药理毒代动力学及其研究方法
中药药理研究方法
中药药理研究方法
中药药理研究是指生物活性成分、药效以及药理学机制的研究，是中药现代化的重要部分。
中药药理研究方法可以分为以下几种：
1.体外实验方法：这种方法主要是通过体外模型来分离和鉴定中药的化合物及其活性物质。
例如利用薄层色谱、高效液相色谱、气相色谱等方法分离中药药物中的化合物，或通过体外筛选、细胞毒性实验、酶活性实验等方法来评价其药效。
2.体内实验方法：这种方法主要是通过动物模型来评估中药药效。
例如利用小鼠、大鼠、兔、猪等动物模型，进行中药药物的毒性实验、药效评价以及药代动力学实验等，以确定中药的临床应用范围和剂量。
3.临床试验方法：这种方法主要是通过随机对照试验、单盲试验和双盲试验等方法来评价中药的临床应用价值和疗效。
例如利用放射学、超声波、血液学检查等方法评价中药药物的临床疗效和安全性。
4.分子生物学方法：这种方法主要是通过分析中药药物与其靶蛋白以及信号通路的相互作用、目标基因的表达、基因变异等分子生物学特征，来探究中药的药理作用机制。
总之，中药药理研究是一个涉及多学科的领域，需要综合运用多种研究手段和技术，以期更全面深入地揭示中药的药理学特性和药效，为中药现代化提供科学依
据和支撑。
中药新药药理毒理研究的技术要求
中药新药药理毒理研究的技术要求中药新药的药理毒理研究包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等。
中药新药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对新药的有效性评价提供科学依据。
中药新药的毒理研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验等，其目的是对新药的安全性评价提供科学依据。
一、基本要求（一）试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。
确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。
试验报告应有试验负责人签字及单位盖章。
（二）受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。
（三）从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的要求，药理研究也可参照实行。
二、主要药效研究（一）试验方法的选择1.试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进行主要药效试验。
由于中药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。
2. 药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。
(二) 观测指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。
(三) 实验动物根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。
(四) 给药剂量及途径1. 各种试验至少应设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
2. 给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。
(五) 对照组主要药效研究应设对照组，包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。
药物毒理学研究
中草药毒性评价模型、方法及某些特殊问题的研究
生物制品毒性（尤其是免疫毒性）评价方法的建立和认证
精神依赖性药物诱发行为致畸的机制研究。
5．科学评价，重视毒代动力学研究
首先应对我国使用量较大的药物开展毒代动力学模型的研究，并建立相应的血药浓度化学分析方法。在此基础上进行毒代动力学评价的标准化、规范化研究；确定适当的动物数量、受试物种数量、生物分析方法和毒代模型。国内有些新药评价单位已有开展药物毒代动力学研究的经验，并具备相应的配套实验设备及计算机模型拟合软件；若与新药毒性评价、新药开发研究相结合，相信会提高我国药物毒理学的整体发展水平。此外，我国中草药资源丰富，如何开展某些中草药活性成份的毒代动力学试验，建立相应的血药浓度分析方法并提高分析结果准确度也是一项值得进一步研究的课题。
2021
2023
2药物毒理学研究对象从群体转向个体
患者对药物反应的个体差异是由于个体在药物处置过程中的生物大分子，如药物代谢酶（DMF）、药物转运体、药物靶分子及DNA修复酶的遗传差异及用药时某些环境和生理因素各不相同造的。
