毒代动力学研究在新药开发中的的意义_郑维义
浅析药物毒理学研究在新药研发中的作用
浅析药物毒理学研究在新药研发中的作用药物安全和有效与否是决定药物能否研发成功的关键，在整个药物研发流程中，毒性是导致新药研发终止的原因之一。
因此对于创新药制剂来说，毒性问题是限制创新药研发成功的重要因素之一，如果在新药研发的整个流程中采用合适的药物毒理学研究，将会大大提高创新药研发的成功率。
药理毒理学研究贯穿于药物研发流程中，在新药发现、临床前安全性评价和上市后的监督与跟踪的整个过程中，都占有重要地位。
1、药物毒理学研究在新药发现阶段中的作用新药研究和开发处于药物研发流程中的早期阶段，在这个阶段如果对多种具有良好前景的候选新药的潜在毒性发现的越早，该药物研发的成功率也就越高。
倘若在药物发现阶段，建立短期高效毒性优化筛选系统，包括体内外毒性筛选、一般毒性筛选和特殊毒性筛选，涵盖原核和真核毒性筛选系统，将具有以下作用：（1）通过早期毒性优化筛选，筛选出更合适研发的化合物，可提高候选药物的质量，并减少药物开发循环的时间；（2）通过对基因表达、蛋白质和代谢产物数据系统性分析，建立更加适合于毒性预测的动物模型；（3）选择更精确的剂量和确定安全域MOS；（4）新的毒理学生物标志物可提高临床实验中的决策率；（5）根据毒理基因学的基因标志物将允许在后期研究和投放市场时选择最合适的病人群体，满足个体化治疗的需要。
2、药物毒理学研究在药物临床前安全性评价上的作用临床前药物安全性评价阶段的毒理学研究主要是为了满足安全和药物管理的要求进行药物安全性和作用靶器官研究。
主要是依据ICH和OECD指导原则，针对不同种类药物采用不同的技术策略，技术方法包括急性毒性、长期毒性、毒代、免疫毒性和安全性药理试验等。
药物安全性评价的毒理学研究的主要内容有：（1）药物的肝脏毒性评价药源性肝毒性已成为临床前药物研发失败或上市药物被召回的主要原因。
随着新药研发的不断发展，对药物肝损伤的早期评价和筛选越来越受到大家的重视。
在传统肝损伤生物标志物的基础上，研究者不断探索研究新的生物标志物，以期在药物开发更早阶段评估和确认药物的肝损伤风险。
药代动力学在新药研发中的应用
药代动力学在新药研发中的应用药代动力学是研究药物在体内代谢、吸收、分布和排泄过程的学科，其研究内容与临床药物治疗密切相关，是新药研发过程中的重要环节。
药代动力学研究可以为新药开发提供参考，了解药物在体内的代谢途径、药物作用时达到的药物浓度，从而为临床剂量确定、疗效评价、药物副作用监测等提供依据，是新药研发不可或缺的环节之一。
药物的药代动力学包括药物吸收、分布、代谢和排泄四个方面。
其中，药物吸收是指药物从给药部位进入体内并分布到血液循环系统的过程，而药物分布是指药物在体内的分布情况。
药物代谢是指药物在体内的代谢转化过程，包括药物代谢途径、药物代谢产物、代谢酶活性等。
药物排泄则是指药物从体内排出的过程，包括尿液、粪便等排泄方式。
药代动力学研究可以通过实验数据来了解这些过程的具体情况，为新药研发提供数据支持。
药代动力学在新药研发中的应用体现在以下几个方面：一、优化药物结构药代动力学研究可以通过分析药物代谢途径和药物代谢产物的结构来优化药物分子结构，从而提高药物活性、延长药物作用时间等。
例如，某些药物可能会产生代谢产物，而这些代谢产物可能会对人体造成不良影响。
药代动力学研究可以通过对代谢产物的分析来了解这些影响的具体情况，并通过调整药物结构来降低代谢产物的产生或减轻其影响。
二、确定药物剂量药代动力学研究也可以帮助确定药物的最佳剂量。
通过了解药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，可以估算药物在体内的半衰期，从而指导合理的用药方案。
例如，在一些情况下，药物代谢过快可能会导致药物在体内的浓度不能维持在有效范围内，而药物代谢过慢可能会导致药物在体内的浓度过高，增加药物副作用的风险。
三、评价疗效和不良反应药代动力学研究通过血药浓度的监测，可以评价药物的疗效和不良反应。
在新药研发的早期阶段，药代动力学研究可以帮助评估药物的药效和耐受性，指导后续临床试验设计。
在新药上市后，药代动力学研究可以帮助监测药物在不同年龄、性别、疾病状态等人群中的药代动力学特征，进一步评估药物的安全性和有效性，并指导合理的临床用药。
药物代谢动力学在药物研发中的意义及作用
