药物毒代动力学研究指导原则
抗菌药物药代动力学、药效学研究技术指导原则
抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则目录一、概述 (1)（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求 (1)（二）抗菌药物PK/PD研究意义及分类 (1)（三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则 (3)（四）抗菌药物PK/PD研究的特点 (4)（五）抗菌药物PK/PD研究策略 (4)（六）本指导原则的目的及应用范围 (5)二、非临床阶段的PK/PD研究 (6)（一）体外研究 (6)（二）体内研究 (10)（三）感染动物PK/PD研究 (12)三、临床阶段的PK/PD研究 (13)（一）PK研究 (13)（二）PD研究 (17)（三）临床PK/PD关系建立 (17)四、PK/PD研究的应用 (22)（一）PK/PD研究应用于研发决策 (22)（二）PK/PD研究应用于I期临床试验 (22)（三）PK/PD研究应用于探索性临床试验 (23)（四）PK/PD研究应用于确证性临床试验 (24)（五）上市后研究 (27)（六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 (27)（七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用 (28)五、PK/PD研究注意事项 (30)（一）PK/PD研究局限性 (30)（二）PK/PD研究报告格式及要求 (34)六、名词解释 (36)附件：抗菌药物PK/PD研究流程 (40)抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则一、概述（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。
病原菌种类复杂，致病力不同并可能存在不同的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵，其功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。
有效抗菌治疗方案需能够保证抗菌药物在机体的感染灶中达到足以杀灭或抑制病原菌的有效浓度并维持一定的时间，能够清除感染灶内的病原菌以实现治愈感染的目的，能够遏制细菌耐药性的产生，并能够同时尽可能降低抗菌药物对机体产生的不良反应。
药物毒理学指导原则
药物毒理学指导原则
药物毒理学是研究药物对生物体的有害作用以及候选药物的毒理学特征的学科。
药物毒理学指导原则包括以下几个方面：
1. 毒物剂量反应关系：毒物剂量与生物体反应之间存在一定的关系，通常是剂量越高，毒性反应越明显。
了解这种关系可以帮助确定药物剂量的安全范围。
2. 毒性机制研究：研究药物引起毒性反应的机制，可以帮助预测某个药物的毒性潜力并采取相应的预防措施。
3. 毒性评估方法：通过动物试验和体外试验等方法，评估药物的毒性。
这些试验可以提供毒性数据，帮助评估药物的安全性。
4. 个体差异的考虑：个体差异会影响药物的毒性反应。
不同个体的代谢能力、药物相互作用等因素会对药物的毒性产生影响，因此在评估药物毒性时需要考虑个体差异。
5. 毒性监测与管理：药物治疗过程中需要对患者的毒性反应进行监测，及时发现并处理毒性反应。
同时，药物治疗期间需要采取一系列管理措施，以减少潜在的毒性风险。
6. 安全评估与规范：针对新药物的研发和上市，需要进行安全评估，包括临床试验和非临床试验。
这些评估将提供草药对药物毒性的了解，以确保药物的安全性和有效性。
总的来说，药物毒理学指导原则是为了确保药物的安全性和有
效性，从药物的研发到药物的使用过程中，需要关注药物的毒性特征，并采取相应的预防和管理措施。
化学药物药代动力学研究技术指导原则
化学药物药代动力学研究技术指导原则药物药代动力学研究是评价药物在活体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的重要手段，它对于药物的临床应用和临床试验具有重要意义。
为了保证药代动力学研究结果的准确性和可靠性，研究人员需要遵循一定的技术指导原则。
本文将对药物药代动力学研究技术指导原则进行详细介绍，以便研究人员在开展相关工作时能够遵循正确的操作步骤，确保实验结果的准确性和可靠性。
一、实验前准备1.选择合适的动物模型：在进行药代动力学研究时，需要选择适合的动物模型进行实验，一般常用的动物模型包括小鼠、大鼠、猪等。
