血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则
2022侵袭性真菌病实验室诊断方法临床应用专家共识(完整版)
2022侵袭性真菌病实验室诊断方法临床应用专家共识（完整版）摘要侵袭性真菌病的诊断引起临床多学科关注，早期确切诊断是改善患者预后的关键。
其方法主要包括真菌直接镜检、真菌培养和鉴定、真菌血清学检查、分子生物学检测和组织病理学检查。
为了促进临床医师深入了解并合理应用这些方法，提高侵袭性真菌病诊断水平，我们邀请多学科专家共同编写了此共识。
本共识对侵袭性真菌病诊断方法的应用人群、送检要求、结果解读及临床意义进行了介绍并提出建议，强调对于侵袭性真菌病高危患者，应综合应用多种诊断方法、正确取材送检、提高结果解读能力、了解不同方法的临床意义，以便合理应用，更好地服务于患者。
侵袭性真菌病的患病率及病死率呈持续上升趋势，严重威胁患者健康。
常见的病原真菌包括念珠菌、曲霉、隐球菌和毛霉等。
这些致病真菌引发的疾病临床特征迥异；新发致病菌及多药耐药菌种不断出现，增加了诊疗难度。
侵袭性真菌病起病隐匿且临床症状不典型，早期诊断困难。
国内外近期推出的针对侵袭性真菌病临床诊疗指南或共识指出，对侵袭性真菌病的诊断均需依靠适宜的微生物学、组织病理学及影像学方法［1, 2, 3, 4］。
2020年，欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）和真菌病研究组教育研究协会（MSGERC）发布侵袭性真菌病诊疗共识修订版，该版共识除上述常规方法外，更强调分子生物学诊断的价值［1］。
我国医院内进行真菌相关微生物检查的实验室主要为检验科微生物室。
近期对全国348家医院微生物室真菌检验能力的调查显示，我国常规真菌检验项目（真菌涂片染色、真菌培养）及部分血清学检查（真菌1，3-β-D葡聚糖检测）覆盖率在70%以上，但真菌其他检验方法以及整体诊断能力较为欠缺，与国外差距较大［5］。
在进一步加强微生物实验室能力建设基础上，也需要将有重要价值的诊断方法介绍给广大临床医师，帮助大家加深认识，合理应用，提高侵袭性真菌病的诊断水平。
为此，我们邀请来自感染、呼吸、血液、重症等领域专家与医学真菌和临床微生物专家们共同参与制定本共识。
伏立康唑治疗血液系统恶性肿瘤并发侵袭性真菌感染的疗效分析
伏立康唑静脉注射或 口服疗效均好， 耐受性
【 图分 类 号 】 Ｒ ３ 中 ７３
【 献标 志码 】 Ａ 文
【 章 编 号 】 １ ７ —８ ０２ １ ）８００ —２ 文 ６ １ ０ （０ ００ —９ ５０ ０
４例 女 ０例 ； 龄 ｌ 年 ４～ ８ 岁 ， Ｉ 中位 近年来 ， 侵袭 性真 菌感 染 发 生 率 逐 有 效 的 抗真 菌治 疗 对 提 高 患者 的生存 率 １ ， １
本 组 蛛 网 膜 囊 肿 出血 ５例 ， 无 头 ［】 尹 变 利 ． 瘤 卒 中 的 临 床 诊 断 分析 及 影 均 ４ 脑
像 学 诊 断价 值 【Ｊ 河 南 实 用 神 经疾 病 杂 Ｊ．
志，０ ４７ １：７２ ． ２ ０ ，（） ．８ ２
（）蛛 网 膜 囊肿 伴 出 血位 于 大 脑表 现 囊 肿 均位 于 脑 表 ， 血 肿 清 除及 囊 壁 ４ 行 层 ， 些 呈 囊 肿 内血 肿 ， 有 多伴 有 硬 膜 下血 部 分切 除 ， 并注 意 保 护 囊 肿腔 内血 管 ， 术 肿， 侧裂 区血 肿 可 呈现 特 殊 的形 状 。
