10缺血再灌注损伤

Na+ K+ 正常
Na
H+ +
36
• 钠泵功能障碍
3Na+ Ca2+
Na+
H+ H+ +
H+ Na 组织缺血
37
• 钠泵功能障碍 •Na+/H+交换蛋白激活
3Na+ Ca2+
Na+
H+ H+ H+ +
Na
再灌注
38
• 钠泵功能障碍 •Na+/H+交换蛋白激活 •PKC活化激活 +/H+ 活化激活Na 活化激活 细胞内Na 细胞内 +
51
白细胞的作用 白细胞介导再灌注损伤的机制
微血管损伤 • 血液流变学改变 • 微血管口径变小 • 血管通透性增加 无复流现象 no-reflow phenomenon
52
白细胞的作用 白细胞介导再灌注损伤的机制
微血管损伤 组织细胞损伤 *白C和内皮 释放活性物质 白 和内皮 和内皮C释放活性物质 自由基、 自由基、蛋白酶和溶酶体酶等
15
自由基的作用 自由基的概念与分类
活性氧( 活性氧 Reactive Oxygen Species, ROS)
1O 、H O 2 2 2
、 O2 • 、OH •
16
自由基的作用 氧自由基的生成
O2 O2
•
e
_
?
OH •
H2O
17
O2•
e +2H SOD
_ _ +
H2O2
+
H2O2
e +H
Fe2+ / Fe3+
OH
磷脂
CH3-SO
脂质 交联
脂肪酸 氧化
28
自由基的作用 自由基的损伤作用
膜脂质过氧化增强 •破坏膜的正常结构 破坏膜的正常结构 •抑制膜离子泵功能 抑制膜离子泵功能 •引起细胞信号转导功能障碍 引起细胞信号转导功能障碍 •促进自由基及活性物质生成 促进自由基及活性物质生成 促进自由基及活性物质 •线粒体受损 线粒体受损
61
防治的病生基础
清除自由基
低分子清除剂 酶性自由基清除剂 SOD 、CAT等 等 _ _ SOD . . O2 + O2 + 2H+ H2O2 + O2 CAT 2H2O + O2 2H2O2
62
防治的病生基础
减轻细胞内钙超载
*应用钙拮抗剂 应用钙拮抗剂 维拉帕米
63
防治的病生基础
应用中性粒细胞抑制剂
休克和DIC时疏通微循环 时疏通微循环 休克和 心脏骤停后的心、 心脏骤停后的心、肺、脑复苏 体外循环下心脏手术 器官移植及断肢再植 冠状动脉阻塞后再通 动脉搭桥术、 动脉搭桥术、溶栓疗法
10
原因及条件
条件
缺血时间 侧支循环 需氧程度 再灌注条件 * 高压 、高温 、高pH 、 高钠、 高钠、 高钙
羟基脲
64
防治的病生基础
其他
牛磺酸、 细胞保护剂 牛磺酸、金属硫蛋白 缺血预处理 缺血后处理
65
防治的病生基础
自学
66
The end
67
1. 黄嘌呤氧化酶形成增多 2. 中性粒细胞产自由基增多 3. 线粒体功能受损
24
组织缺血
线粒体Ca 线粒体 2+ ↑ 细胞色素氧化 酶系功能失调
再灌注
O2
e
_
O2• ↑
25
自由基的作用 氧自由基生成增多的机制 氧自由基生成增多的机制 增多
1. 黄嘌呤氧化酶形成增多 2. 中性粒细胞产自由基增多 3. 线粒体功能受损 4. 儿茶酚胺增加和氧化 O2• ↑
3Na+ Ca2+
Na+ Na H+ +
再灌注
39
• 钠泵功能障碍 • Na+/H+交换蛋白激活 • PKC活化激活 +/H+ 活化激活Na 活化激活 细胞内Na+ 细胞内 Na+/Ca2+交换 蛋白激活
Na+
Na+
Ca2+ H+ +
再灌注
Na
40
细胞内钙超载 再灌引起钙超载的机制
NaLeabharlann Baidu/Ca2+交换异常 生物膜损伤
29
自由基的作用 自由基的损伤作用
膜脂质过氧化增强 蛋白质功能抑制
30
跨膜gp 跨膜
膜表面P 膜表面
P交联 交联
OOH
-SHHSSHHS自由基 CH3-S-
-S-SOH HOO OH HO HOO HO OH
OH
磷脂
CH3-S氨基酸 O
氧化
31
自由基的作用 自由基的损伤作用
膜脂质过氧化增强 蛋白质功能抑制 核酸损伤
花生四烯酸、 花生四烯酸、溶血磷脂
