临床药理学个体化药物有效治疗和精准医学

性别
年龄
老年，儿童， 新生儿
体重/身高
遗传
决定性因素
无效 安全有效 毒性
环境因素
食物 /吸烟 / 合并用药
相同治疗方案
病程
合并症
器官功能
肝脏, 肾脏, 心脏
临床药理学个体化药物有效治疗和 精准医学
与药物作用相关蛋白的基因多态性多有基因剂量效应
基因组 基因 基因多态性
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
430C>T (Arg144Cys)
5’ G A G G A C CT G T G T T C A A 3’
Glu Asp CAyrgs
CYP2C9 gene
Val Gln
CCYYPP22CC99**21
9 Exon 55kb 490 AA
地来洛尔（Dilevalol）
高血压
肝毒性
西布曲明（Sibutramine ）
肥胖
心血管病风险
舍吲哚 (Sertindole) 特罗地林（Terodiline）
精神分裂症
QT, 扭转型室速
临床药理尿学失个精禁体准化医药学物有效治疗扭和转型室性心动过速
原因
遗传 变异
基因变异是引起药物反应个体差异的决定性原因
M偏ig头ran痛e Cardiac A心rry律th失mia常s
Ast哮hm喘a
25%25% 3300%% 4400%% 4477%% 4488%% 5500%% 5511%% 6600%% 6600%%
Spears et al. TRENDS in Molecular Medicine Vol. 7 No. 5 May 2001 临床药理学个体化药物有效治疗和
药物治疗反应个体差异是普遍现象
无效浓度
安全有效浓度
毒性浓度
无效人群
安全有效人群
毒性反应人群
使用相同剂量后体内药物浓度和总量
临床药理学个体化药物有效治疗和 精准医学
药物平均有效率不到40-60%
有效率
Onco肿log瘤y 阿A滋lzh海e im默e r症's Incontine失nc禁e H丙ep肝ati病tis 毒C v感iru染s Ost骨e op质or疏os松is Rheu类ma风toi湿d a关rth节rit炎is
变态反应
QT 延长
西立伐他汀（Cerivastin）
高Байду номын сангаас血症
横纹肌溶解
西沙必利（Cisapride）
胃十二指肠返流
QT 延长
右芬氟拉明（Dexfenfluramine）
肥胖
肺动脉高压
罗非考昔 (Rofecoxib, Vioxx)
疼痛
心脏猝死
特非那定（Terfenadine）
变态反应
QT, 扭转型室速
临2床01药5理年学1个月体3化0药日物有效治疗和
精准医学
个体化医学现状和基本原理
临床药理学个体化药物有效治疗和 精准医学
药物不良反应很严重
每年220万患者出现药物不良反应 每年需花费1770亿美元 药物撤离市场的最主要原因之一 导致5%住院率 每年70万人伤残或死亡 排在1998年以来美国住院病人死因的第6位 59%药物不良反应由药物代谢酶的遗传多态导致
0.5－4mg 60－120mg 25-75mg/日 250mg－750mg/日
由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！ 制药企业损失：400亿美元；
1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物
被撤出市场的药物
适用症
毒性
阿洛司琼（Alosetron）
肠道综合症
缺血性结肠炎
阿司咪唑（Astemizole）
可变数目串联重复序列 微卫星：2-6碱bp重复
VNTR
小卫星：>6bp重复
拷贝数变异 CNV
大片段DNA重复或缺失，>1000bp
MicroRNA
组蛋白乙酰化 DNA甲基化
转录后修饰，21-23bp的非编码功能性 RNA，结合到目标转录本的3’-UTR， 降低靶基因的表达
一般来说，高乙酰化与激活基因表达、 低乙酰化与抑制基因表达有关
6.25 - 25
罗格列酮
20 - 400
吡格列酮
80 – 320
瑞格列奈
80 – 480
那格列奈
0.125 -1
苯乙双胍
临床药理学个体化药物有效治二疗甲和双胍
精准医学
剂量范围 500－2000mg/日 2.5～20mg/日
1－6mg/日 15～180mg/日 5－10mg/日
4－8mg/日 15－30mg/日
改变染色质构象或阻止转录因子与 DNA的结合从而降低翻译水平
临床药理学个体化药物有效治疗和 精准医学
个体差异的遗传基础-单核苷酸多态性(SNP)
90%以上的人类变异是由SNP引起 导致人类药物代谢和反应差异的主要原因
C G
SNP
GT突变
T A
10q24.2 Chromosome 10
10q24.2
药物基因组学和精准医学
Pharmacogenomics and Personalized Medicine Act (S.976)
Senator Obama’s Introductory Remarks
March 23, 2007
奥巴马总统宣布“精准医学计划” （Precision Medicine Initiative，Currently called personalized medicine)
精准医学
药物有效性的个体差异
降压药的剂量范围
降糖药的剂量范围
药物 呋塞米 依地尼酸 氨苯蝶啶 普萘洛尔 美托洛尔 卡托普利 异喹胍 缬沙坦 维拉帕米 利血平
剂量（mg）
药物
20 - 250
甲苯磺丁脲
50 - 400
格列吡嗪
25 - 200
格列美脲
10 - 240
格列喹酮
12.5 - 200
格列本脲
死亡原因 心脏病 恶性肿瘤 心脑血管疾病 下呼吸道疾病 意外事故 药物不良反应
死亡人数 652,091 559,312 143,579 130,933 117,809 106,000
临床药理学个体化药物有效治疗和 National Vital Statistics Reports, Vol. 56, No. 10, March 7, 2008, 2001U精ni准ted医Sta学tes Data
药物效应动力学
药物效应和毒性差异
临床药理学个体化药物有效治疗和
精准医学
遗传因素引起药物反应个体差异的作用环节
环境因素
药物反应 个体差异
药物相互作用
遗传因素
药物
转运体
药物靶点
代谢 细胞
临床药理学个体化药物有效治疗和 精准医学
遗传变异的类型
变异类型
要点
单核苷酸多态性 SNP 遗传变异的主要形式，90%