０ １ ｄ 改 为 片 菌 感 染 的患 者 该药 是首 选 的标 准 治疗。 ｄ后 。 霉 素 Ｂ， 仍 发 热 ， 中 ４例 因应 用 两 性 续 服 用 ７～ １ ； 例 静 滴 ４ 但 其 霉 素 Ｂ后 出现 顽 固 性低 钾 、 鸣 而停 药 。 剂 ， 续 服用 ５ ； 耳 继 ２例静 滴 ５ ｄ 无 效停 本 研 究 显示 ，伏立 康 唑 对确 诊 和 拟诊 侵 ｄ后 １ 诊 断标准 － ２ 参 照 中华 内 科 杂 志 编 药 ； 例静 滴 ４ ｌ ｄ后 疾病 进展 自然停药 。 袭 性真 菌 感 染有 效 ， 效 率达 ６ ．％。 有 ９ ６ 本 组 患者 在 应用 伏 立康 唑之 前有 ４ 应 用 例
侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)
一、定义 ＩＰＦＩ是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌 感染，分为原发性和继发性２种类型。引起ＩＰＦＩ常见的真 菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要指毛 霉）和肺孢子菌等。ＩＰＦＩ的诊断由宿主因素、临床特征、微生 物学检查和组织病理学四部分组成。临床诊断ＩＰＦＩ时要充 分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染 性疾病。诊断ＩＰＦｌ分确诊、临床诊断及拟诊３个级别。 二、确诊ＩＰＦＩ 至少符合１项宿主因素（附录１），肺部感染的１项主要 或２项次要临床特征（附录２）及下列１项微生物学或组织 病理学依据。 １．霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌 丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺 组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液 中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时 需结合临床，要排除标本污染。 ２．酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出 酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母 菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。 ３．肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰 液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。 三、临床诊断ＩＰＦＩ 至少符合１项宿主因素（附录１），肺部感染的１项主要
通信作者：周新，上海交通大学附属第一人民医院呼吸科，
２０００８０，Ｅｍａｉｌ：ｘｚｈｏＩｌ５３＠１６３．ｃｏｒｎ
何礼贤，复旦大学附属中山医院肺科，上海，２０００３２，Ｅｍａｉｌ：
ｌｉｘｉａｎｈｅ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｉｎ．ｃｎ
万方数据
或２项次要临床特征（附录２）及１项微生物学检查依据（附 录３）。
四、拟诊ＩＰＦＩ 至少符合１项宿主因素（附录１），肺部感染的１项主要 或２项次要临床特征（附录２）。ＩＰＦＩ的各自诊断标准可简 要概括为表１。
血液科侵袭性真菌感染治疗时机及治疗药物的合理使用
２ ）病例 ２ 男性 ，３ ： ９岁 ，淋 巴母细胞性淋 巴瘤患者 。
