二、孙涛(新药非临床药代动力学研究案例分析)
创新性药物非临床安全性评价的基本要点_彭健
中国新药杂志2010[作者简介] 彭健,男,从事药品审评工作。
联系电话:(010)68585566-531,E m ai:l tl_p @j sina .co m 。
新药申报与审评技术创新性药物非临床安全性评价的基本要点彭 健(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)[摘要] 创新性药物是以治疗临床疾病、满足患者临床需求为导向而研发的新化合物实体或新生物技术药物。
药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程。
非临床安全性研究的地位和价值是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。
任何药物的非临床安全性研究策略(项目和时间安排)、试验设计和结果评价等基本要点都应在把握药物研发一般规律基础上依据适应症性质、临床开发阶段或临床试验方案、药物特点、法规及技术指导原则要求等综合考虑,并以支持其临床试验方案合理控制受试者的安全为风险目标。
作为技术审评者,应该以保护患者利益、满足患者临床需求的伦理学原则为最高标准,并以科学、法规和技术要求为手段,把握好临床试验受试者和上市后患者用药安全性风险控制的宏观管理策略和非临床安全性审评的技术标准。
[关键词] 创新性药物;非临床安全性评价;研究策略;试验设计;结果评价[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)24-2261-06Basic pri nci ples for noncli nical safety eval uati on of the novel drugPENG Jian(C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China )[Abstract] The nove l drug i n cludes the ne w che m icals or b iotechno logy der i v ed phar m aceuticals w ith thene w cli n ica l values .They have been driven by i m prov i n g the currentl y available m ed i c al treat m en t and m eeti n g the unm et cli n ica l need.Noncli n ica l safety evaluati o n is one of t h e pri m ary factors of contr o lli n g the safety risk to sub j e cts i n clinical trails by integrated w ith clinical trail protoco ls .The m ain goa l is to protect the patient benefits and to m eet the clinical needs i n co mp l y w ith eth ica lprinc i p le .The va l u e o f nonc li n ical safety is to support the conduct o f related cli n ica l tra i.l Fo r the strategy of noncli n ica l safety study (content and ti m i n g),study design and result a nalysis for each drug ,researchers should consi d er nat u re o f i n d ications ,cli n ica l needs ,the stage o f cli n ica l deve l opm ent and st u dy protoco ls ,characteristi c s o f phar m aceutica ls and requ ire m ent of regu lation and guidance ,rea l conditi o n and cli n ica l practice i n China .Thus ,it shou l d be sure that the objecti v e for nonclinical ism e,t and safety risk to the sub ject is reasonab l y controlled .A s a techn ica l revie w er ,the eth ica lprinc i p le for protecti n g sub ject ben efits in clinical stud i e s and patients in cli n ica l practice is the priority of standards to conduct nonc li n ical eva l u ation o f nove l dr ugs ,by usi n g the science and regu latory require m ents as supporti n g standards .