选择动物模型时需要考虑其生理学特征和对研究药物的代谢途径是否与人类相似。
2.制备实验试剂：在进行实验前需要准备好所需的试剂和仪器设备，包括药物标准品、内标物质、洗涤液、定量仪器等。
3.动物饲养条件：实验动物的饲养条件需符合相关标准，包括动物舒适的环境温度、湿度、饲料和饮水的供给等。
4.实验人员技术培训：对于实验人员来说，他们需要接受相关的技术培训，熟悉实验操作规程和技术要点。
二、样品采集1.样品采集时间点的选择：在进行药代动力学研究时，需要合理选择样品采集的时间点，以覆盖药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
2.采集样品的方法：样品的采集方法需要遵循严格的操作规程，避免样品受到污染和损坏。
3.样品保存条件：采集后的样品需要妥善保存，避免样品的降解和损坏，一般常用的保存方法包括冷冻保存和添加稳定剂保存等。
三、实验操作1.药物给药途径和剂量选择：在进行药代动力学研究时，需要合理选择药物的给药途径和剂量，以模拟药物在临床应用中的情况。
2.内标物质的选择和添加：内标物质是用来校正实验误差的关键物质，需要选择合适的内标物质，并在样品中添加适量的内标物质。
3.质谱分析条件的设置：对于液相色谱-质谱联用技术来说，需要合理设置质谱分析的条件，包括离子源、分析模式、离子扫描范围等。
4.数据分析方法的选择：在药代动力学研究中，需要选择合适的数据分析方法，一般常用的数据分析方法包括非线性最小二乘法拟合和模型无界分析等。
药理毒代动力学及其研究方法
中国科学院上海药物研究所李川课题组 近五年由完成药代研究后获SFDA临床试验批件的新药
No.
药品名
1 (5R)-5-羟基雷公藤内酯醇 片
2 注射用熊果酸纳米脂质体
3 羟尼酮胶囊
4 甲磺酸阿帕替尼片
5 注射用马来酸氨柔比星
6 吡美拉唑肠溶片
7 吗啉硝唑注射液
8 酒石酸长春氟宁注射液
9 槐果碱注射液
批件号 2009L03464
体内药物暴露信息的获取
检测部位（样品） 检测对象（化合物）
药物在作用靶位的浓度 药物的体内浓度 药物的血中浓度
（血浆、血清、全血）
药物的组织浓度
（组织匀浆、细胞间液）
药物在排泄物中的浓度
（尿、胆汁、粪便）
实测目标浓度 替代标识浓度
药物代谢物谱比较 药物原型的浓度
（总浓度、游离浓度）
药物的代谢物浓度
（活性代谢物、主要代谢物、 多个代谢物、手性化合物）
药物通过血脑屏障（BBB）
■ 足够的脂溶性 ■ 极性适中 ■ 不是P-gp的底物
Clin. Pharmacol. Ther. 2005
代谢
肝脏是最主要的药物代谢器官，其它有肠、肾和肺； 药物在细胞中的代谢主要在内质网和胞液中进行。
Absorption
Distribution
Drug (Xenobiotics)
A drug given as a solid
口服给药的吸收过程
Gut Lumen
Gut Wall
Portal Vein
Liver
To Site of
Measurement
(Blood in an arm vein)
Metabolism
《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》
目录一、前言 (1)二、总体考虑 (1)（一）单次给药剂量递增药代动力学研究 (2)（二）多次给药剂量递增药代动力学研究 (3)（三）代谢产物的药代动力学研究 (3)（四）药代动力学/药效动力学研究 (4)三、研究设计 (4)（一）受试人群 (5)（二）样本量 (6)（三）剂量选择 (6)（四）采样设计 (8)（五）检测物质 (9)（六）其他考虑 (9)四、数据分析 (13)（一）药代动力学参数的估算 (13)（二）剂量-暴露-效应关系分析 (13)（三）多个研究数据的汇总分析 (14)（四）其他 (14)五、研究报告 (14)六、参考文献 (15)一、前言药代动力学（Pharmacokinetics，PK）研究旨在阐明药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化及其规律。
创新药临床PK研究有助于全面认识人体对药物的处置过程，是推进创新药临床研究和制定临床合理用药方案的重要依据。
本指导原则旨在对化学药创新药临床研发起始阶段的以经典PK方法开展的单次和多次给药剂量递增PK研究给出建议。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识。
随着科学技术的发展，本指导原则中的相关内容将不断更新与完善。
在应用本指导原则时，还应同时参考其他已发布的相关技术指导原则。
二、总体考虑单次给药剂量递增和多次给药剂量递增PK研究以及药物代谢产物PK研究是创新药临床起始研究的主要内容之一，可为后续临床研究的剂量和给药方式的确定等提供重要依据。