47
细胞内钙超载 钙超载引起组织损伤的机制
促进氧自由基生成 线粒体功能障碍 激活多种磷脂酶 加重酸中毒 *激活 激活ATP酶 激活 酶
水解高能磷酸盐
48
发生机制
自由基的作用 细胞内钙超载 白细胞的作用
49
白细胞的作用 再灌注引起白细胞增多 增多的机制 再灌注引起白细胞增多的机制
26
自由基的作用 自由基的损伤作用
膜脂质过氧化增强 膜脂质过氧化(lipid peroxidation) 脂质过氧化 自由基同膜脂质不饱和脂肪 酸发生的链式氧化反应
27
跨膜gp 跨膜
膜表面P 膜表面
L-P 交联
OOH
-SHHSSHHS自由基 CH3-S-
-S-SOH HOO OH HO HOO HO OH
自由基的作用 氧自由基生成增多的机制 氧自由基生成增多的机制 增多
1. 黄嘌呤氧化酶形成增多 黄嘌呤脱氢酶（XD） 黄嘌呤脱氢酶（XD） 黄嘌呤氧化酶（XO） 黄嘌呤氧化酶（XO） 90% 10%
18
Ca 2+依赖性蛋白水解酶
XD
缺血 Ca 2+
缺血 ATP 分解 次黄嘌呤↑ 次黄嘌呤↑ O2
再灌注
心肌超微结构变化 基底膜部分缺失，质膜破坏， 基底膜部分缺失，质膜破坏， 肌原纤维结构破环， 肌原纤维结构破环，线粒体损伤
58
ATP↓ ATP↓
功能代谢变化
脑缺血-再灌注损伤的变化 脑缺血 再灌注损伤的变化 能量代谢变化
脂质过氧化反应导致能量生成障碍 氨基酸代谢变化
组织学变化 兴奋性氨基酸减少
抑制性氨基酸增多 脑水肿和脑细胞坏死
59
防治的病生基础
减轻缺血损伤， 减轻缺血损伤，控制再灌条件
尽早恢复血流 低压、低流、低温、低pH、 低压、低流、低温、 、 低钠、低钙、 低钠、低钙、高钾灌注
60
防治的病生基础
清除自由基
低分子自由基清除剂 脂质中：维生素E、A等 脂质中：维生素 、 等 水相中：半胱氨酸、维生素C、 水相中：半胱氨酸、维生素 、 GSH、 NADPH等 、 等
缺血缺血-再灌注损伤
1
缺血缺血-再灌注损伤
概念 原因及条件 发生机制 功能代谢变化 防治的病生基础
2
概念
缺血-再灌注损伤 缺血 再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury) 组织器 官缺血 结构受损 恢复血 结构修复 功能障碍 流灌注 功能恢复 ischemia injury
*反常现象
6
氧反常 （oxygen paradox） ）
低氧液
灌流
损伤
含氧液灌流
损伤加重
7
钙反常 （calcium paradox） ）
无钙液
灌流
损伤
富钙液灌流
损伤加重
8
pH反常 反常 （pH paradox） ）
迅速纠正缺血 组织的酸中毒 组织损 伤加重
9
原因及条件
原因 *各种原因引起缺血后再灌注
11
发生机制
自由基的作用 细胞内钙超载 白细胞的作用
12
自由基的作用 自由基的概念与分类
自由基（ 自由基（free radical）
外层电子轨道上有单个不配 外层电子轨道上有单个不配 对电子的原子 的原子、 对电子的原子、原子团和分 子的总称。 子的总称。
13
自由基的作用 自由基的概念与分类
自由基（ 自由基（free radical）
钙超载
45
细胞内钙超载 钙超载引起组织损伤的机制
促进氧自由基生成 *激活 2+依赖性蛋白酶 激活Ca 激活 线粒体功能障碍 干扰氧化磷酸化 ATP生成减少 生成减少
46
细胞内钙超载 钙超载引起组织损伤的机制
促进氧自由基生成 线粒体功能障碍 激活多种磷脂酶 •胞膜结构破坏 胞膜结构破坏 •产生化学介质 产生化学介质
3
概念
缺血-再灌注损伤 缺血 再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury) 组织器 官缺血 结构受损 恢复血 结构功能 功能障碍 流灌注 损伤加重 ischemia reperfusion injury injury
4
概念