[K ey w ords] nove l dr ug ;noncli n ica l safety eva l u ation ;study strategy ;study design ;resu lt analysis 创新性药物通常是指可以用来治疗临床疾病的新化合物实体或新的生物技术产品(本文暂不讨论中药和天然植物药),通过非临床药理毒理研究提示其可能带来新的临床价值而进入人体临床试验,并通过临床试验最终证实其价值。
ASCO2020丨三枪拍案：孙涛教授谈晚期乳腺癌化疗新证据、新线序、新方案
ASCO2020丨三枪拍案：孙涛教授谈晚期乳腺癌化疗新证据、新线序、新方案编者按：近年，乳腺癌靶向、免疫治疗蓬勃发展，但化疗的基石地位从未改变。
尤其是三阴性乳腺癌，由于缺少靶向治疗所需要的生物标记物，仍以化疗为主要治疗手段。
然而自蒽环、紫杉类为代表的化疗药物取得了巨大的生存改善之后，化疗药物的研发进入了瓶颈阶段，由于患者生存期的不断延长，最终将不得不面临无药可用的境地。
艾立布林的出现是化疗领域的巨大突破，成为近10年来唯一单药使用即可延长晚期乳腺癌患者总生存的化疗药物，也是蒽环和紫杉后的重要选择。
近日，随着循证证据的丰富、CSCO指南的更新、ASCO大会的揭幕，晚期乳腺癌化疗又有哪些重要进展？《肿瘤瞭望》特邀辽宁省肿瘤医院孙涛教授为您带来“三枪拍案”！指南新增：晚期乳腺癌的蒽环、紫杉后化疗的重要选择2020年迎来了CSCO乳腺癌诊疗指南的更新，较上一版本，本次更新对HER-2阴性晚期乳腺癌蒽环、紫杉治疗后的化疗选择提出了新的建议，新增了艾立布林单药方案和优替德隆联合卡培他滨方案。
基于《柳叶刀》发表的305研究结果，针对局部复发或转移性乳腺癌患者，艾立布林较医生选择的治疗方案可显著延长患者OS（13.1个月vs 10.6个月），极大改善ORR改善（12% vs 5%，P=0.005），安全性可耐受，初步确定了多线治疗后患者使用艾立布林的疗效和安全性。
301研究则对经蒽环和紫杉治疗后的晚期患者的疗效进行探索，艾立布林较卡培他滨延长患者mOS (16.1 个月vs 13.5个月)，安全性可控，成为了蒽环、紫杉耐药后的重要选择。
我国35个中心开展的304研究对既往接受过2~5种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）的局部复发或转移性乳腺癌患者分别使用艾立布林和长春瑞滨，结果显示相较于长春瑞滨，艾立布林PFS获得统计学显著性改善，复发风险降低20%，ORR显著改善（30.7% vs 16.9%），安全性相似，艾立布林神经毒性发生率明显更低（P<0.0001）。
创新药非临床安全有效性评价的一般考虑 彭健 20110317沈阳
需关注的问题
一，非临床结果与临床的关系
主要是判断动物结果的临床意义并为临床研究 提供信息。 正确理解动物毒性反应对于临床的预测价值
创新药非临床安全有效性评价 的一般考虑
彭 健
赛诺菲安万特亚太研发中心临床拓展部
沈阳药科大学 2011年3月
创新药
药理毒理研究 与 非临床安全有效性评价的关系
几个基本概念
研究与评价 临床前与非临床评价 非临床安全性评价与毒理研究 非临床有效性与药效研究
目标1
如何全面认识创新药药理毒理研究和 非临床安全性有效性评价？
Short term Tox. Screens CS FHD GenTox Definitive Tox Recep binding Gentox ≤ 7 to 14-day tox ≤ 30-day Tox Toxicokinetics ≤ 6-month Tox. Metabolism Toxicokinetics Dev. Tox
4、机制研究
是判断一个产品开发成功性的重要因素 （尤其是me too药） 可能是风险评估的重要因素之一（如新 机制化合物） 通常是有效和安全性评价的支持性信息， 可以在开发过程中不断完善
5、药代动力学研究
解释药效学结果 可能提示潜在的安全性风险（如蓄积） 有助于评价动物与临床的相关性（体外 代谢比较） 结合适应症人群和临床方案等考虑，有 些工作可以在临床开发期间进行（如代 谢活性/毒性、代谢无结构确证）
2 Ò~1 ÒÒ
化学药品注射剂临床前安全性评价的基本技术要求
May.2009，Vol.6No.5药品审评化学药品注射剂临床前安全性评价的基本技术要求王海学王庆利孙涛（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100045）【摘要】注射剂产品在临床使用的风险性较高，技术研发单位需足够重视其安全性研究和评价。