管是对创 新化 合 物 的 系列 结 构进 行 改造 和 修 饰 ， 也 仅 仅是 为 了提 高 化合 物对 受 体 的结 合及 药理 活性 。 据 上世 纪 ９ ０年代 的统计数据 表 明， 药研发 失 败 率 新 的 ４ ％ 是 由于 化 合 物 不 良的代 谢 性 质 造 成 的［ ］ ０ ２。 － ４ 传 统 的药物发 现是 化 学 和 药理 学驱 动 的 ， 主要 以 筛 选和 验证具 有潜在 治 疗活性 的成 千上 万 个化 合 物和 自然底物 为基 础 ， 乏 对 药物 靶标 和 药 物功 能 的认 缺 识， 因此筛 选是耗 时、 费力且 效 率低 下 的。基 因组 计
后 启 动不 同专业 学科 的工 作 ， 中 药物 代谢 和 毒理 其
在 药物早 期发 现 期 间， 药物 代 谢研 究 应 早期 参 与到 药物 筛选 中， 展待 选 化 合 物 代 谢 性 质 的评 价 开
和预 测 ， 指 导合 成 代 谢 性 质 更好 的有 效 药物 。近 并 年来 ， 国外各 大 制 药企 业 十分重 视 早期代 谢 预 测 ， 从
发展 到现今 的理 论 性 和科 学性 研 究 Ｊ 。尽 管 化合
物及其他外源性物质在体 内的动态 变化规律 ， 究机体 先 导化合 物结构 优化＿ 在 动物及 人体 验 证 安全 性和 研 ＋
但 确证代谢产物结构， 研究代谢产物的药效或毒性； 提供 物 的数量每 年 呈 指 数增 加 ， 最 终 上 市 的 药 物 并未 药物效应和毒性 的靶器 官， 阐明药 效或毒 性 的物质基 增加 ， 人们 逐渐 认 识 到 绝 大 多数 化 合 物 是 高代 价 的 础， 弄清药物疗效和毒性与药物浓度 的关系。药物代谢 淘 汰 品。如何提 高 药物发 现 的命 中率和 新 药研 发 的
新药毒理学研究内容概述
新药毒理学研究内容概述新药毒理学研究内容概述引言：新药毒理学研究是药物研发过程中至关重要的一环。
它旨在评估候选药物对生物体的毒性和安全性，以确保患者在使用药物时不会出现严重的不良反应。
本文将深入探讨新药毒理学研究的内容，包括实验设计、评估参数以及相关法规要求。
本文还将分享对新药毒理学研究的观点和理解。
一、新药毒理学研究的目的及意义1. 保证药物安全性：新药毒理学研究的首要目标是评估药物对生物体的毒性，包括药理学、药代动力学和药物相互作用等方面。
2. 辅助药物注册：毒理学研究结果将为药物注册提供科学依据，监管机构希望通过评估药物的毒性风险来保障患者的安全。
二、新药毒理学研究的内容概述1. 急性毒性研究：研究药物在短期内造成的毒性反应，以确定药物能否用于人体临床试验。
2. 亚急性/亚慢性毒性研究：长期暴露下药物对生物体的潜在毒性表现，包括器官毒性、生殖毒性等方面。
3. 慢性毒性研究：长期暴露药物对生物体的毒性效应，如肿瘤诱发、基因突变等。
4. 基因毒性学研究：评估药物对遗传物质的影响，包括基因突变、染色体断裂等。
5. 生殖发育毒性研究：评估药物对生殖系统和胎儿发育的影响，以确定药物对妊娠妇女的安全性。
6. 药物相互作用研究：研究药物之间及药物与食物等物质之间的相互作用，以评估其对药物代谢和效果的影响。
7. 安全药物剂量确定：通过毒理学数据研究，确定药物在人体中的安全剂量。
三、新药毒理学研究的实验设计和评估参数1. 实验设计：新药毒理学研究需要合理设计的动物模型，根据毒理学研究的目标选择最适合的实验动物和给药途径。
2. 毒理学评估参数：包括生化指标、器官重量、病理学检查、临床观察等方面，用于评估药物对生物体的毒性效应。
四、新药毒理学研究的法规要求1. 国内法规：根据国家相关法规，药物研发者需要提交完整的毒理学研究报告，以及药物对人体的安全性评价报告。
2. 国际法规：药物研发者还需遵守国际通用的毒理学研究实施准则，如国际安全评价指南（ICH S6）等。
毒代动力学研究在新药开发中的的意义
毒代动力学研究在新药开发中的的意义毒代动力学研究是一种研究药物在体内代谢和排泄的科学方法，它可以帮助药物研发人员更好地了解药物在人体内的行为，从而更好地设计和开发新药。
毒代动力学研究在新药开发中具有重要的意义。
首先，毒代动力学研究可以帮助药物研发人员确定药物的最佳剂量。
药物的剂量是指药物在人体内的浓度，如果药物的剂量过高，可能会导致药物的毒性反应，而如果药物的剂量过低，则可能无法达到治疗效果。
毒代动力学研究可以通过测量药物在人体内的浓度和时间的关系，确定药物的最佳剂量，从而确保药物的疗效和安全性。
其次，毒代动力学研究可以帮助药物研发人员了解药物的代谢途径和代谢产物。
药物在人体内的代谢途径和代谢产物对药物的疗效和毒性都有重要的影响。
