药剂学第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂(材料详实)
药剂学-缓释、控释制剂、迟释制剂
控释制剂（controlled-release preparations）系指在规 定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应
的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药
频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平 稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。
烯等。
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2、包衣材料
(1)不溶性高分子材料 如醋酸纤维素（CA）、乙基纤维素（EC）、
丙烯酸树脂。 (2)肠溶性高分子材料 如CAP pH5.8~6.0溶解， HPMCP pH5~6溶解
丙烯酸树脂等。
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3、增稠剂
增稠剂是一类水溶性高分子材料、溶于水后，其 溶液粘度随浓度而增大，根据药物被动扩散吸收 规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓吸收， 主要用于延长液体药剂的药效。
实现手段
利用低密度辅料： Eudragit，轻质氧化镁，长链醇； 利用气体（CO2）：NaHCO3, Mg(OH)CO3； 利用高密度辅料：重质氧化镁，碳酸镁； 利用具有粘附性的材料：Carbopol, HPMC, CMC-Na, lectins；
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影响胃内漂浮制剂漂浮性能的因素
(1)骨架材料
胃内滞留形式之一
如巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、 氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。
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制备工艺
1)溶剂蒸发技术 将药物与辅料的溶液或分散体加入到熔融的蜡质
相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥、混合制成团 块再颗粒化； 2)熔融技术 将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制 在略高于蜡质熔点，熔融的物料铺开冷凝、固化、 粉碎，形成颗粒，加润滑剂，压片； 3)湿法制粒
药剂学19 缓控释制剂
造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）。
三、缓控释制剂的基本分类：
1）骨架型或本基节质型内（容水结凝束胶型、蜡质型等）
2）膜控型或包衣型（微孔膜、半透膜等）
不同包衣小丸血药浓度时间曲线
3）其它 渗透泵型 植入型 脉冲式 自调式
本节内容结束
• 7．掌握制备脂质体的材料, 脂质体的制备方法、影响载药 量的因素。
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药剂学 第七版
第十九章 本节内容结束
缓控迟释制剂
本章学习要求：
• 掌握缓(控)释制剂的概念和特点。
• 掌握缓(控)释制本剂的节释内药容原结理束及方法。
• 了解缓(控)释制剂的制备工艺。 •掌握缓(控)释制剂的处方设计和体内外评 价方法。
比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提 高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。
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二、缓控释制剂的优点 Vs 缺点
优ห้องสมุดไป่ตู้：
Safe：有效血浓平本稳节，避内免容峰谷结现象束，降低毒副作用；
Effect：降低高剂量药物同时释放对胃肠道刺激，提高生物 利用度，减少给药总剂量；
Convenience：延长给药间隔（12～24h），减少服药 频率，从而提高病人服药依从性（Compliance）。
四、普通制剂与缓控释制剂比较
项目
普通剂型
缓、控释剂型
临床疗效
较低
较高
不良反应 血药维持时间
本
节 较大 短
内
容
结
束
较小 长
AUC Cmax Cmin 药物载体 有效成份 临床使用
较大 高 低
淀粉、蔗糖等 普通药物 t1/2 短 药量大，多次频繁给药、
(优选)缓释控释制剂和迟释制剂
最低中毒浓度
最低有效浓度
三、缓释、控释制剂的应用
不适合制备成缓控释制剂的药物：
1 剂量很大(1g) 2 半衰期很短(1h)、半衰期很长(12h) 3 具有特定吸收部位 口服要求缓释、控释制剂
在整个消化道都有吸收，且吸收稳定 如:VitB2仅在消化道上端吸收 如:FeSO4在十二指肠和空肠上端有吸收
★通过水不溶性膜扩散；
零级释放
★通过含水性孔道的膜扩散；
★通过聚合物骨架扩散。
不呈零级释放
利用扩散原理达到缓、控释作用的 方法：
1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
释药系统绝大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型 制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散 的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载 体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；
药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、 控释制剂。
两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有 溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用：
鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有9min）药效 从6h延长到18-24h。
3 控制颗粒大小
固体药物表面积越大，溶解的越快。固体药物颗粒越 小，表面积越大。因此控制颗粒的大小可达延效的作 用。
如：
超慢性胰岛素锌晶粒大约10μm；在体内作用时间为30h；
半慢性胰岛素锌晶粒不超过2μm；在体内作用时间为12-14h。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
药剂学第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂(材料详实)
第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂一、概念与名词解释1．controlled-release preparations2．生物利用度3．生物等效性4．sustained release formulations5．靶向制剂6．主动靶向制剂7．EPR效应二、判断题(正确的划√，错误的打×)1．药物制剂的发展可将制剂分为5代。
( )2．缓控释制剂以静脉注射剂作标准参比制剂，两者血中药物浓度不呈现明显差别时，即认为生物等效。
( )3．抗菌素类药物宜于制成缓控释制剂。
( )4．剂量大于l克的药物不宜制成缓控释制剂。
( )5．半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓、控释制剂。
( ) 6．半衰期很长的药物不宜制成缓、控释制剂。
( )7．缓、控释制剂在获得预期疗效的同时，可以减小药物的毒副作用。
( )8．缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种类型。
( )9．减小药物的粒径，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效。
( ) 10．缓释制剂可以通过适当的制备手段使得所有药物都可以缓释。
( )11．邻苯二甲酸酞酸酯(CAP)、Eudragit E、L和S都为肠溶性材料。
( )12．缓、控释制剂的生物利用度应为普通制剂的譬80％一120％。
( )13．渗透泵片中药物的释放速率为零级，并与pH无关。
( )14．某些药物需包肠溶衣，这是为了防止其在胃内分解或对胃有刺激。
( )15．制成塑料骨架片形式长效制剂，药物必须是易溶于水。
( )16．在胃肠分解的药物应包肠溶衣。
( )17．缓控释制剂与普通制剂相比可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。
( )18．药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，形成贮库型缓、控释制剂。
( )19．青霉素普鲁卡因盐的溶解度比青霉素钾盐的溶解度小，因此有可能延长药效。
( ) 20．药物在胃、小肠和结肠都有吸收时，可以考虑设计24小时服用一次的缓释制剂。
人卫第5版药剂学讲义1 (19)
17 缓释、控释制剂概述缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。
其中药物释放主要是一级速度过程控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。
缓释、控释制剂的特点：(1)．对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，可以大大提高病人服药的顺应性，使用方便。
(2)．使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。
特别对于治疗指数较窄的药物。
(3)．可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。
剂量很大(大于lg)、半衰期很短(小于lh)、半衰期很长(大于24h)、不能在小肠下端有效吸收的药物，一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。
对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道都有药物的吸收，因此具有特定吸收部位的药物，如维生素B：，制成口服缓释制剂的效果不佳。
对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。
17.1 缓释、控释制剂释药原理和方法17.1.1溶出原理（具体方法）17.1.1.1．制成溶解度小的盐或酯如青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾(钠)盐、睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯等。
17.1.1.2．与高分子化合物生成难溶性盐鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐，例如N—甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐，其药效比母体药显著延长，鞣酸与增压素形成复合物的油注射液(混悬液)，治疗尿崩症的药效长达36～48h。
17.1.1.3．控制粒子大小药物的表面积减小，溶出速度减慢，故难溶性药物的颗粒直径增加可使其吸收减慢。
17.1.2扩散原理以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。
药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：17.1.2.1．水不溶性包衣膜如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂2含水性孔道的包衣膜。
药剂学：第十九章 缓释、控释制剂
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第一节 概 述
缓释控释制剂具 有哪些特点？
缓释、控释制剂近年来有很大的发展／主要是由于 具有以下特点：
（1）半衰期(half-life)短或需要频繁给药的药物／采用缓释或控 释制剂，可减少用药次数，尤其适用于需长期服药的慢性患者， 如心血管疾病、高血压、哮喘等； （2）使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副 作用； （3）可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。