临床前研究中需考虑进行必要的毒性实验以支持注射剂申请进入临床，并重视上市的风险评价。
【关键词】注射剂；临床前；安全性作者简介：王海学，男，博士后，副主任药师。
主要从事新药临床前药理毒理技术审评，负责抗肿瘤化学药和生物制品的技术评价工作。
Email ：wanghx@国内近年出现了多起注射剂临床使用的安全性问题，这引起国家药监部门的高度重视。
为此，国家食品药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）要求逐步加强对注射剂的风险控制要求，其中加强科学技术评价是风险控制的重要环节之一。
国家药监局近几年已经开始对注射剂的安全性评价开展了调研和技术交流，希望能够进一步完善注射剂的技术研究要求和安全性评价方法。
注射剂中的主药、辅料、杂质等通常可直接入血，其暴露量和绝对生物利用度高，因此注射剂与其他剂型比较，更需加强安全性的技术要求和风险控制。
注射剂的安全性评价包括药学、非临床和临床专业评价，其中非临床安全性评价的作用主要在于：有助于进一步加强药学质量控制，如处方组成、剂型选择、杂质限度等；预测初次进入人体试验用药的安全性；探索风险产生原因、机制和控制措施。
注射剂非临床安全性评价是在剂型选择的必要性与合理性得以满足的前提下，密切结合药学质控而采取的必要的非临床安全性评价，以达到尽可能控制产品上市的安全性风险。
1注射剂非临床安全性评价的总体考虑注射剂非临床安全性评价中需分析具体注射剂产品的风险因素，根据其风险产生原因考虑技术研究要求。
非临床安全性评价的常规关注点为评估注射剂的毒性反应性质、量效关系、暴露量、安全范围，进而为其进入临床试验或上市提供安全性支持信息。
考虑到药品风险评价的系统性，非临床安全性评价中应：①密切结合药学和临床信息考虑；②密切结合药效学、药代动力学等信息考虑；③进行规范的毒性试验研究和结果分析评价；④具体问题具体分析[1]。
孙 涛
四、实例
（一）立题合理性
某喹诺酮类抗菌药A口服剂型于1993年和 1996年分别国外和国内上市，国内外未见 注射剂型上市，国内外文献中也未见有关 不开发该品注射剂原因的报道。开发用于 重症感染患者的治疗。 有效性 药代动力学 片剂目前临床应用状况
2006-10-11 29
2006-10-11 30
四、实例 （三）安全性
• 某治疗脑卒中的药物B，目前为口服治疗 轻、中度急性缺血性脑卒中，拟开发静脉 注射剂。 – 立题依据 – 药代动力学试验 – 毒理学研究结果 – 原途径临床研究 – 综合评价
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五、结语
• 改变给药途径要谨慎并要有充分的立题依据 • 掌握口服制剂与注射制剂药学关注点的差异 • 围绕立题进行药理毒理和临床研究与评价 • 创新药研究思路和比较研究思路的结合
3、安全性改变 • 重复给药毒性研究 观察与结果分析 常规观察：关注已发现的毒性。 与原途径比较：注意有无新症状/毒性出 现，已有毒性是否增强。 组织病理学检查：有无新的毒性靶器官 出现。
2006-10-11 22
三、研发与评价要点 （二）药理毒理方面
3、安全性改变 • 重复给药毒性研究 常见问题 动物 毒代动力学 毒性分析 其他
• 有效性： 剂量和给药方案的探索 对照药的选择 • 安全性： 结合口服制剂和已有注射给药毒理研究结果， 明确安全性关注点、制定必要的监护或解救措 施。 判断改为注射后安全性是否可被接受。
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明确有效性
三、研发与评价要点 （四）综合分析与评价
结合口服给药的临床前/临床研究信息、注射 给药的研究结果、临床适应症情况综合分析： • 立题合理性和临床定位 • 药学方面的改变及其控制 • 药代和药效改变是否体现出优势 • 毒性反应的程度是否增加，是否出现新毒性 • 如果毒性增加/出现新毒性，综合判断是否能被接 受 • 对临床不良反应、毒性靶器官、安全范围、重点 监测指标、必要的监护或解救措施作出合理预测 和判断
创新药物临床药代动力学研究策略的探讨
发布日期20070914栏目化药药物评价>>临床安全性与有效性评价标题创新药物临床药代动力学研究策略得探讨作者王涛部门正文内容审评四部七室王涛1、临床药理学研究贯穿整个临床药物开发过程据文献资料,在以药物研发为目得得人体临床试验中,约40-50%得临床试验为临床药理学研究,又约40-50%得临床药理学研究内容被写进产品说明书,临床药理学研究在药物开发过程中起着至关重要得作用,这也就是本文探讨创新药物临床药理学研究策略兴趣之所在。
欲探讨临床药理学研究策略,我们首先应当了解临床试验系统得全貌。
研究药物得临床试验就是一个系统工程,通常采用两个分类系统进行描述。
一个就是研究阶段分类方法,一般按时间顺序将临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。