经 Ｈ ｐｒＣ Ａ ｙｅ— Ｖ Ｄ方 案 （ 环磷酰胺 ＋长春碱 ＋阿霉素 ＋地 塞米松 ）诱导化疗后 ，骨髓 抑制严重 ，粒细胞绝对计 数 ＜ ０１ ｌ 。骨髓 抑 制期 间 ，患 者 出现稽 留高热 ，并 ．Ｘｌ Ｌ Ｏ 有 咳嗽 及少 量 白色黏液痰 。使 用利奈唑胺 ＋美罗培南 治 疗 ３ ，发热未缓解 ，且 出现呼吸急促及胸闷 ，血氧饱 和 ｄ
２１ 使 用抗 ｌＩ ． Ｆ 药物 的 时机 ２１１ ＩＩ 断与 治疗 分级 ．． Ｆ 诊 根 据 国内 《 血液病 ／ 恶性 肿瘤患 者侵袭 性真菌感 染 的诊断标准 与治疗原则 （ 修订版 ） 》…并参照美 国感染 病 协会 （Ｄ Ａ） 国血液标准化委员会 （ Ｃ Ｈ）等指南 ， Ｉ Ｓ 、英 ＢＳ
稍 迟 疑 即可 能 失去 抢 救 机 会 。
究 竟是选择经验治疗还 是先发治疗 ，笔者认为应该 取决 于患者的一般情况 和病情 进展情况 。对于那些病情 危 重 的患 者 ，因 出现 ＩＩ 治疗迟 缓 的病死 率极高 ，且 Ｆ后 早期诊 断 困难或无暇等 待诊 断结果 ，故宜采用积极 的经 验 治疗 ，甚 至不拘泥于诊 断标 准即进行早期经验性 治疗 （ 如病例 ３ ，同时积极完善 ＩＩ ） Ｆ 相关实验室检查 ，以收集 感 染依据 ； 而对 于病情 并非十分 凶险、一般情 况 尚可的 患者 ，应尽可能多收集 一些临床真菌感染 的微生物学证 据 ，积极开展微生物学和影像学检查 ，必要 时动态随访 ， 待临床诊断成立 后再采用先发 治疗 ，以使治疗更有针对 性。经验治疗和先 发治疗并不矛盾 ，先 发治疗是经验治 疗的发展或延伸 。如何 在经验治疗 和先 发治疗之间取得 平衡 ，这 既是 临床医师面临 的难 点和困惑 ，也是最能体 现 临床 医学 “ 艺术性”之处 ，需要有 丰富的临床经验 和 细致的临床工作作为基础和支持 。 ２２ ＩＩ 疗药 物的选择 ． Ｆ治 ２２１ 常用的 ＩＩ ． ． Ｆ 治疗 药物 目前用 于治疗 ＩＩ Ｆ 的药物 主要有 ４ ： 类 三唑类 、多 烯类 、棘 白菌 素类药物和氟胞嘧啶。 １ ）多烯类药物 ： 主要是两性霉素 Ｂ（ ｍ Ａ Ｂ）及其 脂 质 体制 剂。虽 然 Ａ Ｂ的肝 、肾毒性 等较 明 显 ，但 至 今 ａ ｒ 仍是 临床一线抗 真菌药物 ，是抗严重 ＩＩ Ｆ 的最常用药物 ， 抗 真菌谱 极广 、包括 除土曲霉和放线菌之外 的大多数致 病 真菌 。脂质体 Ａ Ｂ的毒性 和不 良反应大大减少 。需注 ｍ 意的是 ，使用脂质体 Ａ Ｂ时仍须注意不 良反应 ，必须监 ｍ 测 肝 、肾功能及 电解质 。另外 ，Ａ Ｂ的使用剂量为每天 ｍ ０５～ １ ｇ ｇ ． ／ ，而脂质体 Ａ Ｂ的使用 剂量为每天 ３～５ ｍ ｋ ｍ ｍ ／ｇ ｇ ，不可等量换算 。 ｋ ２） 三唑类药物 ： 主要包括氟康唑 、伊 曲康唑和伏 立 康唑 。其 中 ，氟康唑 的抗真菌谱 包括念珠菌 和新 生隐球 菌等 ， 对光滑 念珠菌 的抗真菌 作用呈 剂量依赖性 ，但 对 克 柔念珠菌 无活性 ， 曲霉 菌也无 活性 ； 曲康 唑的抗 对 伊 真菌谱包括念珠 菌 、隐球菌 、部分 曲霉菌和组织胞浆菌 ， 对毛霉菌无活性 ： 伏立康唑是新 唑类药物 ， 抗真菌谱广 、 作 用强 ，抗真菌谱 包括念珠菌 、曲霉菌 、新生隐球菌和
G试验GM试验
G试验检测的特点
可检测除隐球菌和接合菌外的多种真菌感染 在浅部真菌感染中，1,3-β-D-葡聚糖未被释放出来， 故其在体液中的量不增高。因此可区分定植和感染。 对于念珠菌血症, G试验检测是首选检查方法[2] 。 检测快速，可在1小时得出检测结果。
革兰阴性菌 革兰阳性菌 真菌
患者数
年 份
Martin GS et al. N Engl J Med. 2003 Apr 17;348(16):1546-54.
少见真菌尸检检出率也有所上升
一项对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示
2.0%
尸 检 检 出 率 足放线菌 镰刀菌 1.4％ 0.9％ 0.4％
侵袭性曲霉病(Invasive Aspergillosis, IA
)
侵袭性曲霉病是一种严重的机会性感染性疾病。是指致病性曲霉 菌侵犯皮下组织、黏膜、肌肉和内脏器官等所引起的真菌感染性疾
病，危害性较大。
曲霉是条件致病菌，当机体免疫力下降时，如：粒细胞缺乏或HIV
感染，可侵犯肺、甚至全身各系统；呼吸系统曲霉病主要有三种，
传统诊断方法
培养
问题
血培养作用有限，某些播散性感染常常为假阳性 全身使用抗真菌治疗或其它原因易导致假阴性 非无菌部位标本阳性结果，难以判定是真菌定植或感染。 需侵入性手段获取标本 全身使用抗真菌治疗或其它原因易导致假阴性 其它某些真菌或细菌感染也有可能出现相似征象 在免疫正常宿主相关研究较少 目前方法尚未标准化，尚在研究阶段
以念珠菌最为常见
呼吸系统
常见病原体为 念珠菌和曲霉菌
侵袭性 真菌感染
其它部位
骨关节、心血管系统等 以念珠菌最为常见
血液病患者并发侵袭性肺部真菌感染临床分析
酵 母菌 ， 培养 出 曲霉 菌 。 ３例 ２ ４ 胸 片、 Ｔ 检 查 ． Ｃ
真菌感染 的诊 断标 准 与 治疗 原 则［ ， 侵 袭 性 肺部 ２将 ］ 真菌感染 分为 ３个级别 ， 即确诊 、 床诊断及 拟诊 。 临
云絮状改 变 。６例 患者 Ｃ Ｔ检查有 结节 样 改变 ， ４例
果及治疗转归进行总结分析。１ 例发生侵袭性肺部真菌感染者均有发热（ ５ 体温￣３ ￣） 伴咳嗽（ ９Ｃ ， 咳少量 白痰）不 同 ， 程度胸 闷， 中 １ 例肺部可 闻及湿哕音 ； 其 ０ 均送痰培养 ， 连续 ２次培养出白假丝酵母菌者 ３例， 曲霉菌者 ３ ； 例 均胸片示 双肺呈斑点 、 云絮状改变 ， 例 Ｃ ６ Ｔ有结节样改变 ， 例 Ｃ ４ Ｔ有光晕征或新月形空气征样改变 ； 临床诊断 ６ ， 例 拟诊 ９ ； 例 所有患者在抗感染治疗 同时给予抗真菌治疗 ， 其中 ９例 （０ ０ ） ６ ．０ 死亡 ， 例症状改善 。提示血液病并 发侵袭性肺部 ６ 真菌感染病死率高 ， 在感染早期应结合宿主因素、 临床表现和微生物检测 ， 早诊断、 早治疗 ， 以改善预后 。 ［ 关 键 词］ 血液病 ； 真菌感染 ； 肺部感染 ［ 文献标识码］ Ｂ ［ 文章编号］ １ ７ —９ ３ （０９ ０ —０ ２ —０ ６ １ ６ ８２ ０ ） ２ １６ ２ ［ 中图分类号］ Ｒ５ ５
２ ６ 治疗方 法 ．
真菌治疗 。１ 例患者均先使用过氟康唑 ， ５ 退热效果
不 佳后 ， １例使用 两性 霉 素 Ｂ， 使 用伊 曲康 唑 ， ６例 ６ 例使用伏 立康 唑 ， ２例未 治疗 。
２ １ 宿主 因素 ． 急性髓 性 白血病 ６例 ， 性淋 巴细 急
２ ７ 转 归 ９例 患者死 亡 ； 患者 用药 后 ３ ． ６例 ～６ｄ 体温逐 渐下 降至正 常 ， 闷 、 胸 气促 等症状改 善 。
侵袭性真菌病临床诊断
筛选 IFI 有效方法
有效治疗能降低血浆水平 判断病情和治疗反应
假阳性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、输注白蛋白
或球蛋白、标本接触纱布等
半乳甘露聚糖（GM）抗原测定
Platelia®
( )
P<0.05
威凡
P<0.01
两性霉素B
32
诊断的核心因素之三：
微生物学检查及组织病理学检查
有意义的微生物学检查结果
• 气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续≥2
次分离到同种真菌；
• 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性;
• 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌;
侵袭性真菌病
临 床 诊 治
青医附院
孙运波
一 流行病学：脓毒症与致病菌：
Martin et al. NEJM(2003)348;1546-1554
225,000
150,000
革兰氏阳性菌 革兰氏阴性菌 真 菌
+ + +
+ + + + + + +
+ + +
75,000
25,000
* * * * * * ** * *** * + ** + ** * + + **** + + + +
检测 IFI 阈值为0.5～1.5μg/L，敏感性80.7%，特异性89.2% 曲霉细胞壁上一种多糖抗原 针对曲霉侵袭性感染
侵袭性真菌感染的诊治策略要点
分离的数量 3,908 1,928 1,354 934 700 662 557 542 177 173
% 粗算死亡率(%)
31.9
21
15.7
25
11.1
32
7.6
40
5.7
24
5.4