遗传药理学（pharmacogenetics）主要研究药物毒性反应个体差异形成的原因和机制，用以指导未来药物合成和临床应用。其研究重点为药物毒性反应个体差异的遗传基础及与毒性反应易感性相关的生物学标记物。由于患者间在药物处理过程中存在非常大的遗传差异，导致药物在体内的代谢酶、遗传损伤的修复、甚至药物的作用靶点也各不相同，最终导致在患者中疗效和毒副作用千差万别。因此在临床用药及进行药物安全性评价时，临床医师及毒理学家所关注的对象也不应为某一群体，而是单个的患者。临床用药应向个体化用药（individualized medicine）的方向发展。遗传药理学家通过药物毒副反应发生机制的研究找出其相关的基因型及表现型，并通过生物学标志物筛选出发生毒副反应的高危人群或个体，供医师临床用药时参考和决策。
药理学常见实验操作方法
药理学常见实验操作方法药理学是研究药物在生物体内的活性、代谢、毒性和药物与生物体之间的相互作用等问题的学科。
药理学实验是药理学研究的重要手段，通过实验可以研究药物的药效、药代动力学、药物的药理作用和机制等方面的问题。
下面将介绍一些药理学常见的实验操作方法。
1. 细胞培养实验：细胞培养实验是研究药物对细胞的作用的一种常见的药理学实验方法。
首先需要选择合适的细胞系进行培养，如癌细胞、原代细胞等。
接下来，将药物加入到细胞培养基中，观察药物对细胞的影响，如细胞的增殖、凋亡、分化等。
可以使用细胞形态学方法、免疫组化、蛋白质分析等技术手段来评估药物对细胞的影响。
2. 动物实验：动物实验是研究药物在整个生物体内的药效和毒性的重要手段。
常见的动物实验包括药物的急性毒性实验、慢性毒性实验、药物代谢动力学实验、药效学实验等。
首先需要选择合适的动物模型，如小鼠、大鼠、猴子等。
然后，将药物给予动物进行观察和检测，如观察动物的行为、记录动物的生理指标、取动物组织样本进行药物浓度测定等。
3. 体外药物解剖学实验：体外解剖学实验是研究药物在体内分布、转化和代谢的重要手段。
常见的体外实验包括药物的分配实验、药物代谢实验、药物排泄实验等。
该实验通过收集和分析体内样本（如血液、尿液、组织）中的药物浓度以及代谢产物的浓度来评估药物在体内的代谢和排泄情况。
使用的方法包括液相色谱质谱联用技术、高效液相色谱技术、放射性同位素标记技术等。
4. 离体器官实验：离体器官实验是研究药物在特定器官上的药理作用的一种常见实验方法。
常见的离体器官实验包括离体心脏实验、离体肠段实验、离体骨骼肌实验等。
该实验将动物的某个器官取出，放置在体外培养液中，然后加入药物进行实验。
通过记录器官的生理活动的变化来评估药物对该器官的作用。
以上是药理学常见的一些实验操作方法，这些实验方法可以帮助研究人员深入了解药物的药理学特性和作用机制。
当然，在进行这些实验时，也需要遵守实验操作规范，保护实验动物的权益，确保实验结果的准确性和可靠性。
药代动力学的研究
药物代谢动力学的研究摘要：超高效液相色谱(UPLC)和PBPK模型在药物代谢动力学研究发挥的重要的作用。
UPLC是一种柱效高、发展前景好的液相色谱技术,是一种基于机制的数学模型；PBPK用于模拟化学物质在体内的分布代谢更方面对药物动力学的研究。
药物代谢动力学的更深研究在药物研发中起到了重要意义及作用。
关键词：药物代谢动力学 UPLC PBPK模型药物研发Abstract: the high performance liquid chromatography (UPLC) and PBPK model in the study of the pharmacokinetic play an important role. UPLC is a column efficiency high, the prospects of the development of good performance liquid chromatography, is based on a mathematical model of the mechanism; PBPK used for simulation of the chemical substances in the body of metabolic distributed more medicine dynamics research. The pharmacokinetic deeper in drug development research has important significance and role.Keywords: Pharmacokinetic UPLC PBPK model Drug development前言：动力学的基本理论和方法已经渗透到生物药剂学,药物治疗学,临床药理学及毒理学等多学科领域中。
药物代谢动力学是应用数学处理方法,定量描述药物及其他外源性物质在体内的动态变化规律,研究机体对药物吸收、分布、代谢和排泄等的处置以及所产生的药理学和毒理学意义;并且探讨药物代谢转化途径,确证代谢产物结构,研究代谢产物的药效或毒性;提供药物效应和毒性的靶器官,阐明药效或毒性的物质基础,弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系[1]。
药理学的研究方法
药理学的研究方法药理学是研究药物在生物体内所产生的效应和作用机制的学科。
在药理学的研究中，常常需要使用各种研究方法来评价药物的药效、毒性和代谢动力学等方面的特性。
以下是一些常见的药理学研究方法：1. 组织和细胞培养技术：采用体外的组织和细胞培养技术，可以研究药物对细胞的作用机制和效应。
