药物缓控释新制剂药代动力学研究钟大放XXXX,
缓控释制剂研发的几点问题讨论ppt课件
（二）缓控释制剂优化设计
在缓控释制剂的优化过程中，采用正交设计、 均匀设计、多元线形回归分析、神经网络分析等， 需要采用释放参数进行量化分析和优化，要确定优 化指标。
54
1、单点优化法
如选择Q2 、Q6、Q8 等时间点释放度，或T50、Td 等。
当释放曲线线性较差时，方法误差大。
2、双点优化法
选择Qa 和Qb 两点， Y= 100- Qa +Qb
若dV/dt 为水渗透进入膜的流速，K、A 、 L 分别为膜的渗透系数、面积和厚度，Δπ 为渗透压，ΔP 为流体静压差，则
dV KA ( P)
dt L
34
若上式右端保持不变，则
dV K' dt
如以dm/dt 表示药物通过细孔释放速率，Cs为膜内药物 饱和溶液浓度，则
dm dV
Cs K'Cs
2
A
SP12
18
Q—单位面积在t时间的释放量；D—扩散 系数； P—骨架中的孔隙率；S—药物在释 放介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素； A—单位体积骨架中的药物含量
该公式基于以下的假设： 1。药物释放时保持伪稳态 2。A≥S 3.理想的漏槽条件 4。药物颗粒比骨架小 得多； 5。D保持恒定
19
②包衣（空气悬浮技术包衣） ③打孔：在包衣片上下两面对称各打一释药小孔，
孔径254ūm 注释：此渗透泵片在人工胃液和人工肠液中的释药
速率为7.1—7.7mg/h，持续释药17.8—20.2h
49
（五）中药、天然药物的生产可行性、可控性
▪ 生产工艺的可操作性、重复性 ▪ 药物组分的重现性、可控性 ▪ 药物释放的稳定性
中药、天然药物缓控释制剂研发 的几点问题讨论
01-钟大放-药物代谢在新药研发中的应用
不常见代谢途径 脱硝基 半胱氨酸结合
Gao RN, et al. Drug Metab Dispos, 2012, 40: 556-567
吗啉硝唑人体内代谢研究
吗啉硝唑主要以原形和代谢物形式经肾脏排泄，尿中原形和代谢物总累 积排泄率为70.4%，M0、M4-1、M8-1、M8-2和M7的累积排泄百分率 分别为21.2%、1.3%、6.6%、28.4%和13.0%。
吗啉硝唑代谢机制研究
V (pmol/min/mg protein) 20 15 10 5 0
50 mM底物浓度
N O2N N CH3 OH N
M8-1 M8-2
化学抑制（尼氟酸）实验
O
100 % Control activity 80 60 40 20 0 Control 2.50 10.0 Niflumic Acid（M） HLMs M8-1 M8-2
V (pmol/min/mg protein)
160 120 80 40 0
M8-1 M8-2
500 mM底物浓度
UGT1A9 是催化吗啉硝唑N+-葡萄糖醛酸化的主要代谢酶.