毒代动力学研究可以通过测量药物在人体内的代谢产物和代谢途径，了解药物的代谢途径和代谢产物，从而更好地了解药物的作用机制和毒性反应，为药物的研发提供重要的参考。
第三，毒代动力学研究可以帮助药物研发人员了解药物在不同人群中的代谢差异。
不同人群的代谢能力存在差异，例如老年人和儿童的代谢能力可能较弱，而肝脏和肾脏功能受损的患者的代谢能力也可能受到影响。
毒代动力学研究可以通过测量不同人群中药物的代谢差异，为药物的剂量和用药方案提供重要的参考。
最后，毒代动力学研究可以帮助药物研发人员评估药物的安全性。
药物的安全性是药物研发过程中最重要的考虑因素之一。
毒代动力学研究可以通过测量药物在人体内的毒性反应和副作用，评估药物的安全性，从而为药物的研发提供重要的参考。
综上所述，毒代动力学研究在新药开发中具有重要的意义。
它可以帮助药物研发人员确定药物的最佳剂量，了解药物的代谢途径和代谢产物，了解药物在不同人群中的代谢差异，评估药物的安全性，为药物的研发提供重要的参考。
随着科技的不断进步，毒代动力学研究将会在新药开发中发挥越来越重要的作用。
毒代动力学的概念
毒代动力学的概念全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：毒代动力学是指毒物在体内的代谢和排泄过程，是研究毒物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄的科学。
毒代动力学的研究对于毒物的毒性评价、危害防护以及药物治疗等领域具有重要意义。
下面我们将详细介绍毒代动力学的概念及其相关内容。
毒代动力学主要包括以下几个方面：1. 毒物的吸收过程：毒物可以通过多种途径进入生物体内，如口服、吸入、皮肤接触等。
毒物在体内的吸收速度和程度取决于毒物的性质、剂量、给药途径等因素。
毒代动力学研究毒物的吸收过程有助于评估毒物的毒性和风险。
2. 毒物的分布过程：毒物在体内经过吸收后会在体内各个组织和器官中分布。
毒物的分布受到生物膜的通透性、血流速度、脂溶性等因素的影响。
毒代动力学研究毒物的分布过程有助于了解毒物在体内的分布规律和生物效应。
3. 毒物的代谢过程：毒物在体内经过代谢可以被转化为活性物质或产生毒性代谢产物。
毒物的代谢途径主要包括肝脏和其他组织中的代谢酶催化的生物转化反应。
毒代动力学研究毒物的代谢过程有助于评估毒物的代谢产物的毒性及毒物的排泄途径。
毒代动力学的研究方法主要包括动物实验、体外实验和数学模型等。
动物实验是研究毒物在生物体内代谢和排泄过程的主要手段，可以通过给动物不同途径和剂量的毒物并采集样本进行分析来研究毒代动力学的各个过程。
体外实验是通过体外细胞或组织培养系统来模拟毒物在体内的代谢和排泄过程，可以用于筛查毒物的代谢产物或评估毒物的代谢途径。
数学模型是通过建立数学方程来描述毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程，可以预测毒物在体内的浓度变化及其对生物体的毒性影响。
第二篇示例：毒代动力学是一门研究有毒物质在生物体内代谢和解毒的过程的学科，也是毒物学的重要分支之一。
毒代动力学研究毒物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及这些过程如何影响毒物的毒性和危害。
了解毒代动力学可以帮助我们更好地理解毒物在生物体内的行为，有效评估毒物的危害程度，制定相应的预防和治疗措施。
药理毒代动力学及其研究方法
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
1
体内药物浓度
Efficacy
Drug response
Safety
Concentrations
Dose A.R.
Size Freq. D.F.
i.v. p.o. i.m.
Drug administration
p.o.
i.v.
Absorption
M.P.
Dose-response relationship
Activities
Pharmacokinetics
Systemic exposure
Presystemic disposition
Disposition
全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-50803106；chli@） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