一般认为，PK研究应在较宽剂量范围内进行，以充分了解剂量-暴露-效应关系。
（一）单次给药剂量递增药代动力学研究单次给药剂量递增PK研究的目的包括了解药物和/或代谢产物在人体内的PK特征、获得药物在人体内单次给药的PK参数、探索剂量-暴露比例关系等。
单次给药剂量递增PK研究设计应考虑所有可用的非临床信息、临床研究数据以及类似作用机制药物的相关信息。
单次给药剂量递增PK研究通常嵌套在耐受性研究中开展，鼓励在耐受性研究的每个剂量组中开展PK研究。
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究技术指导原则一、概述新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。
对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。
在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容:1、健康志愿者药代动力学研究包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物,药物的药代动力学相互作用研究。
2、目标适应症患者的药代动力学研究3、特殊人群药代动力学研究包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。
上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。
在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。
鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性1评价，为临床合理用药提供科学依据。
二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证由于生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他临床生物样品，具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多(如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物)以及个体差异大等特点，因此必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。
(一)常用分析方法目前常用的分析方法有:(1)色谱法:气相色谱法GC、高效液相色谱法HPLC、色谱,质谱联用法(LC,MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS)等，可用于大多数药物的检测;(2)免疫学方法:放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测;(3)微生物学方法，可用于抗生素药物的测定。
药物毒代动力学研究技术指导原则
药物毒代动力学研究技术指导原则药物毒代动力学，这个听起来复杂的词，其实就是研究药物在我们身体里怎么“旅行”的一种科学。
想象一下，一个药物就像一个游客，进了你的身体后，它会经历哪些“景点”，走哪些“路线”，最后又是如何回家的。
这可真是个有趣的话题，不是吗？药物进入体内的那一刻，就像是迈入了一个全新的世界。
它要穿过胃，经过肝脏，最后在血液中四处游荡。
就像旅行时的行李，药物在经过这些“安检”时，可能会被削减，甚至被拒之门外。
想想，如果一个游客的行李里有违禁品，那可就麻烦了。
所以，药物的“入境”也是经过层层筛选的。
这时候，科学家们就得好好观察，看看药物到底能不能顺利入境。
然后，药物在体内的分布就像是一个乐队的演出。
不同的乐器（也就是不同的器官）对这个药物的需求不同。
有的器官热情洋溢，急着想要更多的药物；有的则比较冷淡，似乎对药物不屑一顾。
这就要求我们了解药物的分布特征，比如，它喜欢待在哪些地方，什么情况下又会溜到其他地方去。
想象一下，如果一个药物只爱待在肝脏里，那它在身体的其他地方就可能是“孤独求败”。
药物的代谢过程也是一出大戏。
药物在体内要被“改造”，有些甚至要变得“面目全非”。
这是因为身体要把药物转变成一种更容易排出的形式，简直就像是给药物做美容，给它换个新形象。
这个过程可大可小，跟着身体的状态走，偶尔还会出现些小意外，让人哭笑不得。
比如说，某个药物可能在你心情不好的时候，变得“沉默寡言”，代谢得慢半拍，结果让你等得心急如焚。