Gao RN, et al. Drug Metab Dispos, 2012, 40: 556-567
20
吗啉硝唑在特殊人群的药动学研究
N F N F N N N N JNJ-38877605 N
N F F R N N N N N
N
化合物A
化合物A动物体内药动学评估
小鼠：20 mg/kg灌胃给药 tmax 0.25 h；Cmax 2930 ng/ml; AUC0-t 8513 ng·h/ml；t1/2 2.01 h 比格犬：10 mg/kg灌胃给药 tmax 0.83 h；Cmax 1589 ng/ml; AUC0-t 4988 ng·h/ml；t1/2 4.0 h
缓控释制剂给药系统的研究进展
缓控释制剂给药系统的研究进展[ 摘要]技术的不断进展，缓控释制剂作为一种新的制剂技术应运而生。
本篇就现存的缓控释给药系统做了综合的概述和评价，总结了近年有关的研究进展，同时对其发展与应用前景做了展望。
[ 关键词]缓释，控释，给药系统缓释制剂(sustained-release system)亦称长效制剂或延效制剂，是指通过适宜的方法延缓药物在体内的释放、吸收、代谢以及排泄的过程，从而延长药物的作用时间或者减轻其毒副作用的给药系统，动力学为一级释放。
控释制剂(controlled-release system)能够控制药物释放速率使其符合药物动力学需要，保持较长时间体内药物治疗浓度的恒定，免除峰谷现象，药物以受控形式恒速(以零级或接近零级速率)释放或者被控制在作用器官等特定吸收部位释放，动力学为零级或接近零级释药【1】。
1 口服缓控释给药系统1. 1 微囊(球)用喷雾干燥法制备水溶性药物扑热息痛的控释聚合物微囊，得到微囊的可压性远远相应的扑热息痛物理混合物。
虽然粉末不能减慢药物的释放，微囊压片却可在聚合物含量很少时显示出良好的控释性，并且刺激性低。
1. 2 口服缓释生物黏附片生物黏附片在水介质中表面呈胶凝的屏障可减慢药物释放速率，制剂材料起到黏附和缓释两个作用。
口服缓释生物粘附片，因为不需要经过吸收，没有肝肠循环因此能最大限度的进入血液系统以快速地达到有效血药浓度。
而且，可以改善病人粘附药物输送系统（频率）提供一个有希望的办法控制和具体地点传递到胃肠道的附加设备的粘液和粘膜经呼吸道生物粘附的过程中，这些粘附系统也被称为亲密之间的联系的剂型和吸收黏膜，导致较高的药物通量通过吸收组织提高生物利用度【2】。
1. 3胃内滞留型漂浮缓释片曲莉，王智民等【3】等据流体动力学平衡控制系统( The Hydronamically Balanced controlleddrug delivery System ,HBS) 原理设计制备,是一种不崩解的亲水性凝胶骨架制剂,口服后与胃液接触时,亲水凝胶便开始产生水化作用,膨胀使其密度小于1而漂浮于胃液上,同时制剂表面形成一层水不透性胶体屏障膜,该胶体界面层控制了制剂内的药物与溶剂的扩散速率,从而延长药物在胃内滞留时间及控制了药物的释放速度,直至负载药物释放完全。
药物缓控释新制剂药代动力学研究钟大放926,上.pptx
备选设计
在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善， 可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常 长的物质采用平行试验，以及对药动学性质高度变异 的药物采用多次给药试验。
当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量试验， 并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患 者进行多剂量试验。
256 ± 69 5.35 ± 1.04 1903 ± 323 2011 ± 339 5.17 ± 2.78 8.26 ± 0.67
参比制剂
666 ± 149 0.96 ± 0.48 1810 ± 338 1830 ± 343 1.76 ± 0.29 2.74 ± 0.36
18
试验结果
表19* 受试者单次口服受试制剂和参比制剂后司他夫定 主要药动学参数双单侧t检验和(1-2a)置信区间法检验结果
这些试验主要是测定活性物质和/或代谢物的浓度，在 少数情况下，也可以同时进行一些急性药效作用的观察。
参比制剂为已经上市的相同活性成份的常释制剂。上述 研究既可以在健康志愿者，也可以在患者进行。在多次 给药试验时，应证明已经达到稳态。
11
评价的参数
需要进行单次和多次给药的药动学试验，通过与常释制 剂比较，来评价缓控释制剂药物吸收的速度与程度。
可能需要说明线性药动学、需要进行餐后和空腹状态 试验、需要进行对映体选择性分析以及对额外剂量的 豁免。