from animals to humans
二 影响体内药物暴露的因素
影响体内药物暴露的因素
■ 给药因素 ■ 药代因素 ■ 种属因素 ■ 它物影响
给药因素
□ 给药途径 □ 给药剂量 □ 给药频率 □ 给药剂型 □ 化学稳定
药代因素
药物的吸收与其在体内的变化过程
药物原形从给药 部位到达体内可 检测部位的过程
药物胆汁排泄有显著的种属差异。
毒药物动力学
毒药物动力学毒药物动力学是研究毒药在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄的科学，它对于毒药的毒性评估、药物治疗与毒物解毒等方面具有重要意义。
本文将从吸收、分布、代谢和排泄四个方面来介绍毒药物动力学的基本原理与应用。
一、吸收动力学吸收动力学是指毒药进入生物体内的过程，其速度由吸收速率常数Ka所决定。
吸收速率可以受到各种因素的影响，如药物的溶解度、生物体的吸收面积与血流量、药物给药途径等。
在某些情况下，毒药也可通过气道、皮肤和咀嚼等非经口途径进入体内，此时的吸收动力学将有所不同。
吸收动力学的研究对于毒药的毒性评估和药物治疗十分重要。
通过研究吸收速率，可以判断药物在生物体内的血药浓度变化规律，进而确定药物的给药剂量与给药时间间隔。
二、分布动力学分布动力学是指毒药在生物体内的分布过程，其速度由分布速率常数Kd所决定。
毒药在体内的分布受到血流量、血脑屏障、毒药与生物体组织亲和力等因素的影响。
分布动力学的研究对于毒性评估和药物治疗具有重要意义。
通过研究药物的分布情况，可以确定药物在不同组织器官中的浓度，进而判断药物对不同组织器官的作用和副作用。
三、代谢动力学代谢动力学是指毒药在生物体内的代谢过程，其速度由代谢速率常数Km所决定。
毒药在体内主要通过肝脏和肾脏进行代谢和排泄，其中肝脏的代谢作用最为重要。
代谢动力学的研究对于毒性评估和药物治疗非常关键。
通过研究药物的代谢速率，可以确定药物在体内的代谢速度和清除速度，进而评估药物的代谢途径、半衰期及毒性。
四、排泄动力学排泄动力学是指毒药从生物体内排出的过程，其速度由排泄速率常数Ke所决定。
毒药在体内主要通过尿液、粪便和呼吸等途径进行排泄，其中肾脏的排泄作用最为重要。
排泄动力学的研究对于毒性评估和药物治疗具有重要意义。
通过研究药物的排泄速率，可以确定药物从体内的清除速度，进而评估药物的代谢能力和药物的毒性。
总结毒药物动力学是研究毒药在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄的科学。
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Key words ：oxidative burst activity ；phagocytic activity
The paths to becoming a toxicologic pathologist in the West
Dale THUＲMAN
（Global Safety Assessment ，AstraZeneca Ｒ＆D Boston ，MA ，USA ）
Abstract ：This presentation will cover the most travelled path to becoming a toxicologic pathologist in North America．
We will start the journey at the undergraduate level and proceed through graduate studies ，
board certification and then em-ployment．Additionally ，we will also touch on non-traditional paths in the US．Some of the options available in Europe for a career in toxicologic pathology will be covered．Finally ，the speaker will explore the topic of global credentialing for toxico-logic pathologists．
毒代动力学研究在新药开发中的的意义
郑维义，陈拯民，张雪峰，张江全，姚全胜