药物的排泄过程也是很有意思的。
想象一下，当一个游客完成了他的旅程，是时候返回原地了。
药物通过肾脏、胆汁等渠道悄悄离开身体，像极了一个默默无闻的旅客，谁都没有注意到它的离去。
这里的每一个环节都值得我们关注。
因为如果排泄不畅，就像是堵车，药物可能在体内“滞留”，产生一些不必要的副作用。
你可不想成为那种“滞留”在某个地方的游客，心里有千般委屈却无处诉说。
所以，药物毒代动力学不仅仅是科学家们的游戏，也是我们每一个人都能感同身受的故事。
化药药物评价ICH制定毒代动力学研究指导原则的科学背景
化药药物评价-ICH制定毒代动力学研究指导原则的科学背景审评五部王海学彭健1994年10月27日，在ICH（International Conference of Harmonisation）第4阶段的协调会议上，毒代动力学研究指导原则被欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。
该指导原则的形成，使我们对毒代动力学的定义、研究意义、研究内容、研究方法及其在新药研究中的地位等有了全球统一的认识。
目前，国外新药的非临床安全性评价中已常规要求毒代动力学的研究和评价。
在此，本文就该指导原则起草的一些科学背景知识进行简单介绍，希望我国新药研究者能够逐步重视毒代动力学的研究，真正理解和认识其在新药安全性评价中的意义。
1. 毒代动力学的定义ICH在毒代动力学指导原则的讨论中，对其定义进行了如下描述：毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的补充研究。
研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系。
何谓“为非临床毒性研究的一个组成部分”？这句话的意思是一个新化合物该如何进行特殊的毒性研究。
我们不仅要关注低剂量下的非临床药代动力学和代谢研究，还要关注毒性试验（多为较高剂量下）中的动力学研究。
毒代动力学应该是毒性研究的一个组成部分，获得的信息可用于解释或评价毒性试验结果，或有助于设计进一步的调查研究。
2. 毒代动力学研究的目的和意义通常，药理作用与起效部位药物浓度的相关性较用药剂量好。
同样，药物的毒理学反应与特定毒性靶器官或组织的药物浓度相关性较好。
直接测定毒性靶部位的药物浓度可能有一定难度，但如果靶部位是高渗透性的，该部位的药物浓度应该与血液中的药物呈动态平衡和一定的比率，我们可以采用测定血浆中的药物浓度。
毒代动力学研究指导原则描述了毒代动力学研究的意义和应用，并提供了毒代动力学研究的试验策略。
此外，它有助于建立动物毒代动力学与人体药代动力学资料的内在联系。
药物的安全范围一般以动物非毒性剂量（NOEL）与临床人用剂量的比率来估计。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
附件6药物毒代动力学研究技术指导原则一、概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。
毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。
毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在：（一）阐述毒性试验中受试物和/或其代物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。
（二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。
依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。
（三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。
二、基本原则毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规》（GLP）（注释3）。
毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。
开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。
三、基本容（一）暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。
伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。