缺血-再灌注损伤 缺血 再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)
缺血、 缺血、再灌注 内皮细胞 白细胞激活 膜磷脂 降解 趋化 因子↑ 因子↑ 粘附分子↑ 粘附分子↑ 促进内皮细胞与 白细胞粘附、 白细胞粘附、聚集
50
白细胞的作用 白细胞介导再灌注损伤的机制
微血管损伤 • 血液流变学改变 • 微血管口径变小 内皮细胞损伤 管腔狭窄 缩血管物质增多 血管收缩 舒血管物质减少
缺血的组织器官恢复血液灌注后，损 缺血的组织器官恢复血液灌注后， 伤不但没恢复反而进一步加重的现象
5
概念
缺血-再灌注损伤 缺血 再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)
缺血的组织器官恢复血液灌注后，损 缺血的组织器官恢复血液灌注后， 的组织器官恢复血液灌注后 伤不但没恢复反而进一步加重 进一步加重的现象 伤不但没恢复反而进一步加重的现象
56
功能代谢变化
心脏缺血-再灌注损伤的变化 心脏缺血 再灌注损伤的变化 心功能变化
再灌注性心律失常 再灌注性心律失常 心肌舒缩功能降低 *心肌顿抑 心肌顿抑(myocardial stunning) 心肌顿抑 再灌注后一定时间内心肌出现 的可逆性收缩功能降低
57
功能代谢变化
心脏缺血-再灌注损伤的变化 心脏缺血 再灌注损伤的变化 心功能变化 心肌能量代谢变化
NADPH NADH氧化酶 氧化酶
氧自由基释放
22
组织缺血
补体和趋化因子
吸引和激活 中性粒细胞↑ 中性粒细胞↑ respiratory burst 耗氧量明显增加
NADPH
O2
再灌
NADH氧化酶 氧化酶
氧自由基释放↑ 氧自由基释放↑
23
自由基的作用 氧自由基生成增多的机制 氧自由基生成增多的机制 增多
41
钙泵 ATP
Ca2+
Ca2+
42
• 细胞膜损伤
钙泵 膜通透 性增高 ATP
Ca2+
Ca2+
Ca2+
43
• 细胞膜损伤 • 线粒体及肌浆网膜损伤 线粒体及肌浆网膜损伤
钙泵 膜通透 性增高 ATP↓ ATP↓
Ca2+
Ca2+
Ca2+
44
细胞内钙超载 再灌引起钙超载的机制
Na+/Ca2+交换异常 生物膜损伤
19
XO
尿酸 O2• 、H2O2 黄嘌呤
XD
缺血 Ca 2+
缺血 ATP 分解 次黄嘌呤↑ 次黄嘌呤↑ O2
再灌注
20
XO
尿酸 O2• 、H2O2 黄嘌呤
自由基的作用 氧自由基生成增多的机制 氧自由基生成增多的机制 增多
1. 黄嘌呤氧化酶形成增多 2. 中性粒细胞产自由基增多
21
中性粒细胞 耗氧量增加
DNA断裂、染色体畸变 断裂、 断裂
32
发生机制
自由基的作用 细胞内钙超载 白细胞的作用
33
细胞内钙超载
钙超载 (calcium 细胞内Ca 细胞内 2+ 过量积聚
overload)
细胞结构损伤 功能代谢障碍
34
细胞内钙超载 再灌引起钙超载的机制
Na+/Ca2+交换异常
35
3Na+ Ca2+
53
机制小结
缺血性损伤
再 灌 注
自由基作用 钙超载
损伤
54
功能代谢变化
局部组织器官功能代谢变化 最常发生的器官是心脏和脑
防治
55 结束
功能代谢变化
心脏缺血-再灌注损伤的变化 心脏缺血 再灌注损伤的变化 心功能变化
再灌注性心律失常 再灌注性心律失常 •发生率约高达 发生率约高达80% 发生率约高达 •以室性心律失常最多 以室性心律失常最多 以室性
氧自由基： O2 • 、OH • 氧自由基： 脂性自由基： 脂性自由基： L•、LO • 、LOO • 其他自由基： Cl 其他自由基： • 、CH3 • 、NO •
14
自由基的作用 自由基的概念与分类
自由基（ 自由基（free radical）
氧自由基： O2 • 、OH • 氧自由基： 脂性自由基： 脂性自由基： L•、LO • 、LOO • 其他自由基： Cl 其他自由基： • 、CH3 • 、NO •