（江苏鼎泰药物研究有限公司生物分析中心南京康科诺德医药科技有限责任公司，江苏南京211800）摘要：随着新药研究的深入，不少待选化合物（包括小分子和大分子）因为安全性问题在研发过程中被淘汰。
因此只有对新化合物进行了充分的临床前安全性评价，才可能考虑药物是否可进入临床试验。
而毒代动力学研究已经成为新药安全
性评价中毒理学研究的重要手段之一。
毒代动力学研究通常伴随毒性试验进行，
包括测定血浆（全血或血清）中原型化合物和（或）代谢物的浓度时程变化。
测定血浆（或全血或血清）AUC ，
C max 和C （time ）是毒代动力学研究中评价药物暴露水平最常用的参数。
通常以非血浆蛋白结合（游离型）的药物浓度来评价暴露。
毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得，也可从代表性的组或卫星组，或从单独设计的研究中获得。
全身暴露可用来评价动物对受试物的负荷量，有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。
暴露程度可用原型化合物或其代谢物的血浆（血清或全血）浓度或AUC 表
示。
某些情况下，
可设计测定注射部位或靶器官（组织）中的药物浓度。
在进行动物毒性研究时，为使动物毒性研究的不同剂量能达到相应的暴露，应考虑人体治疗剂量（预期的或已采用的）的整体暴露和剂量依赖性，考虑受试物的药效学（定性或定量的）可能存在的种属差异性。
毒代动力学研究中确定达到何种暴露程度来监测或进行特征的研究至关重要，应警惕引起非
线性且剂量相关的动力学改变。
毒代动力学资料信息可用于种属间的毒性比较，
这优于简单以剂量/体重（或体表面积）进行的比较。
国际上普遍已把毒代动力学研究作为常规毒理学研究的重要组成部分，
ICH 制定了相应的试验研究技术指导原则。
国外在新药非临床研究各阶段，包括急性毒性试验、长期毒性试验研究、生殖毒性试验、安全药理试验、致癌性试验，都会考虑
结合毒代动力学研究，
这有助于降低临床试验安全性风险，有助于缩短药物研发周期。
我国在新的药品注册管理办法中也明确提出“属注册分类1的新药，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究”。
本研究将分析在本机构进行的几个大分子和小分子待选药物在急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验、安全药理试验中毒代动力学研究，用实例来阐述毒代动力学在毒理研究中的重要作用。
关键词：毒代动力学；新药开发
E-mail ：weiyi．zheng@concordpharmatech．com
Information gathering and evaluation of data quality for safety
assessment of chemicals-2013abstract
Takeshi Morita
（Division of Safety Information on Drug ，Food and Chemicals ，National Institute of Health
Sciences ，Tokyo 158-8501，Japan ）
Abstract ：It is important to review existing toxicity data of chemicals as well as conduct of toxicity tests．It provides toxicological information on similar class of chemicals ，and avoids unnecessary tests．A critical first step is to assemble all of the available information on the chemical．There are many information sources of data on physic-chemical properties or mammalian toxicity （e．g．，human data ，in vivo or in vitro studies ，in silico outputs ）．The sources include review docu-·805·中国药理学与毒理学杂志2013年6月第27卷第3期Chin J Pharmacol Toxicol ，Vol 27，No 3，Jun 2013。