由于毒性试验常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。
选择单性别动物时应说明理由（注释5）。
暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代特征的种属差异、代物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。
在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代物。
对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。
暴露评估中需关注血浆或体液中代物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代物为主要活性成分；2）受试物可被代为一种或多种具有药理或毒理活性代物，且代物可导致明显的组织/器官反应；3）受试物在体被广泛代，毒性试验仅可通过测定血浆或组织中的代物浓度来进行暴露评估。
（二）毒代动力学参数毒代动力学研究是通过测定合适时间点的样品浓度来计算动力学参数的。
暴露程度可用原型化合物和/或其代物的血浆（血清或全血）浓度或AUC来表示。
某些情况下，可选择测定组织中的受试物浓度（见注释7）。
用于评估的毒代动力学参数通常有：AUC0-T、C max、C(time)。
某些试验可考虑仅开展毒代动力学的监测或特征的研究（注释8）。
（三）给药方案毒代动力学试验的给药方案设计应完全参照毒性试验研究方案，包括给药剂量、途径、动物种属选择和给药频率、周期等。
为达到毒性反应的最大暴露，应评估高剂量水平下受试物和/或其代物的暴露程度（注释9）。
某些情况下，非临床试验中可能会采用与临床拟用药方式不同的给药方式（如不同的给药途径、不同制剂）开展毒性试验，此时应依据暴露量评估全身暴露是否充分。
（四）样品采集伴随毒代动力学研究中，样品采集的时间点应尽量达到暴露评价所需的频度，但不可过于频繁，避免干扰毒性试验的正常进行并引起动物过度的生理应激反应。
每项研究中的时间点数量应满足暴露评价的要求，时间点的确定应以早期毒性试验、预试验或剂量探索毒性试验以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型上获得的动力学数据为基础。
应该考虑样品是从所有的实验动物采集，还是从具有一定代表性的亚组或卫星组动物采集。
通常情况下，在大动物的毒性试验中毒代动力学数据从主研究实验动物收集，而啮齿类动物的毒性试验中毒代动力学数据可从卫星组实验动物收集。
采集血样的前提是受试物在血浆中的暴露量与作用靶点或毒性靶点的受试物浓度存在动态平衡关系，并且受试物容易进入动物和人的全身系统。
若血液中受试物暴露量无法反映靶组织或器官的毒性反应时，则可能需要考虑采用尿液、其他体液、靶组织或器官来测定受试物浓度。
（五）分析方法毒代动力学研究的分析方法应基于早期建立的分析物和生物基质（生物体液或组织）的分析方法，且要根据代和种属差异而定。
分析方法应具有特异性，并且有足够的精确度和精密度，检测限应满足毒代动力学研究时预期的浓度围。
分析物和生物基质分析方法的选择应排除样本中源性物质可能引起的干扰。
如果分析物是消旋体或对映异构体的混合物，应予以说明。
生物样品分析方法的具体技术要求可参考《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》中的相应容。
（六）数据统计与评价暴露评价的数据需有代表性。
由于动力学参数多存在个体差异，且毒代动力学资料多来源于小样本的动物，因此通常难以进行高精度的统计学处理。
统计分析时应注意求算平均值或中位数并评估变异情况。
某些情况下，个体动物的数据比经整理、统计分析过的成组数据更为重要。
如果进行了数据转换（如对数转换），应提供理由。
在评估连续给药是否引起体蓄积时，不仅要观察是否出现蓄积现象，还要结合受试物半衰期长短、受试物暴露对关键代酶或转运体的影响等方面进行分析，并注意种属差异。
（七）报告完整的毒代动力学资料应包括对毒代动力学研究结果的自身评价和对毒性反应的相关解释，并报告分析方法，说明分析中所选生物基质和分析物的理由。
毒代动力学的结果分析中，应比较分析受试物和/或其代物的药效、毒性、药代和临床拟定用药的暴露量，采用暴露量来评估受试物的安全围。
四、毒代动力学在不同毒性试验中的应用毒代动力学研究在不同毒性试验中的容，如暴露监测和特征描述的频度，可根据研究需要有所增减。
不同毒性试验的毒代动力学研究考虑如下：（一）单次给药毒性试验单次给药毒性试验的毒代动力学研究结果有助于评价和预测剂型选择和给药后暴露速率和持续时间，也有助于后续研究中选择合适剂量水平。
