胰岛素的药理学研究进展

胰岛素的药理学研究进展摘要：目的：本综述主要对胰岛素的药动学和药效学性质进行学习，并懂得它的临床应用，最终对胰岛素的未来发展进行论述。

方法：对中国期刊全文数据库中有关资料进行分析，并结合所学教材进行总结。

结果：通过分析总结对胰岛素的药理学进行了研究，对其未来进展有一定认识和看法。

结论：通过对胰岛素药动学和药理学性质的深入认识，对胰岛素提取前景和给药途径有新的认识和研究。

前言：糖尿病是一种碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病，近年来，其发病率高，危害性较大。

胰岛素是人体胰岛细胞分泌的一种肽类激素，具有降血糖的作用，因此，一直以来，胰岛素都是糖尿病人控制血糖的主要药物。

从20世纪20年代，加拿大科学家班廷和同事发现其具有降血糖的作用，并到后来对其药理性质的研究以来，研究人员都不断在给药途径和提取途径上进一步研究和探索，都期待得到能够用于临床的胰岛素新剂型。

正文：胰岛素是由胰岛β细胞分泌，相对分子质量为56000的小分子蛋白质，由含21个氨基酸的A链和含30个氨基酸的B链通过二硫键相连，并且该药物主要由猪、羊、牛等胰中提取。

现已经有重组的人胰岛素，是经FDA批准后（1982年）第一个投放市场的生物工程蛋白质药物。

另外，还可将猪胰岛素Bl链第30位的丙氨酸用素氨酸代替而获得人胰岛素。

药动学性质胰岛素口服无效，因易被消化酶破坏。

皮下注射吸收快，血浆蛋白结合率低于10%，半衰期约10min。

主要经肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可以被肾胰岛素酶直接水解。

其起效时间为0.5～1h,1～5h作用达到最高峰，持续5～8h。

静脉注射作用出现快，但消失也快，血浆半衰期小于9min。

药理作用胰岛素对碳水化合物、蛋白质、脂肪的代谢和贮存起着多方面的作用。

注射外源性胰岛素可在一定程度上纠正各种代谢的紊乱，并可延缓或防止糖尿病慢性并发症的发生。

1.糖代谢促进肌肉、脂肪组织等的细胞膜葡萄糖载体将葡萄糖转运入细胞，促进组织细胞对葡萄糖的摄取；促进葡萄糖的酵解和氧化，诱导肝内葡糖激酶，使葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖；同时诱导丙酮酸脱氢酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶等活性，使葡萄糖的酵解和氧化加速；加速糖原合成，抑制糖原分解；通过阻抑糖异生中的关键酶，拮抗胰高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。

胰岛素使血糖的葡萄糖来源减少，而去路增加，因此，胰岛素不足时，可引起血糖增加，当高于肾阈值时，就会发生尿糖。

现在对胰岛素作用机制的研究有了显著进展，发现胰岛素和对其敏感的组织细胞膜上的特异性受体的转运，多种酶的激活或抑制，细胞的生长发育等。

2.脂肪代谢促进脂肪合成；抑制脂肪酶活性，减少脂肪分解生成游离脂肪酸和酮体；增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加。

3.蛋白质代谢可增加氨基酸转运，促进蛋白质合成，同时又抑制蛋白质的分解。

4.钾离子的转运促进钾离子内流入细胞，增加细胞内钾离子浓度，故有将血钾的作用。

作用机制胰岛素属于多肽类激素，分子较大，一般认为它不易进入靶细胞而只作用于膜受体，通过第二信使而产生生物效应。

胰岛素受体为胰岛素起作用的靶细胞膜上特定部位，仅可与胰岛素或含有胰岛素分子的胰岛素原结合，具有高度的特异性，且分布非常广泛。

胰岛素受体是一种糖蛋白，是由2个相对分子质量为13.5万α亚单位和2个相对分子质量为9万的β亚单位组成的大分子蛋白复合物，并且是由各两条亚基组成四聚体型受体。

α亚单位穿过细胞膜，一端暴露在细胞膜表面，具有胰岛素结合位点。

β亚单位由细胞膜向胞浆延伸，是胰岛素引发细胞膜与细胞内效应的功能单位。

胰岛素与亚单位结合后，β 亚单位中酪氨酸激酶被激活，使受体磷酸化，产生介体，调节细胞内酶系统活性，控制物质代谢。

并由各两条亚基组成四聚体型受体。

每种细胞与胰岛素结合的程度取决于受体数目与亲和力，此二者又受血浆胰岛素浓度调节。

当胰岛素浓度增高时往往胰岛素受体数下降，称下降调节。

临床作用1.糖尿病适用于胰岛素缺乏的各型糖尿病。

包括：①1型糖尿病病人, 必须依赖外源性胰岛素治疗以维持生命和生活。

并且是确诊后必须及时用药, 自身免疫性包括速发性或晚发性自身免疫性糖尿病患者。

②2型糖尿病经饮食及口服降糖药治疗未获得良好控制者, 经体力锻炼和饮食治疗效果不佳者, 亦可直接加用胰岛素治疗。

初发的2型糖尿病, 特别是消瘦型患者, 可考虑加用胰岛素。

③糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗性昏迷和乳酸性中毒伴高血糖患者。

④精尿病合并应激, 如感染、手术、创伤、情绪激动, 可能急性失代偿改变, 宜用肺岛索短期治疗。

糖尿病伴严重并发症（眼、肾、神经、皮肤和脑血管病变）。

⑤部分其他类型糖尿病病人, 尤其是垂体性来源的肿瘤, 胰腺疾病, β细胞功能缺陷致病患者。

⑥妊娠糖尿病及糖尿病合并妊娠的妇女, 如血糖不能单用饮食控制达到要求目标值时, 需用胰岛素治疗, 禁用口服降糖药。

2.其他由于胰岛素及葡萄糖进入细胞内内转变为糖原时，可将钾离子带入细胞，因此，可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治疗高钾血症；临床上将葡萄糖、胰岛素、氯化钾合用（GIK极化液），可促进钾内流，纠正细胞内缺钾，提供能量，防止心肌梗死时的心律失常。

不良反应1.低血糖反应最为常见，多为胰岛素用量过多或进食不足，病人活动过量所致。

经研究表明，当患者同时在应用某些影响胰岛素作用的药物时也会造成低血糖现象的出现，如磺胺类、双胍类、β受体阻断剂、水杨酸盐等药物。

或者是在女性生理期（月经前期），妊娠早期，分娩期也会出现此不良反应。

对于糖尿病人伴有甲状腺机能减少，垂体功能低下的病情时，也会出现低血糖反应。

临床上表现：早期表现为饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重者可引起昏迷、休克及脑损伤甚至死亡。

为防止低血糖严重后果，应教会病人熟知反应症状，以便及早发现、及时摄食和饮用糖水。

患者应备有甜食，严重者应立刻注射50%葡萄糖。

2.过敏反应多为使用牛胰岛素所致，可刺激集体产生相应抗体而引发过敏反应。

过敏反应有局部和反应或全身反应，但发生率都不高。

局部反应的症状是：注射部位有针刺感，发痒、发热。

常在注射后半小时至数小时内发生，局部肿胀或硬结，偶有水泡出现。

全身反应的症状是：全身出现荨麻疹，过敏性紫癜和血清病，以及面部和口腔黏膜肿胀，哮喘，血管神经性水肿等。

3.胰岛素耐受胰岛素耐受是指在无酮症酸中毒及其他体内分泌疾病引起续发性糖尿病情况下，每日胰岛素用量超过200U。

急性耐受性可由创伤、感染、手术、情绪激动等引起，可能与血中具有抗胰岛素作用的肾上腺皮质激素增多有关，只要正确处理诱因，调整酸碱，水电解质平衡，加大胰岛素剂量，常可取得良好的疗效。

