胸苷酸合成酶基因多态性与5-氟尿嘧啶治疗消化道肿瘤的研究进展

２．１＇ＩＳ基因５，＿ＵＴＲ多态性
髑基因的５端非翻译区域（５＂ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄ嘲ｏｎ，５’一
ｍＲ）存在一段不同拷贝数的２８ｂｐ串联重复序列（ｖａｒｉａｂｌｅ
ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｔａｎｄｅｍ
由于幅是５一Ｆ１Ｊ的重要靶酶，因此肿瘤细胞内髑水平
影响５一ＦＵ的敏感性。１９９４年，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ等¨４１通过对接受 以５一ＦＵ为基础辅助化疗的直肠癌患者研究中发现，低表达
．Ｉｓ表达水平和５一ＦＩＪ化疗敏感性进行荟萃分析，结果表明 高水平ＴＳ表达患者可能对５一ＦＵ类化疗药物存在抵抗性。 由于基因多态性影响ｍＲＩ、ｆＡ的表达从而影响１Ｓ蛋白的
表达，偈表达水平又影响５一ＦＵ的敏感性，因此，髑基因多
态性影响５一Ｆｕ的敏感性。Ｌａｅｏｐｅｔｔａ等¨纠对２ｌｌ例直结肠
ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ
ｓｙｎ—
单本杰（１９８３一），男，安徽肥东人，硕士研究生，主要 从事消化道肿瘤的个体化治疗。 胡冰（１９５７一），女，安徽巢湖人，主任医师，硕士生导 师，主要从事消化道肿瘤临床研究。
ｔｈａｓｅ，ＴＳ）形成三元复合体（ｔｅｒｍａｘｙｃｏｍｐｌｅｘ），抑制，Ｉｓ的催化
万方数据
・１４３５・
活性，阻断尿嘧啶脱氧核苷（ｄＵＭＰ）合成酶转变为胸腺嘧啶 脱氧核苷（ｄＴＭＰ），影响ＤｂｌＡ的生物合成。ＦｄＵＩＶＩＰ还可以排 空三磷酸脱氧胸苷（ｄＴｒＰ），使ＤＩＩＩＩＡ合成的必需前体减少， ｄｌＴＰ的缺乏继而还可以影响ＤＮＡ修复功能而引起ＤＩ、ＩＡ链 的断裂。ＦｄＵＩ～ＩＰ可进一步磷酸化为ＦｄＵＴＰ，直接掺入ＤＩ、ＩＡ， 抑制ＤＩ、ＩＡ链的延长，同时改变ＤＮＡ的稳定性，继而引起
ｆａｃｔｏｒ）家族Ｅ—ｂｏｘ（Ｃ＾ＣｌＴＣ），在３１ｔ等位 ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｒｎｓ，ｓＮＰ），即
基因第二次重复序列第１２个核苷酸等处还存在一个Ｇ＞ｃ 的单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅ
ｎｕｅｌｅｏｔｉｄｅ
癌的研究显示，３明Ｒ基因型对５一Ｆｕ反应差，存活率低。
Ｓａｌｇａｄｏ等【驯研究结果也表明３Ｒ／３Ｒ基因型患者比２Ｒ／２Ｒ 型患者预后明显较差。ｌＶｌａｒｅｕｅｌｌｏ等¨纠对８９例接受以５一 ＦＵ为基础的化疗的晚期结直肠患者研究发现，２１１／３（；、３Ｃ／ ３Ｇ和３Ｇ／３Ｇ属于高表达等位基因组，２Ｒ／２Ｒ、２Ｒ／３Ｃ和３Ｃ／ ３ｃ属于低表达等位基因组，低表达组的疗效明显高于高表 达组（Ｐ＝０．０３５），他们的疾病进展时间（ｔｉｍｅ
ｓｌｒｅａｒｎ
倦组和高表达鸭组５年无进展生存（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ一丘∞８１１１＂－
ｖｉｖｎｌ，ＰＦＳ）分别为４９％和２７％，５年总生存（ｏｖｅｒａｌｌ
ｓｕｒｖｉｖａｌ，
ＯＳ）分别为６０％和柏％，鸭低表达的患者预后更好，对５一
ＦＵ更敏感。但也有一些不一致的研究结果¨卜１７ Ｊ。因此，
Ｓｈａｙｎａ
Ｌ【ｌ副对已发表的２９篇（平均影一ＦＵ进入人 体后，大约有８０％以上的药物在肝脏中经二氢嘧啶脱氢酶