（二）重复给药毒性试验毒代动力学研究容一般应纳入重复给药毒性试验设计中，它包括首次给药到给药结束全过程的定期暴露监测和特征研究。
后续毒性试验所采用的方案可依据前期试验的毒代研究结果修订或调整。
当早期毒性试验出现难以解释的毒性问题时，可能需要延长或缩短对该受试物的毒性监测和特征研究的时间，或修订研究容。
（三）遗传毒性试验当体遗传毒性试验结果为阴性时，需结合暴露量数据来评估遗传毒性风险，尤其是当体外试验显示为明确的阳性结果或未进行体外哺乳动物细胞试验时。
体暴露的评估应采用与遗传毒性试验相同的动物种属、品系和给药途径，在最高剂量或其他相关剂量中进行。
体暴露可通过试验中所显示的体细胞毒性（如微核试验中所检测组织的未成熟红细胞占红细胞总数的比例发生显著变化）或暴露情况（测定血液或血浆中的受试物和/或其代物的暴露，或直接测定靶组织中的受试物和/或其代物的暴露）来证明。
若体外遗传毒性试验结果为阴性，可采用上述方法或者为其他目的进行的啮类齿动物药代/毒代试验结果，结合体暴露进行评估。
（四）生殖毒性试验生殖毒性毒代动力学研究主要目的在于分析生殖毒性试验的结果，有助于确定生殖毒性试验中不同阶段的不同剂量是否达到了充分暴露。
应考虑妊娠期与非妊娠期动物的动力学特征的可能差异。
毒代动力学数据可以来自生殖毒性试验的全部动物，也可以来自部分动物。
毒代动力学数据应包括胎仔/幼仔数据，以评价受试物和/或代产物能否通过胎盘屏障和/或乳汁分泌。
（五）致癌性试验1.剂量探索研究为获得有助于主研究的毒代动力学资料，剂量探索研究中需适当开展毒代动力学的监测或特征描述，尤其应注意在早期毒性试验中未采用的动物种属、品系以及首次采用的给药途径和方法等情况。
应特别注意掺食给药情况下获得的毒代动力学数据。
应根据受试动物和人可能达到的全身暴露量来确定致癌性试验中的合适的最高剂量。
致癌性试验所选择剂量产生的全身暴露量应超过人用最大治疗剂量时暴露量的若干倍。
2.主研究试验方案、动物种属及品系的选择应尽可能根据已有的药代动力学和毒代动力学资料来考虑。
建议通过监测来确保主研究中的暴露与独立的或特定的剂量探索研究所获得的动力学特征描述相一致。
这种动力学监测可在试验中的某些时间点即可，超过６个月的监测通常无必要。
五、参考文献1.国家食品药品监督管理局药品注册管理办法，附件2：第四项：（二）说明：第8条，2007.2. ICH Guideline S3B, Pharmacokinetics: repeated dose tissue distribution studies, 1995.3. ICH Guideline S3A , Toxicokinetics: A guidance for assessing systemic exposure in toxicology studies, 1995.4. OECD Guideline: Toxicokinetics (draft), 2008.六、注释注释1：通常情况下，受试物的药理作用与作用部位受试物浓度的相关性比与给药剂量的相关性好。
同样，受试物的毒性反应与特定毒性靶器官或组织的受试物浓度相关性较好。
如果受试物在靶部位是高渗透性的，该部位的受试物浓度应该与血液中的受试物呈动态平衡和一定比率，可以采用测定血浆或血液中受试物浓度来反映靶部位的受试物暴露量。
但有时受试物的系统暴露量与毒性反应缺乏很好的相关性，这时应进行慎重分析，一般有两种情况：1）所选择的分析物不正确，它不是毒性产生的物质基础；2）全身的系统暴露量与毒性靶器官或器官暴露量之间的变化不平行。
此时需测定靶部位的暴露量来评价其毒性或借助于数学模型来揭示全身暴露量与毒性靶器官的暴露量之间的关系，利用这种关系来间接反映全身暴露量与毒性之间的关系。
注释2 ：关于中药的适用性，可参考相关非临床安全性评价的技术指导原则和非临床药代研究技术指导原则，在此不再阐述。
生物制品中的大分子治疗用蛋白、抗体等通常需要进行毒代动力学研究，可参考该指导原则。
注释3：毒代动力学研究中的动物试验和样品分析工作有的是在非临床研究机构中完成；也有的是在非临床研究机构中完成动物给药和采样，而在生物分析试验室中完成样品分析和数据处理。
无论何种情况，毒代动力学研究的样品分析和数据处理工作除需遵守《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》的技术要求外，还需严格遵循GLP。
注释4：毒性试验最好采用伴随的动物暴露量数据来解释毒性反应、种属差异、预测人体毒性等。
但是，当毒代动力学研究的样品收集可能会影响毒性试验结果时，需考虑采用卫星组动物研究。
注释5：毒性试验中应采用合适的动物数和剂量组数对全身暴露量进行估计。