设计试验的方式应该能够从其他影响因素中区分出制 剂的影响。
6
标准设计
如果比较两种制剂，则推荐随机、双周期、双顺序的 单剂量交叉试验。
应通过洗净期来分开给药周期，洗净期应足以确保在 所有受试者第二周期开始时药物浓度低于生物分析定 量下限。通常为达到这一要求至少需要7个消除半衰 期。
药物缓控释新制剂药代动力学研究--钟大放XXXX[1]926,
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特性，通过与常释制剂比较，其“峰谷”浓度波动较低 或与之相似，并具有相似的药物暴露量。 在该研究中，主要观察的药动学参数为AUC, Cmax, Cmin， 以及其他反映血药浓度波动的参数Cmax/Cmin等。
7
备选设计
在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善， 可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常 长的物质采用平行试验，以及对药动学性质高度变异 的药物采用多次给药试验。
当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量试验， 并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患 者进行多剂量试验。
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剂量与效应的一致性
当有多个规格时，应进行剂量效应一致性研究。应该 根据药物的药动学特性，提供必要的数据。
如果药物呈线性药动学特征，必需确定缓控释制剂的 一个剂量水平在多次给药后的药物总暴露量与常释制 剂近似。
如果药物在治疗血浆浓度范围内呈非线性药动学特征， 则有必要在多次给药条件，进行缓控释制剂和常释制 剂最高剂量和最低剂量的比较。
图12 20名受试者多次口服司他夫定受试制剂和参比制剂 后司他夫定的平均药时曲线
17
试验结果
20名受试者单次口服受试制剂与参比制剂后药动学参数
参数 Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC0-t (ng·h/ml) AUC0-∞ (ng·h/ml) t1/2 (h) MRT(h)
受试制剂
药总厂，批号 20060101。 参比制剂：沙之(司他夫定胶囊)，规格：20 mg/粒，东北
制药总厂，批号20060102。 评价指标：单次给药：Cmax, Tmax, t1/2, AUC0-t, AUC0-∞,
大学医学论文 药物缓释控释制剂的研究进展 - 副本
药物缓释控释制剂的研究进展河北化工医药职业技术学院2016年12月【摘要】文章介绍近年来国内外缓释控释制剂的研究进展，为缓控释制剂提供参考。
近年来缓控释制剂的发展有常用辅料在缓控释制剂中的应用进展、三种缓释控释剂的释药特性、缓控释制剂技术研究进展等。
缓释控释制剂发展迅速，其研究发展具有广阔的前景。
关键词缓释控释制剂释药特性缓控释制剂技术目录前言 (4)一、缓控释制剂概述 (5)二、常用辅料在缓控释制剂中的研究进展 (8)三、最新缓释、控释制剂系统的特点及应用 (12)四、缓释、控释制剂常用材料 (15)五、缓释、控释制剂的处方和制备工艺 (16)六、缓释、控释制剂的发展前景 (20)参考资料 (21)前言随着医药制剂技术的发展，开发研究新产品、新剂型成为医药界极为关注的问题，新的制剂与开发新化合物实体相比，具有成本小、周期短而见效快的优势。
理想的剂型应具有剂量小、毒性小、不良反应小的优势，因此，新的剂型的发展对于传统药物能够起到革命性的推动，是药剂学的研究热点，大量新型药物剂型及制剂的问世则是其突破性进展的重要标志。
近20年来，国外极重视新剂型和新制剂的研究，已逐渐由“剂型”发展为药物传递系统（DDS）。
普遍受关注的是“控释和缓释口服制剂”、“靶向给药剂型”，“定位给药剂型”、“经皮给药剂型”、“包合物和本分散体”、“鼻腔吸收剂”等，其中控释和缓释制剂是开发研究的热点。
一、缓控释制剂概述缓释制剂指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到作用的制剂，其药物的释放是一级速率过程。
控释制剂指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间维持在有效范围的制剂，其动力学主要是零级或接近零级释药。
与普通制剂相比，缓控释制剂有以下优点：(1)对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可减少服药次数，提高病人服药的顺应性，使用方便。