27
4.5
28
4.4
33
1.4
26
1.4
23
Edmond et al. Clin. Infect. Dis. (1999). 29:239-244
侵袭性真菌感染的诊治策略
复旦大学附属华山医院感染科 翁心华
侵袭性真菌感染（IFI） 系统真菌感染 （SFI）
系统真菌感染指穿透人体浅表组织侵犯正常 情况下保持无菌状态的人体深部组织的真菌 感染
( Systemic mycoses are defined as infection that invade beyond the superficial surfaces into tissues that aCrlineicanl Moircrmobiaollolgyy Rsetveierwi, l1e99.7), Vol 10, p 477
McNeil et al., CID 2001
2
败血症
3
肾/UTI
4
心脏
5
肺结核
6
细菌性脑膜炎
7期疾病
10
真菌病
9438 8006 2486 2333 1402 1377 1277 1035 828
败血症 免疫缺陷性疾病/艾滋病 肾/UTI 心脏 肝胆管疾病 真菌病 肺结核 胃肠道疾病 围产期疾病
系统性真菌病诊治难点(3)
侵袭性真菌病实验室检查2023指南解读
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伊曲康唑治疗血液病患者侵袭性真菌感染的疗效及影响因素分析(1)
万方数据万方数据万方数据ｌ上垡凼拄盘盍垫！Ｑ生垒旦筮塑鲞筮！翅￡！垫』坠塑翌丛型：』坚堡垫！Ｑ：！堂：塑：盟！：垒符，说明该药有效率较高。
抗真菌药物的疗效受多种因素影响。
我们的结果显示，原发血液病种类、血液病治疗用药、中性粒细胞绝对值、真菌培养结果、是否合并细菌感染是影响伊曲康唑疗效的主要因素。
恶性血液病患者ＩＦＩ有效率明显低于良性血液病患者，可能与恶性病患者自身免疫监控机制遭到破坏、抗感染能力下降有关。
中性粒细胞是人体抗感染的重要组分，中性粒细胞大于０．５×１０９／Ｌ患者疗效明显优于小于０．５×１０９／Ｌ患者，提示粒细胞缺乏是影响１１７Ｉ疗效的重要因素，在临床治疗过程中应尽快恢复患者粒细胞水平。
真菌痰培养阳性患者预后差，经单因素及多因素分析均有统计学意义，考虑与阳性患者感染菌量较大，抗真菌治疗延误所致有关。
合并其他细菌培养阳性的患者疗效较差，可能与混合感染后真菌不易清除相关，提示血液病合并ＩＦＩ往往不是单一的真菌感染，应注重同时应用抗细菌药物。
患者的年龄、体温、血红蛋白水平、血小板高低、Ｇ试验结果在本研究中未发现与抗ＩＦＩ疗效明显相关。
伊曲康唑的毒副作用主要为肝肾功能损伤、心・５０７・脏毒性、胃肠道反应等。
经对症处理或减停伊曲康唑后仍可恢复。
另外，伊曲康唑对患者血象无明显不良影响，提示该药物是相对安全的。
参考文献［１］中华内科杂志编辑委员会．血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（修订版）．中华内科杂志，２００７。
４６：６０７击１０．［２］ＳｈａｏＰＬ，ＨｕａｎｇＬＭ，ＨｓｕｅｈＰＲ．Ｉｎｖａｓｉｖｅｈｌｇａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎ—ｈｂｏｍｔｏｒｙｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄａｎｔｉｆｕｎｇａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＪＭｉｃｒｏｂｉｏｌＩｍｍｕｎｏｌＩｎｆｅｃｔ，２００６，３９：１７８・１８８．［３］ＨａｅｈｅｍＲＹ，ＫｏｎｔｏｙｉａｎｎｉｓＤＰ，ＣｈｅｍａｌｙＲＦ，ｅｔａ１．Ｕｔｉｌｉｔｙｏｆ铲ｌａｃｔｏｍｍｕ舯ｅｎｚｙｍｅｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙａｎｄ（１，３）ｂｅｔａ－Ｄ・ｇｌｕｃａ．ｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｉｎｖａｓｉｖｅ劬５ａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：ｌｏｗｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｆｏｒＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｎｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃｍａｌｉｇｎａｎｃｙｐａｔｉｅｎｔ８．ＪＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００９，４７：１２９－１３３．［４］ＤｉｇｎａｎＦＬ，ＥｖａｎｓＳＯ。