医学-临床药理HF
张卫国-心力衰竭的临床用药
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β -受体阻滞剂在心衰中的应用情况
Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中普萘 洛尔静注改善心衰的症状
Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察 扩张性心肌病中β-阻滞剂治疗的经验
80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性 心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡 率和猝死率
临床上（NYHA）可分为四级三度。
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在20 世纪90 年代中后期，证实心衰发生、发展 的根本原因与神经内分泌被长期激活所导致的心室重 构有关。神经内分泌的激活，能在短期内维持循环及 重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用， 但过度的激活却加速了心衰的进展，使心室重构持续 进行，终致心衰。
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β -受体阻滞剂在心衰中的应用情况
Waagstein于1993年第一次报告随机双盲安 慰剂对照多中心试验——美托洛尔扩张性心肌 病试验（MDC）。证实美托洛尔可被很好耐 受，用药组生活质量改善，左室射血分数增加 但未能减少死亡率。
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β -受体阻滞剂在心衰中的应用情况
BHAT试验（二）
总死 冠心病 亡率 死亡率 (%) (%)无心衰 组总死 亡率(%)
心衰组 猝死率 (%)
普奈
7.2
6.2
3.3
13.3
5.9
5.5
洛尔
安慰剂 9.8
8.5
4.6
18.4
7.8
10.4
结论：新近心肌梗塞病人无β -阻滞禁忌者 推荐使用普萘洛尔至少三年
a 受体阻滞
钠水潴留
具有α-阻滞作用的β-阻滞剂的优点
脑利钠肽(BNP)在心衰的临床诊断和治疗中的应用
脑利钠肽（BNP）在心衰的临床诊断和治疗中的应用郭润财，王警，李靖宇，唐涛，刘擘摘要：脑利钠肽（BNP）是一种主要由心室，少量由心房分泌的多肽。
在充血性心力衰竭中伴随心室肌细胞牵拉或者室壁压力的增高，患者BNP含量升高。
BNP的释放可以通过扩张血管、利尿和利钠作用平衡HF中交感神经兴奋引起的效应。
随着技术的发展，BNP其它方面的作用也逐渐被人们所认识。
最近，BNP 也逐渐在HF临床诊断和治疗中得到应用。
现就以上所提到的做一综述。
关键词：脑利钠肽；心力衰竭Abstract: Brain natriuretic peptide (BNP) is a peptide produced predominantly by the cardiac ventricles and in lesser quantities by the atria. Brain natriuretic peptide levels rise in response to stretch of ventricular myocytes or increases in wall tension as occurs in congestive heart failure (CHF). Release of BNP is beneficial as it causes vasodilation, diuresis, and natriuresis, thereby counterbalancing the effects of sympathetic activation that occurs in heart failure. Along with technological development,Other aspects of the role of BNP have been gradually known. Recent progress has been made in the use of BNP in the diagnose and treatment of heart failure. This article reviews the afore-mentioned issues.Key words: brain natriuretic peptide; heart failure一、脑利钠肽概述1981年，de Bold和他的同事发表了一篇划时代的论文，揭示了从鼠心房提取物中包含一种利尿、利钠因子，由此也建立了心脏和肾脏之间的联系。