慢性耐受性可能与体内产生抗胰岛素受体抗体或靶细胞膜上胰岛素受体数量减少有关，处理方法是换用高纯度胰岛素或人胰岛素，并适当调整剂量。

4.皮下注射引起脂肪萎缩皮下注射胰岛素数周或数月后, 局部皮肤凹陷, 可在注射部位, 也可能在其它部位, 有时对称出现, 多见于儿童及中年妇女。

另外, 也有表现为肥大性脂肪营养不良, 局部肿胀成块, 常见于男性成年发病的糖尿病人。

处理方法是可用局部氧疗法或者注射地塞米松。

5.胰岛素性水肿：糖尿病未控制前常有失水失钠，细胞中葡萄糖减少，控制后4～6日可发生水钠滞留而水肿，可能与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关，称为6；6.胰岛素水肿。

屈光失常：胰岛素治疗过程中有时病人感视力模糊，由于治疗时血糖迅速下降，影响晶状体及玻璃体内渗透压，使晶状体内水分逸出而屈光率下降，发生远视。

但此属暂时性变化，一般随血糖浓度恢复正常而迅速消失，不致发生永久性改变。

此种屈光突变多见于血糖波动较大的幼年型病者。

禁忌症1.由于胰岛素会受到某些药物的影响，使病人产生严重的低血糖反应，因此在注射胰岛素的同时应尽量避免使用以下药物：磺胺类、双胍类、β受体阻断剂、水杨酸盐等。

2.女性患者在生理期、妊娠早期、分娩期应减少胰岛素的注射量，尽量在饮食反方面不要摄取含糖量较高食物。

3.对于糖尿病人伴有甲状腺机能减少，垂体功能低下的病情时，应该注意胰岛素的注射量，以防止低血糖反应。

胰岛素发展前景及治疗展望胰岛素发展前景植物胰岛素: 目前从中药中寻找高效、安全、无依赖性的植物胰岛素意义重大。

葫芦科苦瓜属植物以其明显的降糖作用及植物胰岛素的提取, 成为人们研究的热点之一, 其中苦瓜降糖作用己为实验和临床所证实, 其降糖活性成分的研究也日趋深入。

迄今己研究了数百种植物的潜在降血糖特性。

研究较多的具有降血糖活性的植物药除苦瓜外还有葫芦巴、人参、烟脂仙人掌、芦荟、越桔、奶蓟、大蒜和洋葱等。

植物胰岛素发展亦有广阔的前景。

治疗方法展望科学的发展带动了人类的进步。

皮下和静脉给药是目前胰岛素主要的给药途径，因注射带来的不便和问题一直困扰着病友和研究者，为此，科学家们还在继续探索并且将有不需要注射的各种给药途径的不同胰岛素新剂型的问世。

国内外专家也投入很多时间和经费，致力于这项工作，并已取得很大进展。

非注射性胰岛素给药方式包括：第一，胰岛素滴眼剂：将胰岛素制剂滴入眼内，通过结膜加以吸收，动物实验已获成功，正在进行临床试验。

我国也将在临床上对这种胰岛素制剂加以研究和观察。

第二，胰岛素滴鼻剂：通过鼻黏膜吸收而发挥作用，有一定疗效，但可能引起鼻黏膜水肿，造成鼻塞第三，胰岛素喷雾剂：吸入呼吸道后经小支气管或肺泡黏膜吸收，经动物实证实，也有较好的疗效。

第四，口服胰岛素制剂：是最令人感兴趣的非注射法胰岛素给药方式，口服后胰岛素在胃及小肠内不被破坏，在大肠内分解、释放出来，通过肠黏膜进行吸收。

动物实验正在进一步完善。

困难的是如何让胰岛素的吸收速度与血糖变化同步，且不受消化系统的限制还需要进一步研究。

第五，皮肤渗透法：将胰岛素制剂置于皮肤表面，借助于离子活性物质使胰岛素透入体内，此种方法也在研究之中。

第六，栓剂直肠给药：直肠给药是一种较为理想的给药途径，因直肠内PH 值接近中性或微碱性，且水解酶活性低，药物极少被破坏，另外，可避免肝脏的首过效应。

现已经研制了一种胰岛素栓剂可望将用于临床。

总之，非注射性胰岛素给药方式虽然目前还不够成熟，未能用于临床，但很有前途，最后终将代替胰岛素注射疗法。

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