（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｍｉｄｉｎｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，，ＤＰＤ）作用分解代谢为没有
安徽医科大学附属省立医院肿瘤科，安徽合肥
２３０００１
活性的产物二氢氟尿嘧啶（ＤＨＦＵ）；另外约２０％可被细胞迅 速摄取且沿几种途径迅速代谢转化为活性代谢产物：一磷酸 氟尿嘧啶脱氧核苷（ＦｄＵＭＰ）、三磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷 （ＦｄＵＴＰ）和三磷酸氟尿嘧啶（ＦＵｌ＇Ｐ）。ＦｄＵＭＰ通过其共价底 物还原型叶酸（ＣＩ－１２ＦＨ４）与胸苷酸合成酶（ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ
ｔｏ
３Ｇ、３Ｃ等位基因型，因此，２Ｒ／２Ｒ、２ＩＩ／３（；、２Ｒ／３Ｃ、３Ｇ／３Ｇ、３ｔ３／ ３Ｃ、３Ｃ／３Ｃ是６种常见的基因型。最近，Ｇｕｓｅｌｌａｌ６’和Ｌｉｎｅｚ¨１ 发现了在２Ｒ序列上存在一种新的Ｇ＞Ｃ多态性，它发生在 第一个２８ｂｐ的重复序列的第１２个核苷酸上。虽然它的功 能还不清楚，但初步的研究结果表明这种突变可能会使个体 的翻译活性降低。
［７］ ［６】
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ｒｅｐｅａｔｓ，ｖｍ＇Ｒｓ）。根据串联重复序列拷贝
数的多少，分为含有２个重复序列的２Ｒ型和３个重复序列 的３Ｒ型序列，另外，据报道睥。Ｊ，该区域还存在１个、４个、５ 个或９个拷贝数的串联重复序列，不过它们出现的频率极 低。因此，常见的三种基因型为３Ｒ／３Ｒ、２Ｒ／３Ｒ和２Ｒ／２Ｒ。 有研究表明ＨＪ，不同种族群中２Ｒ，３Ｒ等位基因分布频率差 异很大，２Ｒ、３Ｒ等位基因分布频率在土耳其人中分别为４２％ 和５８％，在中国人中分别为１８．８２％和８１％，而在非洲人中 分布频率相差不大。 ｌ～ｌａｎｄｏｌａ等¨１研究发现在５ ７一ＵＴＲ ２Ｒ等位基因第一次 重复序列和３Ｒ等位基因前两次重复序列中均出现ＵＳＦ（ｕｐ－
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囹综述囹
胸苷酸合成酶基因多态性与５一氟尿嘧啶治疗消化道肿＿！『留的研究进展
【通讯作者】
２００９一１０一１６ ２００９—１２一１８
因组学的发展，人们逐渐认识到，药物反应的个体化差异大 多源于遗传因素，而基因多态性则是遗传差异的重要表现形 式之一，本文就胸苷酸合成酶（ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ，ＴＳ）基因 多态性、表达水平及其对５一Ｆｕ敏感性的影响作一综述。
１
５一ＦＵ的作用机制 ５一ＦＵ结构与嘧啶碱基尿嘧啶和胸腺嘧啶相似，为周期
３．２
ｌＪＭｅｈ等¨ｏ通过检索表达顺序标签（ｅｘｐｌ屯－ｓｓｅｄ唧ｌ渊
２．２
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，
１１Ｐ）分别是１２个月和９个月，低表达组的生存期明显长于 高表达组。Ｃ，ｏｅｌ【ｌ【ｍ＇ｔ等忙¨对５２例接受以５一ＦＵ为基础的 化疗的晚期胃癌患者研究发现２１１／２１１、２１ｔ／３１２、３Ｃ／３Ｃ基因型 患者的中位生存时间为１０．２个月，而其他基因型的仅有６ 个月（Ｐ＜ｏ．０５），因此１ｓ基因的多态性和患者的中位生存 时间显著相关。
・１４３４・
２．２误诊原因分析 ①小肠恶性间质瘤属少见病，发病率低，许多医生，特别 是非专科医生对该病认识不足。②腹部巨大包块为首要表 现的中老年女性患者，初诊时常就诊于妇产科，如医生询问 病史不详细，加之对小肠间质瘤认识不足，往往误诊为妇科 疾病。③患者自身对该病认识不足，早期未予重视，早期就 诊少。④一般影像学检查阳性率低，常见的胃肠镜无法观察 到小肠病变情况．小肠镜因尚未普及，且对操作者技能要求 严格，临床应用较为少见，胶囊内镜和ＰＥＴ—ＣＴ因价格昂 贵，临床也无法广泛开展。⑤诊断过于轻率，急于手术治疗。 ２．３治疗 手术切除是首选治疗，可以达到根治并预防复发的目 的【引。白月奎等¨’报道５８例小肠间质瘤５年生存率 ５０．９％。小肠间质瘤多为恶性，血行和种植转移多见，淋巴 结转移峥。为７％一１４％，因此，除了切除＞１０ｃｍ的肠管外，也 应最大限度切除相应的小肠系膜。小肠间质瘤对常规放化 疗均不敏感，术后建议口服甲磺酸伊马替尼、格列卫，继续化 疗。可选择阻断酪氨酸激酶受体的活化，抑制肿瘤细胞无序 增殖并诱导细胞凋亡，可防止肿瘤的复发和转移。
单本杰，胡冰
【指示性摘要】５一氟尿嘧啶（５一ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，５一Ｆｕ）是最常用的消化道恶性肿瘤化疗药物之一，胸苷 酸合成酶（ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ，ＴＳ）是其作用机制中最重要的靶酶。目前研究认为佟基因存在三种多态 性：５ ７一ＵＴＲ的一个可变串联重复序列多态性，３Ｒ等位基因第二次重复序列第１２个核苷酸等处还存在一 个Ｇ＞Ｃ的单核苷酸多态性（ＳＮＰ），３ ７一ＵＴＲ的１４９４ｂｐ处存在６ｂｐ核苷酸片段的缺失或插入多态性。Ｔｓ 基因多态性可以通过影响１ｓ蛋白的表达水平，影响５一ＦＵ的化疗敏感性。 【关键词】基因多态性；氟尿嘧啶；化疗；胸苷酸合成酶 【中图分类号】Ｒ７３５ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１０．０７．７３ 【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１０）０７—１４３４—０４ 消化道肿瘤是我国最常见的恶性肿瘤之一。自从１９５７ 年Ｄｕｓｃｈｉｎｓｋｙ合成５一氟尿嘧啶（５一ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，５一 ＦＵ）以来，５一ＦＵ已成为消化道恶性肿瘤的最基本药物，无论 在术前新辅助化疗还是术后辅助化疗以及姑息治疗中均显 示出一定的疗效。但有报道表明仍有至少５０％左右的患者 对该药并不敏感，甚至是无效…。随着遗传药理学和药物基 【收稿日期】 【修回日期】 【作者单位】 【作者简介】
１６ｋｂｐ，由７个外显子和６个内含子组成。目前的研究表明， 髑基因多态性主要集中于基因的非翻译区（ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄ
ｇｉｏｎ，ＵＴＲ）：
ｒｅ－
高。同年，Ｋａｗａｋａｍｉ掣”１人的研究也证实了这一观点，他们
把５７一ＵＴＲ的多态重复序列分为２Ｇ、２Ｃ、３Ｇ、和３ｃ等位基因 型，发现３Ｇ等位基因型的转录效率较其他基因型高３—４ 倍，而２Ｇ、２Ｃ和３ｃ等位基因转录效率相同。
ＤＮＡ单链断裂；ＦＩ胛则直接掺入ＲＮＡ中产生异常的ＲＮＡ，
干扰蛋白质合成。 鸭催化ｄＴＮＰ起始合成唯一通路ｄＵＭＰ的甲基化反应． 因此，髑对细胞内ＤＮＡ合成和细胞生长所需要的ＩＭＰ的生