特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。
(2)使血药浓度平稳，减缓“峰谷”现象，从而降低药物不良反应发生的频率和严重程度，提高临床用药的安全性。
替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性
动力学和生物等效性研究。结 果 替加氟的 Cm ax分别为 ( 1887 0 为 ( 11 5 5 3) 和 ( 11 6 g
- 1
受 试者口 服受试 制剂和参 比制剂 后 , 血浆中 491 0) 和 ( 1876 0 522 0) ng mL- 1 ; t1 /2 分别 9 6) 和 ( 19 8 10 0) 45 1) ng 176 2) 107 3) 和 44 3) 和 ( 119 7
邹卉瑜 , 陈笑艳 , 张逸凡 , 2 1, 2 刘 可 , 钟大放
1, 2
2
2
摘要 : 目的
研究替吉奥胶 囊 ( S - 1, 抗肿瘤 药 ) 在中国 癌症患 者体 内的药 代动 21 名癌 症患者 随机交 叉单 剂量口 服替
力学特性并评价其生物等效 性。 方法
吉奥胶囊 ( 受试制剂 ) 和爱斯万 ( 参比制剂 ) 各 50 m g后 , 采 用液相色谱 - 串联质 谱法测定血浆中替加氟、 5- 氟尿嘧啶、 吉美嘧啶 和奥替拉西的浓度 , 并进行药代
of C m ax for CDHP w ere ( 304 6 107 3) and ( 297 2 AUC0- t w ere ( 1458 0 1094 0) and ( 1410 0
- 1 - 1
103 6) ng mL , t1 /2 w ere ( 4 1 h mL
- 1
-1
1 8) and ( 4 0
A bstract : Ob jective
To stu dy the phar m acok in et ics and b io equ iv alence
缓释与控释制剂的研究进展
本科生课程论文论文题目缓释与控释制剂的研究进展课程名称缓控释药物学学生姓名学号所在学院所在班级指导教师职称教授缓释与控释制剂的研究进展摘要：缓释技术即采取特定措施在一定时间内减缓特定活性物质的释放，使其在体系内维持一定有效浓度。
通过进一步技术可以预先设定活性物质的释放速度，有时也称为控释技术。
此体系内的活性物质作用时间长!利用率高，使得缓释产品具有环保性!稳定性关键词：缓控释制剂片剂制剂研究Progress slow release and controlled release formulations Keywords: Controlled release formulations Tablet Formulation Study缓释、控释制剂是以药物的疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础发展的第三代剂型。
缓（控）释制剂能够降低血药浓度波动，减少给药次数，提高疗效，降低不良反应，而且使用方便，同时相对于其他制剂，因其研究开发周期短、资金投入少、经济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药工业界所看重，是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向，因此越来越受到人们的广泛关注。
1、骨架型缓释剂骨架型是缓释制剂中最为多见的一种剂型，骨架片是药物与一种或多种骨架材料及其他辅料制成的片状固体制剂。
骨架呈多孔型或无孔型。
多孔型骨架片药物溶液通过微孔扩散而释放，无孔型骨架片的释药是通过外层表面的磨蚀-分散-溶出而释放。
赵瑞芝等[1]以HPMC为骨架材料，将大黄提取物与乳糖、HPMC混匀，干法制粒压制而成的大黄缓释片，即属亲水凝胶型骨架片。
臧志和等[2]以羟丙基甲基纤维素、可压性淀粉、微晶纤维素为辅料制备芦丁缓释片，采用粉末直接压片法制备缓释骨架片，结果表明HPMC用量越大，芦丁释放速率越慢，10h体外释药90%左右，能起到很好的缓释作用。
2、渗透泵型片剂渗透泵片利用渗透压为释药动力，其释药特征为是恒定的零级速率释药。
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90%置信区间
95.0%～110.9% 93.1%～109.0% 46.8%～64.3%
t(1-0.05)(18) = 1.734
*P < 0.05
表23* 受试者多次口服司他夫定受试制剂和参比制剂后 司他夫定的Tmax非参数检验结果
R组秩和
T组秩和
U值
P值
结论
210
610
5.596
0.000
有差异
参数Cmax, Tmax, Cav, AUCss等
28
药动学数据处理
列出各受试者的血药浓度-时间数据、血药浓度平均 值与标准差，列表并作图
求出个受试者的药动学参数Cmax, Cmin, Tmax, Cav, AUCss, 以及各参数的平均值和标准差
Cmax和Tmax取实测值，Cmin按最后一剂量服药前与 时间实测谷浓度的平均值计算，AUCss按梯形法计算
25
多次给药双周期交叉试验
目的：研究受试缓控释制剂与参比制剂多次给药达稳 态的药物吸收速度与程度，以及稳态血药浓度的波动 情况。
受试者要求及选择标准：同单剂量项下要求，可继续 用单剂量的受试者
受试者至少为18~24例，必要时可以适当增加 参比制剂同单次给药
26
多次给药双周期交叉试验
试验设计及过程 采用随机交叉试验设计方法，多次服用受试制剂与参
图12 20名受试者多次口服司他夫定受试制剂和参比制剂 后司他夫定的平均药时曲线
17
试验结果
20名受试者单次口服受试制剂与参比制剂后药动学参数
参数 Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC0-t (ng·h/ml) AUC0-∞ (ng·h/ml) t1/2 (h) MRT(h)
受试制剂
多次给药：受试者空腹口服受试制剂每日一次，每次50 mg或参比制剂每日2次，每次20 mg，连续6天，于第6天 采集不同时间点血浆样本。
采用 LC/MS/MS 法测定健康男性受试者口服受试制剂和 参比制剂后血浆中司他夫定的浓度。
14
举例：司他夫定缓释片人体生物等效性试验
受试者例数：20例 受试制剂：司他夫定缓释片，规格：50 mg/片，东北制
在所有情况下，缓控释释剂所有规格的剂量与效应一 致性都应充分说明。
13
举例：司他夫定缓释片人体生物等效性试验
本试验分为单次给药的人体生物等效性试验和多次给药 的人体生物等效性试验，采用双周期交叉试验设计，清 洗期为一星期。
单次给药：受试者单次空腹口服受试制剂50 mg或参比制 剂40 mg，采集不同时间点血浆样本；
药总厂，批号 20060101。 参比制剂：沙之(司他夫定胶囊)，规格：20 mg/粒，东北
制药总厂，批号20060102。 评价指标：单次给药：Cmax, Tmax, t1/2, AUC0-t, AUC0-∞,
MRT；多次给药：Cmax, Cmin, Cav, Tmax, AUCss, AUC0-∞, DF 生命体征、体检、不良事件/反应、实验室检查结果等。
比制剂 对于受试制剂，采用拟定的用药剂量和方案 每日1次用药的制剂，受试者应在空腹10小时后，晨
间服药，服药后继续禁食2~4小时 每日2次的制剂，首剂应空腹10小时以后服药，服药
后继续禁食2~4小时，第二次应在餐前或餐后2小时 服药，服药后继续禁食2小时 以普通制剂为参比制剂时，一般应与缓控释受试制剂 每日总剂量相等
20
第二部分
研究内容
21
一般要求
缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在 单次给药与多次给药两种条件下进行。
进行该类制剂生物等效性试验的前提是应进行至少3 种溶出介质的两者体外溶出行为相似性比较。
22
单次给药双周期交叉试验
目的：在受试者空腹条件下，比较受试制剂与参比制 剂的吸收速度和程度，确认受试缓释、控释制剂与参 比制剂是否为生物等效，并具有缓释、控释特征。
27
多次给药双周期交叉试验
取样点的设计 连续服药时间至少经过7个消除半衰期后，连续测定3
天的谷浓度（Cmin），以确定血药浓度是否达稳态 取样点应安排在不同天的同一时间，一般为清晨，以
抵消时辰的影响 达稳态后，在最后一个剂量间隔内，参照单次给药采
样时间点设计，保持足够采样点 测定该间隔内稳态血药浓度-时间数据，计算药动学
9
缓控释制剂
开发缓控释剂型的理由是，药物/代谢物的药理学/毒 理学响应与系统暴露之间存在相关性。
在大多数情况下，缓控释制剂的目标是药物和/或代 谢物达到与常释制剂相似的总暴露（AUC）。
这并不必然意味着给予相同的标示剂量（缓控释制剂 可能有不同的生物利用度）。
10
评价的原则
为了表征缓控释制剂的体内行为，通过生物利用度试验 考察吸收的速度和程度，药物浓度的波动，药物制剂引 起的药动学变异，剂量比例关系，影响缓控释药物制剂 的因素以及释放特征的意外风险（例如剂量突释）。
可能需要说明线性药动学、需要进行餐后和空腹状态 试验、需要进行对映体选择性分析以及对额外剂量的 豁免。
设计试验的方式应该能够从其他影响因素中区分出制 剂的影响。
6
标准设计
如果比较两种制剂，则推荐随机、双周期、双顺序的 单剂量交叉试验。