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缓释控释制剂
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一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓释、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种／药物以
分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中， 则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合 物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂／两种类型的缓、 控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、 渗透压或离子交换作用。
缓释、控释制剂可较持久的传递药物，减少用药频率，降 低血浓峰谷现象，提高药效和安全度。
一般制剂与缓控释制剂血药浓 度的差异？
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缓释控释制剂
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第一节 概述
何谓缓释、控 释制剂？
缓释制剂（sustained-release preparations）／系指用药后能在较长时间内持
缓释控释制剂
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（二）扩散原理(diffusion principle)
以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解 成溶液后再从制剂中扩散出来进入液体，其释 药受扩散速率的控制。主要有：
1、水不溶性包衣膜 2、含水性孔道的包衣膜
药剂学：缓释、控释制剂和迟释制剂
（二）膜控型缓释、控释制剂
目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体：
①乙基纤维素(EC)，商品名为Aquacoat 和surelease；
②聚丙烯酸树脂，商品名为Eudragit L 30D-55与Eudragit RL 30D
(1) 微孔膜包衣片
通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸 纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯 酸树脂等作为包衣材料，包衣液中加入少 量水溶性物质，如PEG类、PVP、PVA、 十二烷基硫酸钠、糖和盐作致孔剂，也可 加入不溶性粉末，如 滑石粉、二氧化硅 等。
（五）离子交换作用
树脂 -药物- + X- 树脂+ -X- + 药物-
树脂 -药物+ + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+
（五）离子交换作用
树脂：水不溶性材料。 药物：解离型的药物。
缺点： 只适合解离型药物 树脂交换容量小，故载药量小。
二、缓、控释制剂的设计
(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素
（一）骨架型缓释、控释制剂
3.胃内滞留片（胃漂浮片）
适用范围 ① 在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物, 如美托洛尔、
诺氟沙星等; ② 某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸
分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂, 如雷 尼替丁等; ③ 胃部治疗药物, 如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋 杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物, 如呋喃唑酮等； ④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物, 如维 生素B6 等.
缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小 于普通制剂，也可用波动百分数表示。
(3)缓、控制剂的剂量计算
关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制 剂的用法用量，也可采用药物动力学方法 进行计算。
19章-20章-缓控迟释制剂与靶向制剂
（二）膜控型缓释、控释制剂
（1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小片 （5）渗透泵片
5.质量评价
（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法
根据《中国药典》2005年板的规定进行缓释、 控释制剂的体外药物释放度试验。
2.取样点的设计
释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且 累积释放率要求达到90%以上。
树脂+—药物 + X 树脂- —药物 + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
4.缓释、控释制剂的简介
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片
1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
（三）柱塞型定时释药胶囊
组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、 定时塞、水溶性胶囊帽。
柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。
酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单 层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物 层和酶层组成。
口服定位释药系统
口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地输送到胃 肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药 物的剂型。
（四）胃定位释药系统
胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药 系统(oral stomach-retained drug delivery system)，对于易在胃中吸收 的药物或在酸性环境中溶解的药物，在 小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十 二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类 制剂。
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第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂
一、概念与名词解释
1．controlled-release preparations
2．生物利用度
3．生物等效性
4．sustained release formulations
5．靶向制剂
6．主动靶向制剂
7．EPR效应
二、判断题(正确的划√，错误的打×)
1．药物制剂的发展可将制剂分为5代。
( )
2．缓控释制剂以静脉注射剂作标准参比制剂，两者血中药物浓度不呈现明显差别时，即认为生物等效。
( )
3．抗菌素类药物宜于制成缓控释制剂。
( )
4．剂量大于l克的药物不宜制成缓控释制剂。
( )
5．半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓、控释制剂。
( ) 6．半衰期很长的药物不宜制成缓、控释制剂。
( )
7．缓、控释制剂在获得预期疗效的同时，可以减小药物的毒副作用。
( )
8．缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种类型。
( )
9．减小药物的粒径，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效。
( ) 10．缓释制剂可以通过适当的制备手段使得所有药物都可以缓释。
( )
11．邻苯二甲酸酞酸酯(CAP)、Eudragit E、L和S都为肠溶性材料。
( )
12．缓、控释制剂的生物利用度应为普通制剂的譬80％一120％。
( )
13．渗透泵片中药物的释放速率为零级，并与pH无关。
( )
14．某些药物需包肠溶衣，这是为了防止其在胃内分解或对胃有刺激。
( )
15．制成塑料骨架片形式长效制剂，药物必须是易溶于水。
( )
16．在胃肠分解的药物应包肠溶衣。
( )
17．缓控释制剂与普通制剂相比可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最
大药效。
( )
18．药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，形成贮库型缓、
控释制剂。
( )
19．青霉素普鲁卡因盐的溶解度比青霉素钾盐的溶解度小，因此有可能延长药效。
( ) 20．药物在胃、小肠和结肠都有吸收时，可以考虑设计24小时服用一次的缓释制剂。
( ) 21．华法林不适于制成缓释制剂是由于其半衰期很长。
( )
22．核黄素(维生素B2)通过主动转运吸收，可制成缓释制剂，提高在小肠的吸收。
( ) 23．作用剧烈的药物为了安全，减少普通制剂给药的峰谷现象，可制成缓、控释制剂。
( ) 24．若药物在胃、小肠、大肠均有一定的吸收，可制成12小时服一次的缓释制剂。
( ) 25．最适于制备缓、控释制剂的药物半衰期为小于12小时。
( )
26．控释小丸或膜控型片剂的包衣中加入PEG的目的是成膜剂。
( )
27．渗透泵片控释基本原理是片外渗透压大于片内，将片内药物压出。
( )
28．测定缓、控释制剂释放度时，至少应测定5个取样点。
( )
29．药物的靶向从到达的部位可以分为三级。
( )
30．被动靶向制剂是由于机体的正常生理功能而形成的自然分布的靶向制剂。
( )
三、填空题
1．控释制剂是由、和组成。
2．缓、控释制剂主要有型和型两种。
3．缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有、、、或作用。
4．利用溶出原理使药物缓慢释放达到长效的目的，可以通过、
或者等方法。
青霉素普鲁卡因盐的药效延长的原理是。
丙咪嗪鞣酸盐的药效延长的原理是。
5．难溶性药物的颗粒直径增加可使其吸收，所以可以通过增加药物粒子的直径，从而药物的表面积，使溶出速度，达封缓释的目的。
6．药物的释放以扩散为主的结构有包衣膜、包衣膜和
型的形式。
7．利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有下列几种：、、、、、。
8．骨架型缓、控释制剂中的药物是以或、的形式均匀分散在各种载体材料中。
9．影响口服缓释、控释制剂设计的理化因素有：、、、、。
10．影响口服缓释、控释制剂设计的生理因素有：、、。
11．缓释制剂的特点：①；②；③。
12．微囊技术制备控释或缓释制剂，、和等决定药物的释放速度。
13．影响不溶性骨架片释药速度的因素为、、和。
14．脂质体在体内细胞水平上的作用机制有：、、、。
15．脂质体是将药物包封于形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂，一般由和胆固醇组成，因为脂质体主要由网状内皮系统的内吞作用而赋予靶向性，所以属于靶向制剂。
16．药物的靶向可以分为三级，第一级指，第二级指
，第三级指。
17．靶向制剂可分为、以及三类。
18．被动靶向的微粒静脉注射后，粒径在2.5～10μm时，大部分聚集于、
小于7μm时被、摄取，200～400n m集中于、小于l0nm 聚集于，大于7μm的微粒被的毛细血管截流。
19．药物载体经修饰后可将疏水表面由代替，避免作用，有利于靶向的组织。
利用修饰，可制成定向于细胞表面抗原的免疫靶向制剂。
20．前体药物在特定的靶部位再生为母体药物，基本条件是：①；。