, complete remission (CR) 3 cases, partial remission (PR) 11 cases, stable disease (SD) 17 cases, disease progression (PD) 6 cases, total effective rate of treatment 87.23%. Conclusion: Raltitrexed for intra-arterial chemotherapy is safe and effective. However, due to the small number of this group of patients, time is short, its safety, efficacy and long-term efficacy needs further observation and validation.【摘要】目的：本研究的目的是分析由动脉灌注的雷替曲塞化疗方法安全性和有效性。
雷替曲塞等化疗药物低剂量动脉灌注治疗胃癌术后并发恶性肠梗阻
雷替曲塞等化疗药物低剂量动脉灌注治疗胃癌术后并发恶性肠梗阻王咏梅;王革芳;吴成利;姜程远;陆海洲;徐蕾;周善黎【期刊名称】《实用临床医药杂志》【年(卷),期】2012(016)013【摘要】目的探讨雷替曲塞等小剂量化疗药物介人性动脉灌注对胃癌术后腹腔转移致恶性肠梗阻的疗效.方法 42例胃癌术后伴不完全性肠梗阻患者,经肠系膜上动脉或加腹腔动脉、肠系膜下动脉等插管,灌注低剂量化疗药物,药物用量为雷替曲塞2mg,奥沙利伯50～ 100 mg,多西他赛20～40 mg,化疗周期为每3～4周动脉灌注1次.本组病例至少灌注1次,最多7次.对照组42例给予内科姑息治疗,未给予化疗药物.结果介人化疗后肠梗阻缓解有效率为80.95％(34/42例)；对照组肠梗阻缓解有效率为42.85％(18/42例),两组相比差异显著(P＜0.01).介入化疗组排气、排便及腹痛腹胀的缓解时间均短于对照组,肠道通畅总维持时间长于对照组,两组相比统计学差异均显著.介人化疗组生存时间为2～36个月,中位生存时间5个月；对照组平均生存期为(2.69±2.25)个月,中位生存时间为3个月,两组生存时间统计学差异非常显著(P＜0.01).介入治疗组对腹水治疗的总有效率为76.0(19/25),也高于对照组(P＜0.01).介入治疗组治疗后KPS评分提高,ECOG评分下降.结论小剂量化疔药物动脉灌注对胃癌术后腹腔转移致肠梗阻副作用小,能在短期内明显缓解癌性肠梗阻症状,肠道通畅维持时间长,并能有效控制伴随的腹水症状,延长生存时间,提高生活质量,尤其适用于老年及体质虚弱者.【总页数】5页(P18-22)【作者】王咏梅;王革芳;吴成利;姜程远;陆海洲;徐蕾;周善黎【作者单位】解放军第85医院肿瘤科,上海,200052;解放军第85医院肿瘤科,上海,200052;解放军第85医院肿瘤科,上海,200052;解放军第85医院肿瘤科,上海,200052;解放军第85医院肿瘤科,上海,200052;解放军第85医院肿瘤科,上海,200052;解放军第85医院肿瘤科,上海,200052【正文语种】中文【中图分类】R735.2【相关文献】1.雷替曲塞结合肝动脉化疗栓塞术治疗胃癌术后肝转移的临床研究 [J], 李恒平;张晓磊2.雷替曲塞腹腔灌注治疗结肠癌腹膜转移并发严重骨髓抑制1例 [J], 李立军;王玉美3.雷替曲塞小剂量动脉灌注治疗胃癌术后恶性肠梗阻临床观察 [J], 龚磊;宫地康加;于振洋;胡瑞;许杨4.局部进展期胃癌术后雷替曲塞腹腔灌注化疗联合静脉化疗的临床研究 [J], 刘煌;梁小芳;黄丽;席银华;卢秋良;李绍员5.雷替曲塞TACE治疗胃癌术后肝转移患者的临床疗效 [J], 刘爱俊因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
使用雷替曲塞和奥沙利铂肝动脉灌注化疗治疗有效可行安全性好ppt课件
英国，雷替曲塞上市（大肠癌） 菲律宾，捷克，雷替曲塞上市（大肠癌） 波兰，俄国，雷替曲塞上市（大肠癌） 土耳其，雷替曲塞上市（大肠癌） 拉脱维亚，保加利亚，雷替曲塞上市（大肠癌） 墨西哥，雷替曲塞上市（大肠癌） 加拿大，雷替曲塞上市（大肠癌）
中国，雷替曲塞上市（大肠癌）
治疗前和2个月后癌胚抗原血清水平
灌注前
灌注3个周期后CT扫描结果
灌注6个周期后CT 扫描结果
结果
• 中位疾病进展时间
为10.5月。
• 中位生存期为27.5
月。
PFS时间和中位生存期（月）
结论
• 毒性反应：3-4级中性粒细胞减少17%，血小板减少17%，2级腹
痛47%。
• 结论：对既往使用过伊立替康和奥沙利铂的结直肠癌患者出现单
雷替曲塞的不良ห้องสมุดไป่ตู้应
胃肠道系统：
包括恶心（58%）、呕吐（37%）、腹泻（38%）和食欲不振 （28%），通常为轻度（WHO1/2级）。
造血系统：
包括白细胞减少（22%）、贫血（18%）和血小板减少（5%），通 常为轻到中度（WHO1/2）。
肝脏：
常见AST和ALT的可逆性升高（16%和14%），通常表现为无症状和 自限性。
结果
mTTP：6.8月 mOS：9.0月
Ferrari VD,et al.Am J Clin Oncolcer.2004,27(5):445-448.
不良反应
不良反应轻微，未出现治疗相关的死亡 Ferrari VD,et al.Am J Clin Oncolcer.2004,27(5):445-448.
叶酸类似物
雷替曲塞
TS酶
雷替曲塞小剂量动脉灌注治疗胃癌术后恶性肠梗阻临床观察
雷替曲塞小剂量动脉灌注治疗胃癌术后恶性肠梗阻临床观察目的分析雷替曲塞小剂量动脉灌注治疗胃癌术后恶性肠梗阻患者的临床疗效。
方法选择在本院接受住院治疗的胃癌术后恶性肠梗阻患者106例作为研究对象，分别接受常规治疗及雷替曲塞小剂量动脉灌注治疗，比较两组患者的临床疗效、症状缓解情况、生活质量和生存时间。
结果观察组治疗有效率（92.45%）、KPS（48.65±4.58）、肠道通畅总维持时间（112.34±32.12）d、生存时间（5.36±1.24）月明显高于对照组；恢复排气时间（1.56±0.45）d、恢复排便时间（1.94±0.65）d、腹胀腹痛缓解时间（4.85±1.12）d、ECOG评分（2.26±0.75）明显低于对照组（P ＜0.05）。
结论雷替曲塞小剂量动脉灌注可以有效提高胃癌术后恶性肠梗阻患者的治疗效果。
标签：恶性肠梗阻；雷替曲塞；动脉灌注胃癌是临床多见恶性肿瘤性疾病，其手术治疗后易发生腹膜转移产生肠梗阻等症状，患者除有一系列不适症状外，生存时间大幅降低，必须采取及时有效治疗[1]。
胃癌复发肠梗阻患者失去手术指征，常规治疗又效果有限，介入动脉灌注化疗药物以及成为全新的治疗方式。
本文选择53例本文主要分析雷替曲塞小剂量动脉灌注治疗胃癌术后恶性肠梗阻患者的临床疗效，具体报告如下。
1 资料与方法1.1 一般资料取本院于2012年7月～2013年7月住院收治的胃癌术后恶性肠梗阻患者106例作为研究对象。
根据接受的治疗方法不同将所有患者随机分为接受常规治疗的对照组患者及接受雷替曲塞小剂量动脉灌注治疗的观察组患者各53例。
观察组患者中男性31例，女性22例，年龄39～72岁，平均（57.21±8.43）岁；对照组患者中男性30例，女性23例，年龄41～75岁，平均（58.09±9.24）岁。
两组患者的一般情况无明显差异，P>0.05，具有可比性。
注射用雷替曲塞一线治疗大肠癌的全球研究
,
系统治疗（包括辅助 细胞毒药物治疗和内 分泌治疗）50%的患者 合并有肝转移
雷替曲塞 3.0 mg/m2 3周重复
雷替曲塞联合奥沙利铂治疗吉西他滨耐药的 转移性胰腺癌 补救治疗
入选条件：（n=41） 既往接受过含吉西他滨方案 治疗的转移性胰腺癌 年龄>18岁， KPS>50,PFS<12月
雷替曲塞3 mg/m2， 奥沙利铂130 mg/m2， 每3周一次
