糖尿病及其并发症的生化机制

专题一糖尿病及其并发症的分子机制
1、简述胰岛素缺乏引起糖、脂、蛋白质代谢紊乱的分子机制？胰高血糖素是如何调节糖、脂、蛋白质代谢的？
（一）胰岛素缺乏所致的物质代谢紊乱
（1）胰岛素缺乏致糖代谢紊乱——血糖↑
1.肌肉、脂肪组织GLUT4活性↓，对葡萄糖的摄取↓；PFK-1↓、PyK↓、HK↓、丙酮酸脱氢酶系↓、柠檬酸合酶↓；糖原合酶↓→糖原合成↓
===>葡萄糖利用受阻
2.糖原磷酸化酶↑、葡糖-6-磷酸酶↑；糖异生过程中的4个关键酶↑
===>利于葡萄糖生成
（2）胰岛素缺乏致脂类代谢紊乱
1.胰岛素↓→糖分解生成乙酰CoA 和甘油-3-磷酸↓===>脂肪合成↓
2.胰岛素↓→抗脂解作用↓→脂肪动员↑→FA进入肝内生酮↑→易导致酮血症，甚至酮症酸中毒；脂肪动员↑→FA和甘油进入肝脏→ 合成脂肪→ VLDL合成↑→VLDL释放入血→高VLDL血症===>脂肪动员↑
3.胰岛素↓→LPL↓→血浆对CM和 VLDL廓清作用↓;胰岛素↓→TCAC↓→乙酰CoA分解↓→促使其生成胆固醇↑→使血浆胆固醇↑===>高脂蛋白血症(CM↑、VLDL↑、LDL↑)（3）胰岛素缺乏致蛋白质代谢紊乱
1.肌肉内蛋白质合成↓，支链氨基酸分解↑→ 造成负氮平衡→ 体重减轻、生长迟缓
2.支链氨基酸氧化脱氨↑→丙氨酸生成↑→进入肝脏进行糖异生↑
生酮氨基酸（Leu、ILeu）→进入肝内生酮↑
(二）胰高血糖素增高对物质代谢的影响
1. 胰高血糖素对糖代谢的影响
胰高血糖素→
（1）诱导糖异生关键酶活性、抑制糖氧化关键酶活性→促进糖异生、抑制糖氧化→血糖↑（2）膜受体→cAMP-PKA途径→糖原磷酸化酶磷酸化而活化、糖原合酶磷酸化而抑制→促进糖原分解、抑制糖原合成→血糖↑
2.胰高血糖素对脂代谢的影响
胰高血糖素→膜受体→cAMP-PKA途径→激素敏感性、脂肪酶活性↑→脂肪动员→FFA↑→利于进入肝内生酮；同时降低肝内三酰甘油的生成及其释放→血浆三酰甘油水平降低
3.胰高血糖素对蛋白质代谢的影响
胰高血糖素→作用于肝细胞，使cAMP↑→
（1）肝溶酶体释放水解酶→蛋白质分解↑→氨基酸参与糖异生↑
（2）肝摄取生糖氨基酸↑→出现低氨基酸血症
2、何为胰岛素抵抗？引起胰岛素抵抗的可能原因有哪些？
胰岛素抵抗（IR）：是指机体对正常浓度胰岛素的生物反应性降低的现象。

原因：1. 胰岛素结构发生异常（基因突变）
2. 胰岛素原不能正常转变为胰岛素（胰岛素加工出现异常）
3. 血中可能存在胰岛素抗体（1型糖尿病：检出率70% 80%）
4. 有胰岛素受体抗体（使I与R的亲和力下降）
5.对抗胰岛素的激素分泌过多(内分泌失调)
6.周围靶组织胰岛素受体突变（对胰岛素不应答）
7.胰岛素受体后信号转导发生异常（信号转导蛋白基因突变）
8. 肥胖（2型糖尿病患者80%伴有肥胖，尤其中心性肥胖）
3、简述常用糖尿病检测指标及治疗西药的优缺点。

1.血糖测定
（1）空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L(或126mg/dl)
（2）随机血糖≥11.1mmol/L（或200mg/dl）
（3）口服葡萄糖耐量（OGTT）：
2h血糖（2h-PG）≥11.1mmol/L（或200mg/dl）
2.C肽检测
比胰岛素检测更能反映胰岛β细胞功能，评价胰岛分泌能力。