例如，通过培养癌细胞株，可以研究药物对癌细胞生长和存活的影响。
2. 动物实验：在动物模型中进行实验是药理学研究中常用的方法之一。
通过给动物注射药物，可以观察其对动物行为、生理功能和病理状态的影响，从而评价药物的药效和毒性。
常用的动物模型包括小鼠、大鼠、兔子和猪等。
3. 临床试验：在人体中进行的临床试验是评价药物疗效和安全性的重要手段。
临床试验的设计需要严格的伦理标准和科学要求，通常包括药代动力学、药效学、安全性和剂量反应关系等内容。
临床试验可以分为四个阶段：I期为安全性和耐受性试验，II期为疗效试验，III期为大样本、多中心的疗效试验，IV期为上市后的药物监测。
4. 分子生物学技术：现代药理学研究中，常常使用分子生物学技术来深入研究药物的靶点和作用机制。
例如，可以通过PCR、Western blot、ELISA等实验技术来检测药物对特定蛋白的表达、修饰和相互作用等。
5. 计算机模拟和分子对接：计算机模拟和分子对接是药理学研究中的重要工具。
通过利用分子模型和计算模拟技术，可以预测药物分子与靶点之间的相互作用，优化药物设计和筛选潜在的药物分子。
6. 流行病学研究：流行病学研究是研究人群健康状况、疾病发生和流行规律的科学。
在药理学研究中，流行病学研究可以用于评价药物的效果和不良反应风险等。
常用的流行病学研究方法包括人群调查、队列研究和病例对照研究等。
7. 药物代谢动力学研究：药物代谢动力学研究是评价药物在生物体内代谢和消除的过程。
通过测定药物在体内的浓度变化，可以获得药物的代谢动力学参数，并进而评估药物的临床用药指导。
总结起来，药理学的研究方法多种多样，包括组织和细胞培养技术、动物实验、临床试验、分子生物学技术、计算机模拟和分子对接、流行病学研究以及药物代谢动力学研究等。
药物代谢与理的体外研究
药物代谢与理的体外研究药物代谢和药理学是药理学的重要分支，通过对药物在体外的代谢过程和作用机制的研究，可以更好地理解药物的代谢和作用方式。
这对于药物开发、治疗方案的制定以及潜在毒性评估等都具有重要的意义。
本文将对药物代谢与理的体外研究进行论述，并探讨其在临床实践中的应用。
一、药物代谢的体外研究方法1. 体外代谢实验体外代谢实验是研究药物在体外体系中的代谢过程的一种常用方法。
通过使用人体组织、动物模型或细胞系等，在含有特定药物的培养基中进行实验，可以模拟出体内药物代谢过程。
常见的体外代谢实验方法包括体外酶法、体外酶系统和细胞培养等。
2. 酶系统及其底物测定药物在体内的代谢过程往往依赖于多种酶系统的参与。
通过对这些酶系统以及底物的测定，可以了解药物的代谢途径和代谢产物的形成过程。
常用的方法有酶活性测定、酶底物测定和酶抑制实验等。
3. 药物的结构活性关系研究药物分子的结构与其药理活性之间存在着密切的关系。
通过对一系列具有相似结构的药物进行体外研究，可以揭示药物结构与其在体内的代谢和作用机制之间的关联性。
这有助于药物分子修饰的合理设计和药效优化。
二、药物代谢与理的体外研究在药物开发中的应用1. 药物代谢动力学研究药物代谢动力学研究是评估药物代谢速率和药物消除的一种重要方法。
通过体外研究，可以测定药物的清除率、半衰期等参数，进一步预测药物在体内的药效和药物相互作用等。
2. 药物代谢产物鉴定药物代谢产物的鉴定是了解药物代谢途径和代谢产物结构的重要手段。
通过体外研究，可以使用质谱等技术对药物代谢产物进行鉴定，从而了解药物在体内的代谢途径和代谢产物的形成机制。
3. 药物相互作用研究药物在体内的相互作用可以影响其药理活性和代谢过程。
通过体外研究，可以模拟药物相互作用的过程，并评估其对药物代谢和作用的影响。
这有助于制定合理的联合用药方案，避免潜在的药物相互作用带来的不良影响。
总结：药物代谢与理的体外研究在药物开发和临床实践中具有重要的意义。
药效学和毒理学研究
表2 动物与人体的每公斤体重等效剂量折算系数表
折算系数
小鼠
大鼠 豚鼠 兔
猫犬人
B 小鼠(0.02kg)
种 大鼠(0.2kg) 动 豚鼠(0.４kg) 物 或 兔(1.5kg) 成 猫(2kg) 人 犬(12kg)
人(60kg)
(0.02kg) 1.00
(0.2kg) (0.4kg) (1.5kg) 1.40 1.60物的处置，即 吸收、分布、代谢、排泄。
主要药效学
1.概念：主要药效学研究指与受试药物期望的 治疗目的相关的活性和/或作用的研究，如降 血糖药评价其降血糖作用。
它是新药临床前评价的重要内容之一，主要目 的在于确定受试药物的药理作用，阐明其作用 特点并揭示其可能的作用机制。
3、研究内容和要求 （1）内容：
急性毒性研究（Acute toxicology）
长期毒性研究（long-term toxicology）
特殊毒性研究（Special toxicology Test）
其他毒性实验
特殊毒性研究
研究内容和意义 特殊毒性试验主要研究哪些外源性物质可能对
遗传物质造成损伤以及肿瘤、衰老和畸胎发生 的可能性，而不是对机体的一般损伤及其机制 的研究。
别嘌呤醇治疗人的痛风、高尿酸血症效果很好，因它能抑制黄嘌 呤氧化酶，但在批准上临床时费了很长时间，因对动物无效，究 其原因是人对嘌呤代谢的最终产物排泄的是尿酸，而其它哺乳动 物是将嘌呤分解成尿囊素后排泄。
选取动物模型
要求：公认性；与临床疾病的相似性。
类型：自发性动物模型（难得）及诱发性或实 验性动物模型（常见）两大类。
0.21
0.28 0.34 0.56 0.68 1.00 1.80
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体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
1
体内药物浓度
Efficacy
Drug response
Safety
Concentrations
Dose A.R.
Size Freq. D.F.
i.v. p.o. i.m.
Drug administration
p.o.
i.v.
Absorption
M.P.
Dose-response relationship
Activities
Pharmacokinetics
Systemic exposure
Presystemic disposition
Disposition
全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-50803106；chli@） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
from animals to humans
二 影响体内药物暴露的因素
影响体内药物暴露的因素
■ 给药因素 ■ 药代因素 ■ 种属因素 ■ 它物影响
给药因素
□ 给药途径 □ 给药剂量 □ 给药频率 □ 给药剂型 □ 化学稳定
药代因素
药物的吸收与其在体内的变化过程
药物原形从给药 部位到达体内可 检测部位的过程
药物胆汁排泄有显著的种属差异。
它物影响
□ 饲料影响 □ 饮水影响 □ 麻醉剂影响 □ DDI、HDI
3
有关体内药物暴露的信息
■ 药物原形的系统暴露及其与剂量的关系 ■ 药物的代谢途径及主要暴露形式
（主要代谢物的活性） ■ 系统暴露与组织暴露的同步性 ■ 尿排泄与系统暴露的相关性 ■ 尿排泄与系统暴露的相关性 ■ 系统暴露的体内关键调控环节 ■ 系统暴露的个体间、雌雄间、种属间差异
体内药物暴露信息的获取
检测部位（样品） 检测对象（化合物）
药物在作用靶位的浓度 药物的体内浓度 药物的血中浓度
（血浆、血清、全血）
药物的组织浓度
（组织匀浆、细胞间液）
药物在排泄物中的浓度
（尿、胆汁、粪便）
实测目标浓度 替代标识浓度
药物代谢物谱比较 药物原型的浓度
（总浓度、游离浓度）
药物的代谢物浓度
（活性代谢物、主要代谢物、 多个代谢物、手性化合物）
药物在体内从一 个部位向其它部 位的可逆地转移
药物 在
吸收部位
分布
Distribution
吸收 Absorption
药物
在
体内
药物在体内发 生生化转变， 生成了代谢物
Metab代oli谢sm
Excreti排on泄
药物原形的另一种 消除途径，代谢物 也由此离开机体
排出体外 的
药物
ADME
代谢物
排泄 Excretion
药物通过血脑屏障（BBB）
■ 足够的脂溶性 ■ 极性适中 ■ 不是P-gp的底物
Clin. Pharmacol. Ther. 2005
代谢
肝脏是最主要的药物代谢器官，其它有肠、肾和肺； 药物在细胞中的代谢主要在内质网和胞液中进行。
Absorption
Distribution
Drug (Xenobiotics)
ICH Topic S3A Toxicokinetics: A Guidance for Assessing Systemic
Exposure in Toxicology Studies Date for Coming into Operation: June1, 1995
/emea.html
一相代谢反应（Phase I reactions/Functionalization reactions） 在原药分子中引入或使其暴露功能团
二相代谢反应（Phase II reactions/Conjugation reactions） 让内源性的葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽或氨基酸等与原药分子 或一相代谢物分子上的功能团产生共价结合
排泄
胆汁排泄
大分子药物和代谢物，MW > 500（人）、MW > 300（大鼠）
种属差异较大，小鼠、大鼠及犬的排泄较强，兔、豚鼠、猴、人的较弱
肾排泄
极性、水溶性、小分子（MW < 500）及代谢慢的药物
涉及肾小球过滤、肾小管重吸收及肾小管主动分泌
肾功能 尿的pH值（4.5~8.5）（血：7.3~7.5）
首过效应
Clin. Pharmacol. Ther. 2005
分布
通过测量动物各组织中的药物浓度可获取药物分布信息， 人的药物分布信息通常利用血药浓度数据进行初略估计。
Plasma
Bound Unbound
Tissue
Bound Unbound
■ 药物与血浆蛋白和组织蛋白结合的差异 ■ 器官组织的血液流速 ■ 药物的脂溶性
中国科学院上海药物研究所李川课题组 近五年由完成药代研究后获SFDA临床试验批件的新药
No.