法国一项单中心Ⅱ期随机试验：
肝动脉灌注雷替 曲塞及奥沙利铂
雷替：m2 奥沙：100mg/m2 每21天
VS
希罗达及静脉用 丝裂霉素
希罗达：1000mg/m2，bid,14d MMC：7mg/m2每42天
结直肠癌肝转移标准治疗失败的病人
计划入组80例
启动：2010年12月 结束：2013年12月
雷替曲塞联合伊力替康:
•Ⅱ期试验 •N=91 •西班牙 •初治的转移 性结直肠癌 •方案： 伊力替康：350mg/m2,d1，30分钟静滴 30分钟后 雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1, 每3周重复，直到进展
•结果： 客观缓解率：34%(CR5+PR23) 中位生存期：15.6m 中位无进展生存期：11.1m Ⅲ/Ⅳ度不良反应：腹泻15%、恶心呕吐4%、转氨酶升高7%、 乏力3%、口腔炎2%、发热性粒缺3%、贫血6%
•方案： 雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1, 奥沙利铂：100mg/m2,d1 每3周重复，直到进展
•结果： 客观缓解率：50%(CR3+PR26) 中位生存期：＞9m 中位无进展生存期：6.5m Ⅲ/Ⅳ度不良反应：粒细胞减少17%、转氨酶升高17%、乏力 16%、神经毒性10%、腹泻7%
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雷替曲塞持续灌注给药对HT-29 结肠癌细胞系的作用
50 45 40 35 30 25 20 15 10
5 0
100ug/L
250ug/L
2h 4h 8h
500ug/L
1000ug/L
雷替曲塞持续灌注给药对乏营养状 态下HT-29结肠癌细胞系的作用
2h
3h
给药方案
全身化疗（3mg/m2） 120min给药低剂量组（1mg） 120min给药高剂量组（4mg） 15min给药低剂量组（1mg） 15min给药高剂量组（4mg）
Cmax（μg/L）
833 157 587 1013 3922
2020/5/22
IC50与动脉灌注血药浓度比较
长期给药IC50 短期给药IC50
一、雷替曲塞持续灌注给药的药效学
雷替曲塞持续灌注给药对HepG-2 肝癌细胞系的作用
60
50
40
2h
30
4h
8h
20
10
0 100ug/L
250ug/L
500ug/L
1000ug/L
雷替曲塞持续灌注给药对乏营养状 态下HepG-2肝癌细胞系的作用
雷替曲塞与其它化疗药联合对 HepG-2肝癌细胞系的作用
120min给药低剂量组（1mg） 120min给药高剂量组（4mg） 15min给药低剂量组（1mg） 15min给药高剂量组（4mg）
0.6---1.79ug/L 36.64ug/L 157ug/L 587ug/L 1013ug/L 3922ug/L
对于动脉给药而言，即使是1mg的低剂量给药2h， 其局部血药浓度也远远高于IC50，能够充分的保证 对癌细胞的杀伤作用
抑制率(% ) = (1- A1/A0)×100%。
A1：各药物浓度组光吸收值(均值)，
A0：未加药物组(对照组)光吸收值(均值) 。
实验方法
临床给药时，当导管头位于不同动脉内的时候， 同一给药剂量下，局部组织内的浓度也会有差 别，故而将雷替曲塞配制成100: 250: 500: 100: 2000ug/L的浓度 每种浓度分别与肝癌及结肠癌细胞系作用不同 时间，分别检测各种给药环境下，雷替曲塞对 癌细胞的抑制率
雷替曲塞动脉给药的药效学
MTT原理
MTT可被活细胞中的琥珀脱氢酶还原为蓝紫色结晶甲瓒 并沉积在细胞中，而死细胞无此功能；结晶物能被二甲 基亚砜（DMSO）溶解，用酶联免疫检测仪测定其光吸 收值，可间接反映活细胞数量。
实验方法
将对数期生长的细胞系接种于96孔培养板 上，按实验计划加入化疗药。药物与细胞 系作用预定时间后，洗脱药物，更换空白 培养液继续培养至72h，依次加入MTT及 DMSO，在酶标仪上以570nm波长检测各孔 吸光度值(OD值，A值）。
