疼痛的遗传学研究进展

（Ｄｉａｔｃｈｅｎｋｏ等，２００５）。三种不同单体型ＣＯＭＴ
酶活差异是由于它们所产生的ｍＲＮＡ二级茎环结构 的长度和稳定性不同造成，其中ＨＰＳ单体型的茎环
结构最长、最稳定，而ＣＯＭＴ酶产量最低（Ｎａｃｋｌｅｙ 等，２００６）。并且ＣＯＭＴ基因的多态性与患者术后
疼痛最大评分相关（Ｋｉｍ等，２００６）。 ＣＯＭＴ基因多态性还可影响药物的镇痛效应。 基因型为Ｍｅｔ／Ｍｅｔｌ５８的术后疼痛患者对吗啡的需求 显著小于其他基因型的患者【ｌ引。另一项研究同样显 示，基因型为Ｍｅｔ／Ｍｅｔｌ５８的慢性腰背痛患者对吗啡 镇痛的需要量较低，但是具有该基因型的偏头痛患 者却对曲普坦类药物治疗不敏感【ｌ９１。这一结果提示 同一个位点的基因多态性在临床不同性质的病理性 疼痛和不同的药物治疗上，需要开展更为精细的临 床相关性研究以指导临床疼痛治疗的个体化用药。 ②ＧＣＨｌ基因：ＧＴＰ环水解酶（ＧＴＰ
１．７离子通道在疼痛感知和病理性疼痛中的重要
作用，提示Ｎａｖ １．７离子通道可以作为治疗病理性 疼痛的重要靶点。近期从蜈蚣毒液中提取出一种活 性多肽ｕ．ＳＬＰＴＸ．Ｓｓｍ６ａ对Ｎａｖ １．７钠通道有很强的 选择性抑制作用。实验显示该物质具有比吗啡更强 的镇痛效果，且没有中枢成瘾性［５】。 此外，针对其他钠离子通道基因多态性与疼痛 的相关性研究还发现编码Ｎａｙｌ．２的ＳＣＮ２Ａ基因突 变与新生儿癫痫有关，此类患儿常伴迟发性头痛或 背痛嘲。而编码Ｎａｖｌ．４的ＳＣＮ４Ａ基因突变可引起 家族性疼痛肌僵直病【７】。针对偏瘫型偏头痛家系的 ＧＷＡＳ研究，发现编码Ｎａｖｌ．１的ＳＣＮｌＡ基因突变 会导致该病的发生（Ｄｉｃｈｇａｎｓ等，２００５）。 （２）其他离子通道：钾通道是种类最丰富的 离子通道。其中，编码双孔型ＴＲＥＳＫ钾离子通道 的ＫＣＮＫｌ８基因移码突变（ｐ．Ｆ１３９ＷｆｓＸ２４）可造 成ＴＲＥＳＫ功能丧失，导致先兆型偏头痛的发生 （Ａｎｄｒｅｓ—ｅｎｇｕｉｘ等，２０１２）。编码电压门控钾离 子通道Ｋｖ９．Ｉ的仅亚单位的图回圆Ｊ基因ｒｓ７３４７８４ 位点（Ｖａｌ／Ｉｌｅ）Ｖａｌ单体型是慢性痛发生的一个危 险因素，同时带有Ｖａｌ／Ｖａｌ的正常人对各种伤害性 刺激的敏感性也增加（Ｃｏｓｔｉｇａｎ等，２０１０；Ｚｈｅｎｇ 等，２０１０）。编码内向整流通道亚单位ＧＩＲＫ２的
・５００・
虫国疫瘟医堂塞志￡堡鱼§鳗』Ｑ坠婴§！Ｑ￡￡！也丛！堂￡垫§２Ｑ！垒，２Ｑ（２１
ｄｏｉ：１０．３９６９８．ｉｓｓｎ．１００６—９８５２．２０１４．０７．０１３
・综述・
疼痛的遗传学研究进展水
王鑫１，２ 王珂３△ 赵国屏１，２
６
（１上海中医药大学，上海２０１２０３；２上海市疾病与健康基因组学实验室，生物芯片上海国家工程研究中心， 上海２０１２０３；３上海中医药大学附属曙光医院，针刺麻醉研究所（筹），上海２０１２０３）
（ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
（ｆｓ４６８０）是ＣＯＭＴ基因一种常见的功能性ＳＮＰ， Ｍｅｔ／Ｍｅｔ个体ＣＯＭＴ酶活性较低，有较高的痛感受，
而Ｖａｌ／Ｖａｌ个体则正好相反（Ｚｕｂｉｅｔａ等，２００３）。 通过ｆＭＲＩ技术显示伤害性热刺激后Ｍｅｔ／Ｍｅｔ个 体在多个脑区比Ｖａｌ／Ｖａｌ个体具有更强的反应【ｌ ７１。
万方数据
生国疫痘医堂塞志￡堑坠§盟＆婴逊Ｑ￡里§迤丛鲤ｉｇ鱼堡２Ｑ！垒，２Ｑ（２）
・５０１・
ＫＣＮＪ６基因，它的两个多态性位点（Ｇ１２５０Ａ与 Ａ１０３２Ｇ）与腹部手术患者术后镇痛药用量相关， １０３２Ａ／Ａ或１２５０Ｇ／１０３２Ａ个体比其他基因型个体所 需要的镇痛药量更多（Ｎｉｓｈｉｚａｗａ等，２００９）。 电压门控钙离子通道方面，编码Ｐ／Ｑ．型Ｃａ２＋ 通道孔道结构的Ｃａｖ２．１基因存在２１种与家族性偏 瘫型偏头痛（ｆａｍｉｌｉａｌ
ｓｔｕｄｉｅｓ，ＧＷＡＳ）研究，
发现患者ＳＣＮ９Ａ存在８个错义突变，使伤害感 受神经元的兴奋性提高（Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ等，２００６）。 而ＳＣＮ９Ａ基因的３种无义突变Ｐ．￥４５９Ｘ，Ｐ．１７６７Ｘ 和Ｐ．Ｗ８９７Ｘ则会导致无痛症的发生（Ｃｏｘ等， ２００６）。另外，钠通道基因有的单核苷酸变异不仅
ｔ基金项目：国家重点基础研究发展计划（２００７ＣＢ５１２５０１） △通讯作者王珂ｗａｎｇｋｅ８４３０＠１６３．ＣＯｆｆｌ；赵国屏ｇｐｚｈａｏ＠ｓｉｂｓ．ａｃ．ｃａ
摘要
痛觉和病理性疼痛反应具有鲜明的遗传学特征，呈现显著的遗传异质性和复杂性。目前就痛觉
反应个体差异和病理性疼痛的相关遗传学机制尚不十分明确，疼痛治疗特别是慢性病理性疼痛的治疗
非常棘手。本文通过文献回顾拟就疼痛和病理性疼痛机制和药物治疗相关的遗传学研究现状做一综述。
关键词疼痛；基因多态性；遗传学 疼痛是遗传因素和环境因素相互作用的结果， 疼痛反应具有鲜明的遗传学特征，呈现显著的遗传 异质性和复杂性【ｌ】。通过对疼痛遗传学机制的深入 研究，一方面对疼痛关键分子通路的发现、鉴定新 的镇痛靶点，以及相关治疗药物的研发等方面发挥 了重要的作用。另一方面可以对患者进行基因分型， 有助于临床急、慢性疼痛和病理性疼痛的防治及对 患者的预后做出积极的反应。本文将对参与痛觉传 递、调制相关的重要离子通道基因、神经递质系统 基因、神经肽基因以及与疼痛药物治疗相关的药物 代谢基因的遗传学研究做一综述。 １．离子通道基因变异与疼痛 离子通道在痛觉的传递和感知中起重要的作 用。一方面，离子通道基因的变异往往可直接导致 痛觉感知的改变。另一方面，离子通道基因突变与 慢性病理性痛的形成也密切相关【２】。 （１）钠离子通道：钠通道基因的突变与多种 痛觉异常相关的疾病密切相关。其中Ｎａｖ １．７是由 ＳＣＴＶ９Ａ基因编码，该基因不同位点的突变与多种罕 见家族遗传性痛觉异常密切相关。例如ＳＣＮ９Ａ基 因存在２０个与原发性红斑型肢痛相关的突变【３】。 对阵发性剧痛症患病家系的全基因组关联研究
ｍｉｇｒａｉｎｅ，ＦＨＭ）
相关的变异，这些变异可导致钙离子流及神经递质 释放的改变（Ｐｉｅｔｒｏｂｏｎ等，２０１０）。 瞬态电压感受阳离子通道（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ
ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃａｔｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｃｈａｎｎｅｌ，ＴＲＰ）参与痛觉传导。
ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｐａｉｎ
家族性发作型疼痛综合征（ｆａｍｉｌｉａｌ
基因ｒｓ２０６６７１３为Ｔ厂ｒ型个体术后疼痛持续时间相 对较长（Ｋｉｍ等，２００６）。而其他５－ＨＴ系统相关 的基因多态性未显示与痛觉调制有显著的相关性， 仅发现ＨＴＲ２Ｃ基因ｒｓ６３１８位点变异对草酸艾司西 酞普兰的药效发挥具有一定的影响【１６】。 （２）儿茶酚胺类神经递质系统：儿茶酚胺类 神经递质系统基因多态性与痛觉调节主要集中在
ｐｒｏｔｅｉｎ，５一ＨＴＴ）以重摄取的方式
快速将突触间隙中的５－ＨＴ清除，其基因多态性与 痛觉调制密切相关。５－ＨＴＴＬＰＲ和ＳＴｉｎ２是该基因 两个重要的对痛觉感知和调制产生影响的多态性区 域。５－ＨＴＴＬＰＲ位于基因的启动子调节区内，由一 段４３ｂｐ片段插入或缺失形成的两种长、短（Ｌ、Ｓ） 单体型。其中Ｓ．型的人群５－ＨＴＴ基因表达水平较 低，对冷、热痛刺激的敏感性较差，但易受情绪导 致对痛觉反应的影响，并具有较高的偏头痛与纤维 肌痛的发生风险［８－－－１０］ｏ同时５－ＨＴＴＬＰＲ与ｍ２５５３ｌ 多态性位点可共同影响个体对瑞芬太尼镇痛效果反 应的差异，其中５－ＨＴＴ基因低表达的个体（基因 型：Ｓ。／ＳＡ和Ｓ。／ＬＧ）相对于该基因高表达量的个体 （Ｌ。／Ｌ。）药物具有更好的镇痛效应【１１１。ＳＴｉｎ２是
ｈｅｍｉｐｌｅｇｉｃ
研究显示ＳＴｉｎ２．１０／１０仅与血清素受体５－ＨＴ２Ａ基因 多态性（１０２Ｔ＞Ｃ）同时存在下，才增加偏头痛的发 生风险［１５１ ０带有ＳＴｉｎ２．９／１０．ｒｓｌ０４２１７３Ｇ单体型个 体与药物过量使用性头痛患者（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ
ｏｖｅｒｕｓｅ
ｈｅａｄａｃｈｅ，ＭＯＨ）头痛的发生天数较多。此外，乒册丁
ｄｒｏｌａｓｅ，ＧＣＨｌ）是四氢生物蝶呤（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｉｏｐｔｅｒｉｎ，
万方数据
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虫国痉瘟匡堂鍪盍￡鱼塾堡墨曼！螋些§ｌ篮￡§垫Ｍ§亟垃地Ｑ ２Ｑｌ垒，２Ｑ（２１
ＢＨ４）的合成限速酶，其产物ＢＨ４在儿茶酚胺、５． ＨＴ、一氧化氮和苯丙氨酸的合成及代谢中起关键作 用。该基因具有一种包含１５个ＳＮＰ位点的保护性 单体型，带有该单体型的个体机械痛敏较低，同时 术后腰腿痛发生频率也大幅下降，其中３个ＳＮＰ位 点Ｃ．－９６１０Ｇ＞Ａ、ｃ．３４３＋８９００Ａ＞Ｔ和ｃ．＂４２７９Ｃ＞Ｇ对 该单体型功能影响最大（Ｔｅｇｅｄｅｒ等，２００６；Ｌｏｔｓｃｈ 等，２００７）。另一项研究显示该基因ｒｓ９９８２５９位点 的Ｔ等位基因对腰突症患者术后的恢复也具有积极 的意义［２０］ｏ同时，ＵＣＨｌ基因存在３个ＳＮＰ与辣椒 素造成的炎性痛强度存在明显的相关性（Ｃａｍｐｂｅｌｌ 等．２００９）。同样，ＧＣＨｌ基因多态性可影响药物 的镇痛效应，带有保护性单体型的患者门诊治疗所 需的时间相对较短，同时还与癌症患者开始使用阿 片类镇痛药的时间具有显著的相关性【２”。 （３）氨基酸类神经递质：谷氨酸（Ｇｌｕ）与Ｙ． 氨基丁酸（ＧＡＢＡ）是重要的兴奋型与抑制型氨基 酸类神经递质，在疼痛传递与调制、痛觉超敏及 吗啡耐受方面发挥重要作用。一项多中心偏头痛 ＧＷＡＳ研究发现一偏头痛易感位点ｒｓｌ８３５７４０，它 可显著影响星形细胞上调基因一１（ａｓｔｒｏｃｙｔｅ
２亚基的Ａ印ＪＡ２基因上的两个突变（ｐ．Ｌ７６４Ｐ和
ｐ．Ｗ８８７Ｒ）会造成Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰ酶功能被削弱从而导 致ＦＨＭ的发生（ＤＥＦｕｓｃｏ等，２００３）。 ２．神经递质系统相关基因结构变异与疼痛 神经递质系统在疼痛传递、疼痛调制、痛情绪 及神经病理性痛和炎性痛方面均扮演重要的角色。 因此，与神经递质系统基因相关的单核苷酸多态性
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ＳＮＰ）的改变也
可造成疼痛相关变异。 （１）５－ＨＴ神经递质系统：５．羟色胺转运体（ｓｅｒ－
ｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ
Ｄｉａｔｃｈｅｎｋｏ等根据ＣＯＭＴ基因４个ＳＮＰ位点（ｒｓ６２６９、