药品名
1 (5R)-5-羟基雷公藤内酯醇 片
2 注射用熊果酸纳米脂质体
3 羟尼酮胶囊
4 甲磺酸阿帕替尼片
5 注射用马来酸氨柔比星
6 吡美拉唑肠溶片
7 吗啉硝唑注射液
8 酒石酸长春氟宁注射液
9 槐果碱注射液
批件号 2009L03464
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
毒代动力学研究是做好药物安评工作 的一个工具，不应机械地将其看成一项规 定必做的内容。
解释毒副反应 帮助试验设计
“毒代动力学”的基本研究目标
■ 揭示安评中新药在试验动物体内的系统暴露水平、及其与给药 剂量的相关性和随时间变化的过程。
“毒代动力学”的其它研究目标
■ 将安评中新药的体内暴露情况与其出现的毒副反应相关联，并 将此用于预测在下一步临床试验中可能出现的毒理学反应； ■ 为非临床毒性试验确定合适的动物种属和给药方案提供帮助； ■ 与安评中出现的毒副反应相结合，为设计拟开展的非临床安评 试验提供信息支持。
排出体外 的
代谢物
2
吸收
肠肝屏障
吸收是指药物原形从给药部位到达体循环的过程。药 物吸收的延迟和吸收过程中药物的损失均会影响药效，甚 至造成药物治疗的失败。
■ 肠上皮细胞紧密连接（膜通透性） ■ 肠上皮细胞肠腔测外排（P-gp等） ■ 肠上皮细胞内酶代谢（CYP3A、UGT等） ■ 肝细胞内酶代谢（CYP、UGT等） ■ 肝细胞胆小管测外排（OATP/OCT//P-gp/MRP2）
Байду номын сангаас
Lipophilic
药物代谢酶
Enzyme(s)
Metabolism
Excretion
Hydrophilic
Metabolism provides a mechanism for ridding the body
of undesirable foreign compounds and drugs.
药物代谢反应可分为“一相代谢反应”和“二相代谢反应”
4
SFDA指导原则中的毒代动力学
■ 化学药物非临床药代动力学研究技术指 导原则（2005）
■ 化学药物长期毒性实验技术指导原则 （2005）
■ 中药、天然药物长期毒性研究技术指导 原则（2005）
■ 细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指 导原则（2006）
■ 药物遗传毒性研究技术指导原则（2007）
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
I.E. I.M. B.E. H.M.
Distribution Metabolism Excretion
Action mechanisms
Drug response
Concentration at action site
药物安全性评价
□ Hazard identification □ Hazard characterization □ Exploration of risk assessment
药物的吸收 与其在体内 的变化过程
Biotranslocation
转移
机体对药物的暴露
膜通透 转运体 核
受 血浆蛋白 体
转化
Biotransformation
药物代谢酶
(Parent compounds/metabolites/reactive intermediates)
CYP、UGT、羧酸酯酶等药物代谢酶均表现出种属差异。这些 种属差异表现在底物特异性、代谢速率、代谢物谱（代谢途径、手 性代谢）、酶受抑制剂、诱导剂、激素等的影响、性别差异等上。