药理学
１ ４
Ｏ ０ ０ 爆７ ８１．
Ｃ ｉ ｅｅ ｃ ｎ ｅ ｂ ｔ ｃ （ ｈｎ ｓ ｄ ｔ ｎ ｈｎ ｓ ｉ ｃ ｓ ａ ｔ Ｃ ｉｅ ｅ ｉ ｏ ） Ｓ ｅ Ａ ｒ ｓ Ｅ ｉ
３ ０ ・２ １ １
Hale Waihona Puke ２ ０ Ｖ １１ ， ｏ １ ０ ８ ｏ ． ４ Ｎ ．
发 育及Ｄ ＮＡ损 伤反 应调 节 基 因 １的研 究进 展 ＝Ｐｏｒｓ ｉ ｒｇｅｓ ｎ ｒｓａｃ ｏ ｄ ｖｌｐ ｎ ｄＤ ｅｅｒｈ ｎ ｅｅｏ ｍｅｔｎ ＮＡｄｍａ ｅ ｅｐ ｎｅ 刊 ，中］ ａ ａ ｇ ｓｏ ｓｓ ｒ １［ ／ 吴 小 梅（ 南通 大 学 航 海 医 学研 究所 ，南 通 ２ ６ ０ ） ２ ０ １，杜 方 ，朱 俐 ∥生 理科 学进 展 ． ２ Ｏ ，３ （） ２ ３ ２ ６ 一 ０ｒ ８３． ７ ￣ ７ ７ － 发育及Ｄ Ａ损伤反应调节基 因 ｌ ｅｕａ ｄ ｉ ｅ ｅ ｐ ｎ ｄ Ｎ （ ｇｌ ｅ ｎ ｄ ｖｌ ｍｅ ｔａ ｒ ｔ ｏ ｎ Ｄ Ａ ａ ａｅｒｓｏ ｓｓ１ Ⅱ ） ） 为Ｒ Ｐ ０ ，是 一个 新 近 Ｎ ｄ ｇ ｅｐ ｎｅ ，Ｒ Ｄ１ ｍ 又称 Ｔ ８１ 发现的低氧诱导因子． ｈ ｐ ｘａ ｎ ｕｉｌｆｃｏ－，Ｈ Ｆ １靶基 １（ｙ ｏ ｉｉｄ ｃｂｅ ａｔｒ １ Ｉ ．） 因，在细胞和整体动物缺氧缺血模型中其表达显著升高 ，随着 研究的深入 ，发现其对多种细胞刺激均 能产 生应激反应 ，在细 胞凋亡过程 中发挥着重要的调节 作用 ；Ｒ Ｐ ０ Ｔ ８ １受到多种细胞 信号通路 的调控 ， 究其功能和作用机制可为临床缺血性疾病 研 和肿瘤的防治等提供新的思路． 图 １ １ 参 Ｏ 关键词：发育及Ｄ Ａ损伤反应调节基因 １ Ｎ ；低氧诱导因子．； １
心衰 临床分级)
急性心肌梗塞时，心功能如何分级和分型？目前，对急性心肌梗塞并发心力衰竭的严重程度及血液动力学特点有两种分类方法：一种是Killip分级，主要根据临床症状和体征来判定。
另一种是Forreoter分型，主要根据血液动力学检查结果来判定。
(1)Killip分级方法：临床上普通采用，简便易行。
I级是指急性心肌梗塞患者无心力衰竭；Ⅱ级指有轻度至中度的心力衰竭，肺罗音听取范围小于两肺野之50%，出现第3心音，静脉压升高；Ⅲ级指有重度心力衰竭、肺水肿，肺罗音听取范围大于两肺野的50%；Ⅳ级为心源性休克的患者。
(2)Forrester分型：Ⅰ型：既无肺淤血又无周围灌注不足，心功能处于代偿状态。
无泵衰竭的临床症状及体征，心脏指数CI＞2.2L/(min·m2)，肺毛细血管楔压PCMP≤2.4kPa(18mmHg)。
Ⅱ型：有肺淤血，临床表现有气急、肺部罗音、X线肺淤血影像等变化，无周围灌注不足症状，为常见的临床类型，此型早期也可无明显临床表现，CI＞2.2L/(min·m2)，PCMP ＞2.4kPa(18mmHg)。
Ⅲ型：有周围灌注不足、即末梢循环不良，临床表现为低血压、脉速、精神及神经症状、紫绀、皮肤湿冷、尿少等；无肺淤血。
该型多见于右室梗塞，亦可见于血容量不足者，CI≤2.2L/(min·m?2)，PCMP≤2.4kPa(18mmHg)。
Ⅳ型：此型兼有肺淤血与周围灌注不足，为严重类型。
见于大面积急性心肌梗塞、CI≤2.2L/(min·m?2)，PCMP＞2.4kPa(18mmHg)。
在这两种分类方法中，Ⅱ级或Ⅱ型以上者属于心力衰竭。
根据Killip分级，临床上诊为心力衰竭者约73%有血液动力学异常。
而按Forrtster分型有血液动力学异常的患者中约78%有心力衰竭的临床表现。
由此可见，两种分类方法大体上一致。
但约1/4的病例不大一致。
特别是ForrtsterⅢ型占有特殊的位置。
《治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则(征求意见稿)》
202310一、概述 (1)二、适用范围 (1)三、临床药理学研究 (2)四、探索性临床试验 (4)五、确证性临床试验 (5)（一）研究人群 (5)（二）背景治疗 (7)（三）对照的选择 (7)（四）剂量选择 (7)（五）研究周期 (7)（六）有效性评价 (8)（七）安全性评价 (15)六、特殊人群研究 (16)主要参考文献 (18)一、概述慢性心力衰竭是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂的临床综合征，呈慢性、进展性，死亡率和再住院率较高。