3.糖化血红蛋白（GHb）检测
GHb形成不可逆，与血糖平均浓度有关，可评估治疗后血糖控制情况。

6 8周内[GHb]>7%，表示血糖未控制正常。

GHb不用于DM诊断，但可作为常规检测指标，以提供信息！
糖尿病治疗药物
1. 磺脲类药
短期降糖作用强，主要以降低空腹血糖为主。

是2型糖尿病患者的一线用药。

缺点：易引起低血糖，对1型糖尿病无效。

2.双胍类药物
有胰岛素增敏作用，能增加外周组织对G摄取，抑制糖异生，减少肝对G的输出，减少肠道对G的吸收。

适合肥胖糖尿病，是2型糖尿病人的首选药物。

副作用：乳酸↑，有胃肠道反应，肝肾损害等。

3.α-葡萄糖苷酶抑制剂
阻止小肠对多糖的消化和对G的吸收，以降低餐后血糖。

建议：肝肾功能异常者、妊娠者不用。

有胃肠道不良反应者不用。

4.噻唑二酮类
为胰岛素增敏剂，增强周围组织对胰岛素的敏感性，增加肝糖原分解，减少糖异生。

主要用于2型糖尿病，伴高胰岛素血症和胰岛素抵抗者尤为适用。

副作用较大：体重增加、水肿，贫血、低血糖、肝功能异常等。

5.胰岛素促泌剂
优点：不进入胰岛细胞，不会导致胰岛β-细胞耗竭。

作用快而短，为速效进餐后的血糖调节剂。

具有“进餐服药、不进食不服药”特点。

副作用：低血糖、体重增加。

6.胰岛素（短、中、长效，超短、超长）
1型DM：需长期使用胰岛素。

2型DM：经多种药物联合治疗后效果差了，再使用胰岛素。

副作用：低血糖、视力模糊、过敏、水肿、胰岛素抵抗等。

4、简述糖尿病主要并发症的生化机制？如何预防糖尿病的发生？
（1）糖尿病酮症酸中毒
患者胰岛素严重不足→物质代谢紊乱（累及脂类代谢）：
脂肪分解加速→大量脂肪酸进入肝脏氧化→产生酮体增多→进入血液超过肝外组织利用能力→导致高酮血症和酮尿症。

（2）糖尿病乳酸酸中毒
1）胰岛素不足，糖的氧化作用↓，丙酮酸大量还原为乳酸，导致乳酸过多积聚
2）当合并血管病变，糖化血红蛋白↑，携氧能力↓，更易导致局部缺氧而引起乳酸生成↑3）肝肾功能异常→对乳酸的分解转化、排泄↓，均易导致乳酸酸中毒
（3）糖尿病非酮症高渗性昏迷
糖尿病时，脑细胞中的葡萄糖含量随血糖浓度上升而增加。

高浓度葡萄糖→经醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶的催化→转化为山梨醇和果糖→使山梨醇和果糖在脑内过多积聚。

山梨醇和果糖不能被脑细胞利用，又不易溢出脑细胞→造成脑细胞内高渗→累及脱水时→出现非酮症高渗性昏迷。

（4）对血管的危害
高血糖、高血脂→血液黏度↑→逐渐形成血栓→AGE生成、氧化损伤加剧→大量AGE、LPO/MDA附着在血管壁→血管壁增厚、弹性变弱、内腔变窄、管壁变脆→血流不畅、甚至阻塞→血管病变。

1、微血管病变（肾、视网膜、脑、手、足）
1.肾微血管病变→肾小球硬化→糖尿病肾病
1）糖尿病肾病、肾功能衰竭发生率提高17倍→毒素不能
排出→越积越多，易危及生命
2）1型糖尿病发生肾功能不全者约有30-40%
3）2型糖尿病出现蛋白尿达10-25%，病程时间越长越高
2.眼底毛细血管堵塞→视网膜病变→视力下降
1) 晶状体蛋白变性→引起白内障即使手术摘除白内障，也容易复发。

2) 失明发生率是非糖尿病的25倍。

3. 脑血管病变
脑部血流不畅→脑梗塞、中风等，约有15%可能由于缺血性脑血管病变而致死。

2、大血管病变
1）心血管病变：
由于心脏周围的主动脉血流不畅→冠心病（2-3倍），常有心脏扩大、心力衰竭、心律失常、心绞痛、心肌梗塞等。

2）易受感染：
高血糖、高血凝→细菌易生长、繁殖→容易被感染：如易出现泌尿道感染、呼吸道感染、皮肤感染等.
3）糖尿病足：
糖尿病患者因血管和末梢神经病变→下肢供血不足，加之细菌感染→引起足部疼痛、溃疡、肢端坏疽等病变，成为糖尿病足。

（5）对神经系统的危害
1.山梨醇和果糖在脑内过多堆积→血液黏度↑→血流不畅→神经细胞得不到充足的氧供→造成神经细胞营养不良而出现障碍→引发末梢神经炎（四肢自发性疼痛、麻木感、感觉减退等），植物神经紊乱等神经系统病变（表现为腹泻、便秘、尿潴留、阳痿等）。

2.山梨醇可使神经纤维内的渗透压升高，吸水而引起髓鞘损害，从而影响神经传导，出现糖尿病周围神经炎。

（6）对免疫系统的危害
易受感染，抗感染力下降：糖尿病患者的高糖、高粘状态→有利于细菌在体内生长繁殖同时高血糖状态也抑制白细胞吞噬细菌的能力，使免疫球蛋白和补体的生成能力下降，病人的抗感染能力下降。

预防：宣传教育、饮食控制、适当运动、血糖检测、药物治疗、良好心情。