右侧股静脉 右侧股静脉 血管鞘
收集外周静脉血
穿刺部位 目标血管 所用导管 各通路用途
左侧股动脉 髂内动脉近端 2.8F 微导管 动脉灌注化疗
右侧股动脉 髂内动脉远端 5F Cobra导管 收集髂内动脉血
左侧股静脉 髂内静脉
5F Cobra导管 收集髂内静脉血
右侧股静脉 上腔静脉
5F Cobra导管 收集外周静脉血
2020/5/22
动脉化疗主要的给药方法
团注法：10-15min之内注射完药物
持续灌注化疗：于动脉内留置导管 /泵，以压力泵匀速泵入药物，持续 数小时
药物从导管口流出后，与周围的动脉血流迅 速混合，达到毛细血管时可以完全混匀
雷替曲塞动脉化疗需要解决的问题
动脉灌注期间局部药代动力学 动脉给药状态下，高浓度雷替曲
实验分组
持续动脉灌注
低剂量组：1mg，持续动脉灌注2h 高剂量组：4mg，持续动脉灌注2h
团注法给药
低剂量组：1mg，持续动脉灌注15min 高剂量组：4mg，持续动脉灌注15min
给药及采血通路
穿刺部位 目标血管 所用导管 各通路用途
左侧股动脉 肝固有动脉 5F RH导管 动脉灌注给药 右侧股动脉 肝左/右动脉 2.8F 微导管 收集肝动脉血 左侧股静脉 肝左/右静脉 5F Cobra导管 收集肝静脉血
2h持续灌注化疗低剂量组肝动脉 /肝静脉血药浓度（μg/L）
180
160
140
120
100 低浓度组给药动脉血药浓度
80
低浓度组回流静脉血药浓度
60
40
20
0 0min 5min 15min 25min 40min 60min 80min 100min 120min 140min 160min 180min
雷替曲塞动脉给药的药代动 力学及药效学研究
雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物。
通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统将本
品主动摄入细胞内，迅速代谢为多聚谷氨
酸化合物，并在细胞内长期滞留，半衰期 198h。 特异性抑制胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐 (TTP)合成过程的关键酶——胸苷酸合成酶 (TS)。 与5-FU或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接 的和特异性的TS抑制剂。
塞与癌细胞的作用特点
适合与雷替曲塞联用的化疗药的筛 选及联合应用方式的研究
雷替曲塞动脉给药的药代动力学
本实验选择北京科兴实验动物养殖 中心的提供的小型猪作为实验对 象，体重45-55Kg
1）动脉持续灌注化疗期间给药动脉的药代 动力学 2）动脉团注法给药期间给药动脉的药代动 力学
通过检测雷替曲塞在给药期间靶动脉内的 血药浓度，实时了解动脉给药期间癌组织/ 周围正常组织所处的化疗药环境
2h持续灌注化疗高剂量组肝动脉 /肝静脉血药浓度（μg/L）
15min团注法给药的低剂量组和高剂 量组肝动脉血药浓度 （μg/L）
4500
4000
3500
3000
2500
低剂量组
2000
高剂量组
1500
1000
500
0
10min 20min 30min 40min
1h
1h10min 1h20min 1.5h
12
肝固有动脉及肝静脉造影
肝右动脉插入微导管采血
血药浓度的检测
高效液相色谱法（HPLC）
样品的前处理
用固相萃取法进行样品的前处理。 甲醇4ml加入固相萃取柱中，活化柱子两遍 用PH3.5磷酸盐缓冲液4ml活化 MX-F漩涡混合器震荡血浆样品2min，精密吸取1ml含药血浆过已活化
的C18固相萃取柱。 PH3.5磷酸盐缓冲液2ml洗去杂质。 乙腈-乙酸3ml萃取。 萃取液用试管浓缩仪（50℃水浴）浓缩。 用甲醇100μl溶解，离心10分钟，取上清液50ul进样。