根据左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）可分为射血分数降低（HF with reduced EF，HFrEF，LVEF≤40%）、射血分数轻微降低（HF with mildly reduced EF，HFmrEF，40%＜LVEF＜50%）和射血分数保留（HF with preserved EF，HFpEF，LVEF＞50%）的心力衰竭。
流行病学调查显示，国外心衰患病率为1.5%-2.0%，我国35-74岁成人心衰患病率约为0.9%，住院心衰患者的病死率约为4.1%。
目前，慢性心衰的药物治疗包括：1.已经证实能够降低死亡和住院风险的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂等；2.用于缓解症状和改善功能而尚未证实对死亡和住院风险影响的药物，如利尿剂、洋地黄类和血管扩张剂等。
二、适用范围本指导原则旨在为治疗慢性心力衰竭（Chronic heartfailure, CHF）药物的临床试验提供技术建议，适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发。
本指导原则主要讨论临床试验设计的重点关注内容。
在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。
26讲 治疗CHF药物1-ym
四、对血管的作用
直接收缩血管
外阻升高
强 心 苷
交感神经张力↓
外阻降低
外阻下降、心排出量升高 动脉压不变
[临床应用]
1. CHF: 对多种原因所致的有效
1) 对伴房颤/室率过快的CHF最佳；
2) 对瓣膜病、风心、冠心、高心较好；
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3)肺心、心肌炎、甲亢、贫血、 维生素缺乏所致：差且易中毒 4)对心肌外机械因素(缩窄性心包 炎、心包填塞)及重度二尖瓣狭 窄、主动脉瓣狭窄所致：无效
一、CHF时心肌功能及结构变化
（一）功能变化：
力↓、HR↑、前后负荷↑、耗O2↑、
心肌收缩与舒张功能障碍。
（二）结构变化：
心脏重构(cardiac remodeling) 心肌细胞肥大、凋亡 细胞外基质↑→心肌组织纤维化
6
二、CHF时神经内分泌变化
1、交感神经系统活性↑ 2、RAAS活性↑ 3、精氨酸加压素（AVP）分泌↑ 4、内皮素（ET）↑ 5、心房利钠肽（ANP）和脑利钠肽 （BNP）↑★ 6、肾上腺髓质素（AM）↑★
20世纪70年代中期开始应用 大量研究证实，β1受体阻断药若无禁忌证 对CHF合用地高辛、ACEI 、利尿药能明显 改善症状，降低死亡率。
CHF治疗常规用药
18感神经活性增高 儿茶酚胺浓度过高
直接损伤心肌
β受体下调
对儿茶酚胺的反应降低
19
【治疗CHF的机制】
心脏病变 负荷过重 收缩功 能障碍
心输出 量减少
CHF
心功能不全
4
症状：
动脉系统供血不足：心输出量、倦怠、乏力
肺淤血：肺水肿，呼吸困难（劳力性、端坐） 静脉 系统 淤血 肝淤血：上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血：食欲、恶心、呕吐 肾脏淤血：蛋白尿、肾功能减退
盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用分享
N-H
CH3O
O CYP2D6 N-CH3 HO
O
CH3O
O CYP2D6
O
羟吗啡酮
去甲羟吗啡酮 CYP3A4 HO
N-H
HO
O
O
HO
O
O
Heiskanen T et al.Clin Pharmacol Ther. 1998;64:603-611.
羟考酮的代谢
在肝脏中，羟考酮主要的氧化途径为通过CYP3A4/5 的N-去甲 基作用成为去甲羟考酮
羟考酮独特药代动力学优势
蛋白结合率40%~45%,主要与白蛋白结合,脂溶性低。 静脉给药后迅速起效(2~3min),给药后1h脑脊液浓度可为血浆 浓度3倍,由于该药脂溶性低,提示进入脑脊液有主动运输机制。
羟考酮的代谢产物 主要是羟吗啡酮和去甲羟考酮
羟考酮 HO
N-CH3
去甲羟考酮 CYP3A4 HO
1. 2. 3. 4.
起效时间(分钟)
耿立成, 等.地佐辛药理及临床应用新进展. 医学综述. 2012;18(23):4029-4031. Soroori ZZ, et al. JRMS. 2006;11(5):292-296. Tveita T, et al. Acta Anaesthesio Scand. 2008;52(7):920-925. Koch S, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52(6):845-850.