一个就是研究目得分类方法,按研究目得将临床试验分为临床药理学、治疗作用探索、治疗作用确证、临床应用几种类型。
两个分类系统都有一定得局限性,但两个分类系统互补形成一个动态得有实用价值得临床试验网络。
两个分类系统在人用药品注册技术要求国际协调会(ICH )E8中有很好得描述,下图(Figure 1,摘自ICH E8)以图解得方式进行了直观阐述。
其次,要分析临床药理学研究在整个临床试验网络中得脉络走向。
从图中可以瞧出,临床药理学研究并非如传统意义上得在Ⅰ期进行,它可以分布在临床试验研究得各个阶段。
笔都试图从庞杂得临床试验系统中理出临床药理学研究得脉络,为临床药物开发提供可以借鉴得思路。
2、临床药理学研究范畴研究药物临床试验之目得,在于通过系统得临床试验,在一个适宜得适应症人群,选择出适宜得使用剂量,以使患者获得良好得获益与风险比。
与科学研究不同,临床试验开发就是通过有效地组织临床试验来求证临床试验得假设,而不就是穷尽所有研究得细枝末节。
在一些发达国家与地区,制药企业与药政管理部门为有效推进临床试验进程,节约临床试验成本,以及有效控制临床试验得风险,积极倡导以目标为导向得临床试验计划,甚至认为临床试验计划应始于临床报告,或者说就是始于说明书。
新药的非临床药效学研究与评价
头孢哌酮钠他唑巴坦钠 阿莫西林钠舒巴坦钠 头孢曲松钠舒巴坦钠 头孢曲松钠他唑巴坦钠
美洛西林钠舒巴坦钠 哌拉西林钠舒巴坦钠 头孢噻肟钠舒巴坦钠 头孢他啶他唑巴坦钠
二、抗感染药物的药效学研究
（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方 国外抗生素复方开发特点： •一般一种组方只由一家公司开发（知识产权） •一般在一定区域、一段时期内仅有一种配比上市应用 •多配比中，酶抑制剂的量不变，增加抗生素含量 国外开发多配比的考虑因素： •需要更高的抗菌活性 •防止耐药性产生
阿米卡星
阿奇霉素
1
64
2
>256
0.5-4Байду номын сангаас
0.25->256
二、抗感染药物的药效学研究
抗菌活性判断标准： 按美国临床与实验室标准研究所（ CLSI，Clinical and Laboratory Standards Institute） 推荐标准 判断敏感与耐药 CLSI未推荐的，可参考同类药物标准 创新药应进行敏感与耐药折点的研究
（一）抗菌药物 2.2 体外杀菌试验： 最低杀菌浓度（MBC，minimal bactericidal concentration) :杀灭接种菌量的99%或以上所需的最低药物浓度。 时间-杀菌曲线（KCs, killing curces) :评价药物的动态杀菌速率或多种药物的联合杀菌活性。
例：
美罗培南
9 8 7
Log CFU/ml
6 5 4 3 2 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Time (h)
1 MIC(0.062mg/l) 64 MIC(4mg/l) 4 MIC(0.25mg/l) Control 16 MIC(1mg/l)
创新型mrna疫苗非临床评价要点及案例分享
创新型mrna疫苗非临床评价要点及案例分享创新型mRNA疫苗非临床评价要点及案例共享1. 引言近年来，随着科学技术的不断进步，mRNA疫苗作为一种全新的疫苗类型备受关注。
其在疫苗研发领域的创新性和前瞻性备受肯定，但同时也带来了新的挑战和要求，尤其是在非临床评价方面。
本文将对创新型mRNA疫苗非临床评价要点及相关案例进行深度探讨。
2. 创新型mRNA疫苗的基本概念及特点mRNA疫苗作为一种新型疫苗，其基本原理是通过向人体输送特定的mRNA序列，使得人体细胞自身产生目标抗原蛋白，从而诱导免疫反应。
与传统疫苗相比，mRNA疫苗无需使用活病毒或细菌，避免了可能存在的安全隐患，具有更高的安全性和有效性，因此备受研究者的青睐和投入。
3. 创新型mRNA疫苗非临床评价要点在疫苗研发的各个阶段中，非临床评价是至关重要的一环。
针对创新型mRNA疫苗，非临床评价要点主要包括但不限于以下几个方面： - 安全性评价：包括急性毒性、亚慢性毒性、长期毒性和生殖毒性等方面的评估，以确保疫苗在人体内的安全性。
- 免疫原性评价：评估疫苗在诱导机体免疫反应方面的效果，包括抗原特异性和免疫应答的持久性等。
- 药代动力学评价：通过研究疫苗在体内的代谢、分布、排泄等过程，了解其在人体内的药效学特性和动力学行为。
- 转基因疫苗相关评价：针对mRNA疫苗的转基因特性，进行相关的评价和监测，以保证其在人体内的安全性和稳定性。
4. 创新型mRNA疫苗非临床评价案例共享为了更好地理解和掌握创新型mRNA疫苗的非临床评价要点，我们可以通过一些具体的案例来进行共享和分析。
案例一：某mRNA疫苗在动物试验中表现出良好的安全性和免疫原性，但在转基因相关评价中出现了一些异常情况，需要进一步研究和解决。
案例二：另一款mRNA疫苗在体外药代动力学评价中显示出较为稳定的代谢和分布特性，为其进一步临床评价打下了良好的基础。
5. 个人观点和总结从这些案例中我们可以看到，创新型mRNA疫苗非临床评价工作的重要性和复杂性。