应通过洗净期来分开给药周期，洗净期应足以确保在 所有受试者第二周期开始时药物浓度低于生物分析定 量下限。通常为达到这一要求至少需要7个消除半衰 期。
12
剂量与效应的一致性
当有多个规格时，应进行剂量效应一致性研究。应该 根据药物的药动学特性，提供必要的数据。
如果药物呈线性药动学特征，必需确定缓控释制剂的 一个剂量水平在多次给药后的药物总暴露量与常释制 剂近似。
如果药物在治疗血浆浓度范围内呈非线性药动学特征， 则有必要在多次给药条件，进行缓控释制剂和常释制 剂最高剂量和最低剂量的比较。
R组秩和
T组秩和
U值
P值
结论
210
610
5.560
0.000
有差异
*未经剂量校正
表22* 受试者多次口服受试制剂和参比制剂后司他夫定 主要药动学参数双单侧t检验和(1-2a)置信区间法检验结果
参数
AUCss AUC0-∞
Cmax
t1 5.56* 5.09* -2.67
t2 4.40* 4.76* 10.47*
15
试验结果
浓度 (ng/ml)
800
600
受试制剂
参比制剂
400
200
0
0
6
12
18
24
时间 (h)
图6 20名受试者单次口服司他夫定受试制剂和参比制剂 后司他夫定的平均药时曲线
16
试验结果
浓度（ng/ml）
600 500 400 300 200 100
0 0
受试制剂 参比制剂
6121824时间（h）
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备选设计
在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善， 可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常 长的物质采用平行试验，以及对药动学性质高度变异 的药物采用多次给药试验。
当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量试验， 并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患 者进行多剂量试验。
受试者要求与选择标准：同普通制剂 参比制剂：一般应选用国内外上市的同类缓释、控释
制剂主导产品。若系创新的缓控释制剂，则应选择国 内外上市的同类普通制剂主导产品 试验过程：同普通制剂单次给药
23
单次给药双周期交叉试验
提供数据 列出各受试者的血药浓度-时间数据、血药浓度平 均值与标准差，列表并作图 计算各受试者药动学参数并给出平均值与标准差， 包括Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-, 相对生物利用度F， 平均滞留时间MRT等 临床报告、副作用和不良反应与普通制剂要求相 同
药物缓控释新制剂 药代动力学研究
钟大放 中国科学院上海药物研究所
2011-9-26，上海
报告内容
1
临床药代动力学研究方案设计
2
研究内容
3
数理统计和结果分析
相关指导原则
3
相关指导原则（续）
4
第一部分
临床药代动力学研究方案设计
5
试验设计的一般原则
试验的数目和试验设计依赖于药物的物理化学特性、 药动学性质和组成的比例，因此必须说明相应的理由。
24
单次给药双周期交叉试验
生物等效性评价 若受试缓控释制剂与参比缓控释制剂比较，AUC 和Cmax符合生物等效性要求，Tmax统计上无显著性差 异，则认为两种制剂生物等效 若受试缓控释制剂与普通制剂比较，AUC符合生 物等效性要求（同普通制剂生物等效性评价），则认 为吸收程度生物等效；若Cmax明显降低，Tmax明显延 长，则表明受试制剂有缓释特征
256 ± 69 5.35 ± 1.04 1903 ± 323 2011 ± 339 5.17 ± 2.78 8.26 ± 0.67
参比制剂
666 ± 149 0.96 ± 0.48 1810 ± 338 1830 ± 343 1.76 ± 0.29 2.74 ± 0.36
18
试验结果
表19* 受试者单次口服受试制剂和参比制剂后司他夫定 主要药动学参数双单侧t检验和(1-2a)置信区间法检验结果
8
参比药品
必须引用参比药品的资料，该药品已经在中国获得上 市授权，具有全面的资料。申请者应该对参比药品的 选择说明理由。
对于仿制药品申请，受试药品通常与可从市场获得的 参比药品相应的剂型比较。该药品已有多个上市剂型 时，如果能在市场上获得，推荐使用该药品最初批准 的剂型（它被用于临床药效学和安全性试验）作为参 比药品。
稳态平均血药浓度 Cav = AUCss / 血药浓度的波动度 DF = (Cmax – Cmin)/Cav 100%