5-6分钟*5 —— 15-30分钟9 5分钟1
7. 8. 9. 10. 11. 12.
消除半衰期
2-4小时4 2-4小时4
13.1小时7 2.4小时2 3.1小时10 3.5小时1
中药新药与临床药理!__#年$月第%&卷第'期
中药新药与临床药理 !""# 年 $ 月第 %& 卷第 ’ 期
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#$ % &’( 试 剂 盒 （ 批 号 $)*++,"） ， 购 自 美 国 -./0123453 公司； 6$7 底物液 （批号 ")+,+)!"）， 购自美国 8915: 公司。 !" # 细 胞 和 样 品 注射用黄芪多糖（批号 ;<)"")"），由美国泛华医药公司生产；正常人浓缩 白细胞，购自北京市红十字血液中心。 !" $ 人 %&’( 的分离 )! * 用 =/3> ? @ 液稀释正常人的 浓缩白细胞，加入到装有 (2ABCC -/DE5 分离液的离心 管中， "+ F 、 "+)) 0 G 123 离心 !) 123。吸取液面之 间的细胞层，置于另一试管中。洗涤细胞两次，用 HI$ % J 培养液稀释细胞，计数活细胞，然后调节至 适当浓度。 !" + 细胞因子的诱生及检测 # % &’( 的含量测定根 据 K L M ’9@N51 公司提供的试剂盒 OPI’H 说明书测 定， #$ % &’( 的含量测定根据 -./0123453 公司提供 的试剂盒 OPI’H 说明书测定。将上述分离的人 -7$& 细胞置于 HI$ % J 培养液中，在含有 ! !4 G 1P -=H 的情况下，加入不同剂量的黄芪多糖（从 ") Q ")))) !4 G 1P），在 !* F 、 ") R &ST、饱和湿度的培养箱 中培养，在相应的时间点收取上清液，测定上清液中 # % &’(、#$ % &’( 的产生量。 !" , 统计学分析 有显著性差异。 采用 ! 检验，当 " U )V )+ 时认为 有上升，在 ", . 时产生大量的 #$ % &’(，达到最高 值 ，到 W; . 基本 持 平 ；细 胞 对 照 X 黄 芪多 糖 ) !4 G 1P Y 自身能分泌 #$ % &’(，并随培养时间的延长而 增加。 由图 T 可知，细胞对照在 , . 之内不分泌 #$ % &’(， ", . 后分泌增加，至 W; . 时达 TW\V ; Z "W\V + [4 G 1P。 +)) ， "))) !4 G 1P 的 黄 芪 多 糖 在 开 始 ! . 内 ，没 有 刺 激 #$ % &’( 产 生 ； W . 和 , . #$ % &’( 有增加，但与细胞对照相比无统计学差异；从 ", . 开 始 ， 黄 芪 多 糖 刺 激 人 -7$& 产 生 #$ % &’(， 在 ",， T)， TW， W; .， +)) !4 G 1P 黄 芪 多 糖 刺 激 产 生 #$ % &’( 分 别 达 到 细 胞 对 照 的 *V *、 WV *、 !V * 和 "V \ 倍 ， "))) !4 G 1P 黄 芪 多 糖 分 别 为 细 胞 对 照 的 ;V W、 +V !、 !V \ 和 "V \ 倍 。 此 二 浓 度 的 黄 芪 多 糖 在 ",、T)、TW . 时与细胞对照相比有显著性差异，由于 细胞自身分泌的 #$ % &’( 随培养时间而增加，黄芪 多糖与细胞对照之间的差距缩小，至 W; . 此二浓度 的黄芪多糖与细胞对照没有显著差异。+)) !4 G 1P 的 黄芪多糖与 "))) !4 G 1P 的作用几乎一样，在每个时 间点，二组所产生的 #$ % &’( 量均无统计学意义上 的差异。
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Drugs for Congestive Heart Failure
心力衰竭（heart failure）是各种原因引起的心肌 舒缩障碍，导致心输出量不能满足机体需求的一组 临床综合征。充血性心衰是其中最主要的一种。
慢性或充血性心力衰竭（congestive
heart
failure, CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病 （冠心、高心、肺心、风心、心肌病等）的终末阶 段，当静脉回流足够的情况下，心脏排出量绝对或 相对减少，不能满足机体组织需求的一种临床或病 理综合征。 心衰病人运动耐量下降，寿命缩短。
(I) 正性肌力药 物 positive inotropic agents(V源自 舒血管药 Vasodilators
(D) 利尿药 Diuretics
pharmacologic intervention
in CHF
抗心衰药物是主要用于治疗CHF的药物，主 要有强心苷、非甙类正性肌力药、利尿药、 ACEI和β受体阻断药等。
心力衰竭不是一种独立的疾病，而是由多 种原因引起的心肌收缩和/或舒张功能障碍 的综合征。近年来的研究发现，心力衰竭 虽然主要表现为心肌收缩和舒张功能障碍 ，但神经内分泌的改变对其恶性循环的形 成和维持有重要的作用。这些变化导致心 脏出现不可逆的重构(remodeling)，使衰竭 的心脏一步步恶化。
抗心衰药物的发展和演变
• 洋地黄时代（从民间的治疗水肿药物而 来）
• 利尿药（噻嗪类、汞撒利） • 非苷类强心药（儿茶酚胺类，磷酸二酯
酶抑制剂-氨力农、米力农） • 扩血管药物 • 血管紧张素转化酶抑制剂 ACEIs，ARBs • β受体阻断剂 • 醛固酮受体阻断剂
使用抗心衰药物后心功能曲线的改变
慢性心衰的药物治疗： 应减轻负荷，降低能耗，保护心脏。达 到改善血流动力学；改善运动耐量；延 长生命。 而不是病马加鞭，只增强心肌收缩力
心衰的血流动力学指标： 压力指标：LVEDP，±dP/dtmax； 容积指标：SV，CO，CI，EF（正常0.67,
心衰 <0.45, 严重心衰<0.3 ） 时间指标：PEP，LVET，T-dP/dtmax
神经体液系统主要改变
• Increased sympathetic nervous system activity (and increased plasma catecholamines, b-receptor down regulation )
• Increased activity of the reninangiotensin-aldosterone system
The signs and symptoms
The signs and symptoms of heart failure include tachycardia, decreased exercise tolerance and shortness of breath, peripheral and pulmonary edema, and cardiomegaly. 动脉系统缺血- 乏力，气短，头晕 静脉系统淤血- 水肿，颈静脉怒张，肝脾 肿大，呼吸困难 静脉淤血所致的症状为主。
机体的代偿机制虽然有助于维持机体所需的心 输出量要求，但长时间代偿机制的激活可加重 心脏的负担。 在CHF的长期发病过程中，各种代偿机制对心 脏和动脉血管等的影响可产生恶性循环，加重 心脏负担，最终加重心力衰竭。
• 实际上慢性心衰的发展过程就是在心肌氧供不 足和维持机体循环血供需求之间不断平衡的矛 盾发展过程。
• Improving hemodynamics with inotropic drugs does not decrease mortality; （病马 加鞭）
• long-term treatment directed towards neurohormonal factors with ACE inhibitors and beta-blockers can decrease mortality
• Increased release of arginine-vasopressin
心衰的一些代偿机制 In addition to the effects shown, angiotensin II increases sympathetic effects by facilitating norepinephrine release.
心衰的分级（NYHA标准）
Ⅰ级：心功能代偿完全，体力活动不受限， 日常活动无乏力，心悸，呼吸困难等症状；
Ⅱ级：轻度代偿不全，活动轻度受限，休息 时无症状；
Ⅲ级：中度代偿不全，体力活动明显受限， 日常活动即可产生症状。限于室内活动；
Ⅳ级：严重代偿不全，休息时亦有症状，不 能从事任何体力活动。
Pathophysiology
Concept:
CHF is a complex clinical syndrome characterized by impaired ventricular performance, exercise intolerance, a high incidence of ventricular arrhythmias, and shortened life expectancy
心力衰竭时机体的代偿机制: • Augmented sympathetic activity • Sodium and water retention • Myocardial hypertrophy • Ventricular dilatation 1．心脏本身的代偿
心率加快、心肌收缩加强--快速发生 心脏扩大和肥大—缓慢发生 是心脏本身储备功能的动员。 2 ．心脏外的代偿 血容量增加 血液重分配及红细胞增多 等几方面的心脏外代偿作用。
Consensus recommendations for the management of CHF
• Patients with heart failure should first be evaluated to assess LV ejection fraction. Patients with systolic dysfunction (EF <40%) should then undergo the following treatment: