《威尔逊(Wilson)病诊治指南》
Wilson-精品医学课件
• 三乙基四胺 • 二巯基丙醇（BAL）
其他 治疗
• 对症治疗：肌强直及震颤可用安坦和/或金 刚烷胺，症状明显者加用美多巴
• 精神症状明显者给予抗精神药物 • 抑郁给予抗抑郁药物
病例
• 黄佳，女32岁
• 3、患者1年前出现右上肢不灵活、笨拙，右手抖动，写字 困难，尚可自行缓解。3个月后症状明显加重，影响工作， 在广西医科大学第一附属医院诊断为肝豆状核变性，给予 营养神经、排铜、保肝等治疗好转出院。3个月前患者出 现左侧肢体僵硬、抖动，行走困难，伴吞咽困难、流涎、 饮水呛咳，言语不清，尚能下床，在安徽中医学院第一附 属医院给予对症治疗无好转。2个月前症状明显加重，脖 子发硬，不能快速转头，左侧肢体强直、疼痛，右手不能 写字，只能有一个手指在电脑上打字，一分钟只能打3个 字，不能下床，需做轮椅。今为进一步诊治来我院，门诊 查血清铜偏低，以“锥体外系病变待查”收住我科。
• 由于铜不能与铜结合蛋白结合，过量铜沉 积在肝、脑、肾和角膜等组织而致病。
病理
• WD呈特殊分布的组织病理学改变，主要累 及肝、脑、肾、角膜等处。
• 肝脏外表及切面均可见大小不等的结节或 假小叶，病变明显者像坏死后肝硬化，肝 细胞脂肪变性，并含有铜颗粒。
流行病学
• 青少年起病，少数可持至成年期，发病年龄4-50 岁。
正常人的铜代谢
WD的铜代谢
遗传和基因
• WD基因有多种突变型，常涉及P类ATP结 合区。
• 由于90%以上患者血清CP量明显减少，而 生化研究表明，肝内前铜蓝蛋白含量和结 构均正常。表明肝内合成的前铜蓝蛋白与 铜结合存在障碍，因而认为CP合成障碍是 本病最基本的遗传缺陷
成人肝豆状核变性误诊1例并文献复习
实用医药杂志2013年03月第30卷第03期Prac J Med ＆Pharm．Vol 30,2013－03No．03肝豆状核变性是青少年期发病为主的遗传性疾病，又称威尔逊病（Wilson's disease ，WD ），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病，其发病率约为1/（3～10万）[1]以不同程度的肝细胞损害、脑退行性病变和角膜色素环（Kayser-Fleischer 环，简：K-F 环）、伴有血浆铜蓝蛋白缺少和氨基酸尿症为其临床特征。
临床上常因缺乏特异性症状而漏诊或误诊。
为提高对该病的认识，减少误诊，本文报告1例时隔5年才确诊为肝豆状核变性的诊治经过，同时对相关文献进行复习。
1病例资料患者，男，26岁。
2005￣02无明显诱因出现“精神分裂症”症状，经口服“氯氮平”、“利培酮”片等药物治疗6个月后临床症状逐渐好转。
2006￣04￣16因饮酒、吃海鲜后出现左上腹部持续性疼痛，可放射至左后背，伴恶心、呕吐、腹胀，进食后即吐，入住笔者所在医院消化内科。
查CT 提示：胰腺轮廓欠规则，宽径约3.5cm ，可见炎症改变，CT 值-10.8HU ；胆脾未见异常。
查血常规：WBC 12.4×109/L ，HB 184g/L ，PLT 99×109/L ；血清淀粉酶660U/L ；乙肝六项、丙肝抗体均阴性，血糖7.9mmom/L ，总蛋白68.59g/L ，ALT 108U/L ，AST 139U/L ，总胆红素59.20μmol/L ，GGT 909.9U/L 。
拟诊为：急性胰腺炎、药物性肝炎；予以抗感染、保肝、皮下注射奥曲肽等药物治疗7d 后好转出院。
2007￣01￣12因“双侧膝关节、踝关节肿痛、四肢麻木、无力”为主诉再次入院。
血生化检验：总胆红素42μmol/L ，ALT 90.70U/L ，AST 125U/L 。
查体：体温37.4℃，血压130/70mmHg （1mmHg=0.133kPa ）。
肝豆状核变性1课件
服用(fú yònɡ)排铜药物后尿铜
体内蓄积铜大量(dàliàng)排出 后,尿铜含量
这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标
口服青霉胺后正常人和未经治疗的患者尿铜均明显增高，但患者比正常人更显著，可作为本病的一种 辅助诊断方法
肝豆状核变性1
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肝豆状核变性
辅助检查
肝铜量
➢诊断(zhěnduàn)Wilson病的金标准之一
治疗
治疗(zhìliáo)原则
➢低铜饮食
➢用药物减饮少铜的吸收，增加(zēngjiā)铜的排出
➢治疗愈早愈好，对症状前期患者也需及早治疗
肝豆状核变性1
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肝豆状核变性
治疗
1.低铜饮食(yǐnshí)
➢应尽量避免食用(shíyòng)含铜多的食物
➢高氨基酸、高蛋白饮食(yǐnshí)能促进尿铜的排泄
肝豆状核变性(biànxìng)
概述
又称威尔逊病(Wilson’s disease，WD)是一种(yī 遗 zhǒnɡ)
传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变 性疾病
肝豆状核变性1
第二页，共四十二页。
肝豆状核变性
概述
锥体外系症状(zhèngzhuàng)
临床
精神(jīngshén)症状
(lín
肝豆状核变性1
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肝豆状核变性
治疗
（2）三乙基四胺
➢疗效(liáoxiào)和药理作用与D-青霉胺基本相同
➢成人(chéng rén)用量为1.2 g/d。副作用小，可用于青霉 胺出现毒性反应的患者
肝豆状核变性1
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肝豆状核变性伴发的精神障碍疾病详解
疾病名：肝豆状核变性伴发的精神障碍英文名：mental disorder due to hepatolenticular degeneration缩写：别名：Wilson 病伴发的精神障碍；威尔逊氏病伴发的精神障碍；威尔逊氏综合征伴发的精神障碍；威尔逊病伴发的精神障碍；威尔逊综合征伴发的精神障碍疾病代码：ICD：F0608概述：肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)是一种常染色体隐性遗传性疾病，由血浆中铜蓝蛋白(一种铜结合酶)水平降低所致。
因 1912 年首次由Wilson 报道，故又称Wilson 病。
本病由于体内丙酮代谢障碍，导致肝、脑等组织病变。
临床特点为锥体外系症状、肝损害和特征性角膜色素环，同时多伴有不同程度的精神障碍。
发病年龄分布从少年到壮年，约有半数之多的患者在 20~ 30 岁。
因常伴发精神症状，易被误诊为原发性精神障碍。
其病情不断进展，大都预后不良。
流行病学：过去曾认为本病在我国不多见，可实际并非如此。
据不完全统计，国内已报道近600 例，其中有相当多的病例伴发不同程度的精神障碍。
我国尚未见全国性流行病学调查资料；根据Walshe1986 年的报道约为3/10 万，基因频率为0.53%。
本病发生年龄分布从少年到壮年，约有半数之多的患者在20～30 岁，加之常伴发精神症状，因之易误诊为原发性精神障碍。
晚发病者较少见。
男性多于女性，男女之比约为2.5∶1。
病因：本病为常染色体隐性单基因遗传疾病，有阳性家族史者约占 20%～30%。
大多数系同胞一代发病。
目前发现其基因至少存在25 种突变，定位于染色体13。
至于其基因缺陷是结构基因或控制基因尚未确定。
有的文献报道近亲婚配者发病率较高，但尚有争议。
由于患者体内缺乏血浆铜蓝蛋白，不能与铜结合，以致大量铜沉积于肝、脑(豆状核)、角膜和肾脏，导致铜代谢障碍并引起一系列内脏功能和组织上的损害；最常见的部位是脑基底核、小脑、大脑皮质、角膜、肝、肾等处。
肝豆状核变性
七、治疗
（三）促进排铜 ➢ D-青霉胺：首选药物，且是主要的治疗药物，首次使用应作青霉素皮试
➢ 三乙基四胺 ➢ 二巯丁二酸钠
（四）中医治疗
➢ 中西医结合治疗效果更好
神经病学（第8版）
肝豆状核变性
七、治疗
（五）对症治疗
➢ 锥体外系症状 ➢ 精神症状 ➢ 护肝治疗
（➢ 六脾）切手除术治疗
➢ 肝移植
神经病学（第8版）
肝豆状核变性
五、辅助检查
（三）肝肾功能
➢ 肝功能异常
➢ 肾功能异常
T1
T2
低
高
信
信
（四）影像学检查
号
号
➢ 头颅CT：双侧豆状核区低密度灶
➢ 头颅MRI：豆状核等病变部位T1低信号，T2高信号 ➢ 骨关节X线平片
头颅MRI表现：豆状核T1低信号，T2高信号
神经病学（第8版）
肝豆状核变性
五、辅助检查
（五）离体皮肤成纤维细胞培养 ➢ 胞质内铜/蛋白比值远高于杂合子及对照组 （六）基因检测
➢ 尚不能取代常规筛查手段 ➢ 在常规手段无法确诊、行疾病筛查等情况下可考虑
神经病学（第8版）
肝豆状核变性
六、诊断及鉴别诊断
（一）诊断
➢ 肝病史、肝病征或锥体外系表现 ➢ 血清铜蓝蛋白显著降低和（或）肝铜增高 ➢ 角膜K-F环阳性 ➢ 阳性家族史
（四）眼部异常
K-F环是本病最重要体征，见于95%~98%患者
（ 五皮）肤其色他素沉着、肾功能损害、肌无力、肌萎缩、骨质
疏松、骨与软骨变性
WD的角膜K-F环
神经病学（第8版）
肝豆状核变性
五、辅助检查
（一）血清学检查
肝豆状核变性
肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD）又称威尔逊病（WD），于1912年由SamuelA.K.Wilson首先描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。
基因突变导致铜转运功能丧失，不能将多余的铜离子从细胞内转运出去，使过量铜离子在肝、脑、肾、角膜等组织沉积而致病。
临床特征为进行性加重的锥体外系症状、精神症状、肝硬化、肾功能损害及角膜色素环（K-F环）。
基底节又叫基底核，是埋藏在两侧大脑半球深部的一些灰质团块，是组成锥体外系的主要结构。
它主要包括尾状核、豆状核(壳核和苍白球)、屏状核以及杏仁复合体。
豆状核：是由壳核和苍白球组合而成的，因其外形近似板栗板，故称豆状核。
肝豆状核变性
肝豆状核变性什么是肝豆状核变性(威尔逊氏病)Wilson肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称威尔逊氏病，常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。
由Wilson首先报道和描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。
临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环K-F环。
什么原因引起肝豆状核变性(Wilson病)本病铜代谢障碍的具体表现有：血清总铜量和铜蓝蛋白减少而疏松结合部分的铜量增多，肝脏排泄铜到胆汁的量减少，尿铜排泄量增加，许多器官和组织中有过量的铜沉积尤以肝、脑、角膜、肾等处为明显。
过度沉积的铜可损害这些器官的组织结构和功能而致病。
肝豆状核变性(Wilson病)有什么症状本病大多在10～25岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。
一般病起缓渐，临床表现多种多样，主要症状为：一、神经系统症状：常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状，以后逐渐加重并相继出现新的症状。
典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。
不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。
精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。
少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作。
二、肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。
肝脏肿大，质较硬而有触痛，肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。
三、角膜色素环：角膜边缘可见宽约2～3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，一般于7岁之后可见。
四、肾脏损害：因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。
【肝病】肝豆状核变性
肝豆状核变性肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称威尔逊氏病，常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。
由Wilson首先报道和描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。
临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环K-F环。
1921年Hall定名豆状核变性(hepatolenticulardegeneration，HLD)或Wilson氏假性硬化症，后人又称为Wilson病(Wilson’sdisease，WD)。
欧美流调统计，本病发病率为0.2/10万人口，患病率为1/10万人口，杂合子为1/4000人口。
日本资料患病率约1.9~6.8/10万人口，杂合子高达6.6~13/1000人口。
中国虽缺乏本病的流调资料，1976年10月至2000年10月间收治来自全国各地的HLD患者已近3000例，可见本病在中国并不少见。
本病已明确属常染色体隐性遗传性铜代谢障碍，造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜大量沉着，而由于铜离子在各脏器沉积的先后不同和数量不一，临床出现多种多样的临床表现，如震颤、扭转痉挛、精神障碍、肝脾肿大、腹水等。
祖国医学分别归属于“颤症”、“癫狂”、“黄疸”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。
HLD的肝脏病理变化，一般呈小叶性肝硬化，表面有大小不等的结节，光镜示肝细胞严重坏死，肝纤维囊高度细胞浸润；萎缩的肝小叶内结缔组织明显增生，组织化学证明肝组织内不规则岛状分布的铜颗粒沉着。
电镜下肝细胞浆内出现大而不规则、高电子密度的溶酶体，内含大小不一的致密颗粒和低密度脂滴，有界膜包绕，部分界膜不清，组化证实有大量铜沉积.大脑半球常呈现不同程度萎缩，基底节额断面见豆状核色素沉着加深，可见软化空洞灶；不少病例在额叶、丘脑、内囊等处出现软化灶光镜：主要在基底节及其周围见小软化灶、脱髓鞘灶、异常血管增生灶及胶质细胞增生等，后者的特征变化是，出现变性星形细胞(AlzheimerⅠ型细胞)和Opalski细胞，尤以变性星形细胞Ⅱ型最为常见。
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Wilson病《威尔逊(Wilson)病诊治指南》
Wilson病又称肝豆状核变性,是由基因突变导致的铜代谢障碍性遗传病，主要表现为肝硬化和（或）神经、精神症状，偶可引起急性肝衰竭。
其临床特点：肝脏损害、角膜Ｋ-Ｆ环阳性、血清铜蓝蛋白降低、24小时尿铜升高。
常染色体隐性遗传，ATP7B基因突变致使ATP7B酶功能下降（铜转运Ｐ型ATP酶），使肝细胞溶酶体转运障碍，导致铜由胆汁分泌减少，沉积在肝细胞内，造成肝损害；同时，内质网膜铜转运障碍导致铜蓝蛋白合成减少。
当铜含量超过肝脏对铜的储存能力，或肝细胞损伤导致细胞内铜释放时，血循环中游离铜水平升高，导致肝外铜储积增高，产生自由基，脂质过氧化、抗氧化物质耗损和铜－蛋白多聚体化而发挥细胞毒作用等，引起脑、角膜、肾等全身器官损伤。
一、临床表现
对于年龄在3岁至55岁之间、出现原因不明肝功能异常的个体,都应考虑可能患有Wilson病。
仅仅根据发病年龄不能排除Wilson病的诊断。
任何伴有不明原因肝脏疾病、神经系统和精神方面异常的患者,都应该被考虑可能患有Wilson病。
可疑Wilson病患者应由熟练的诊查者进行凯泽-弗莱舍(K-F)环检查。
K-F环的缺失并不能用于排除Wilson病的诊断,即使在主要表现为神经系统异常的患者中。
1.慢性肝炎2.肝硬化3.急生肝衰竭：1）转氨酸酶中度升高（﹤2000U/L）,碱性磷酸酶水平相对较低（﹤40U/L），胆红素升高，ALP/TB﹤2。
其他系统临床表现：肾脏：近端或远端肾小管中毒、肾石症、氨基酸尿、高钙尿、血尿。
骨质疏松。
心肌炎、心律失常。
内分泌系统紊乱。
皮肤：蓝色弧影。
二、诊断性检查
诊断性检查项目包括血、尿生化指标、肝脏组织学检查、神经系统影像学检查及近年来出现的基因序列测定等。
目前,还有学者建议建立评分系统用于辅助诊断,其将主要有利于Wilson病患儿的诊断。
1）血浆铜蓝蛋白水平特别低(<50 mg/L或<5 mg/dl),是诊断为Wilson病的有力证据。
若稍低于正常水平,进一步的检查是有必要的,但血浆铜蓝蛋白在正常范围内,也不能排除此诊断。
2）24小时尿铜含量(简称:尿铜)。
有症状患者的24小时尿铜通常超过100 μg(1.6 μmol),但如果这项指标超过40 μg(>0.6 μmol或者>600 nmol),则表明可能患Wilson病,须进一步检查。
对于有症状但基础尿铜<100 μg/24h(1.6 μmol/24h)的儿童,青霉胺试验：开始及12小时均给予500 mg左旋青霉胺，收集24小时尿液,如果尿铜超过1600 μg/24h(>25 μmol/24h),即可诊断Wilson病。
3）肝组织铜含量(简称:肝铜)超过250 μg /g干重可作为诊断Wilson病的一个重要依据。
未接受治疗,如果肝铜含量正常(<40~50 μg/g干重),可排除Wilson病的可能。
4）磁共振成像(MRI),应在Wilson病患者接受治疗前进行。
这项检查结果可作为有神经系统异常表现的Wilson病患者的部分病情评估指标。
5）基因突变分析。
6）对自身免疫性肝炎的儿童患者,非典型的自身免疫性肝炎症状的成人,或对标准的皮质类固醇类药物治疗不敏感时, 当患者被诊断为非酒精性脂肪性肝病存在异议,或具有非酒精性脂肪性肝炎的病理改变时,应考虑Wilson病的可能。
任何患者表现出急性肝功能衰竭症状,伴有血管内溶血库姆斯(Coombs)试验阴性、血清氨基转移酶轻度升高、低血清碱性磷酸酶水平及碱性磷酸酶与胆红素的比例小于2,则应被怀疑患有Wilson病。
新近诊断为Wilson病患者的直系亲属必须接受该病的筛查,包括病史采集与体格检查,肝功能,全血细胞计数,血浆铜蓝蛋白、24小时尿铜、裂隙灯检查以查K-F环、如条件允许进行基因型和单倍体检测。
三、治疗
1）对有症状患者的初期治疗为给予螯合剂(青霉胺或曲恩汀)曲恩汀的耐受性良好。
青霉胺加用ＶＢ6（拮抗ＶＢ6）。
副作用：1）过敏反应、消化系统症状、严重的神经系统症状恶化、Ｂ6缺乏、神经炎、ＷＢＣ减少、骨髓抑制、肾脏损害、类风关、ＳＬＥ、重症肌无力、皮肤损害。
曲恩汀可做为神经症状的首选药：副作用为铁幼粒性贫血。
锌制剂适用：促进肠粘膜细胞合成金属硫蛋白，后者对铜亲和力强于锌离子，阻止外源性铜离子吸收。
四硫钼酸铵。
2）在开始治疗的第1年内患者应特别注意避免摄入含铜量高的食物和水,如贝类、干果、巧克力、蘑菇和动物内脏。
3）对还没有症状的患者或具有症状并正在维持治疗的患者,可用螯合剂或锌。
曲恩汀的耐受性良好。
4）有急性肝功能衰竭的Wilson病患者,应立即接受肝移植治疗。
经螯合剂治疗无效的肝硬化失代偿期患者应迅速接受准备进行肝移植的病情评估(Ⅰ类,B级)。
5）处于妊娠期的Wilson病患者应继续接受治疗,但应适当减少青霉胺和曲恩汀的用量。
锌制剂可不调整剂量。
6）除非进行肝移植治疗,其他治疗方案都应终身进行且不能中断。
四、治疗目标和监测
1）监测的目的在于观察临床症状及生化指标的改善,及时发现并发症和不良反应。
2）常规监测指标包括血清铜、血浆铜蓝蛋白、肝脏生化指标、国际标准化比率、全血细胞计数、尿常规(特别是接受螯合剂治疗的患者),定期进行体格检查。
不管患者接受螯合剂治疗的时间多长,都应该定期检测全血细胞计数和尿常规。
3）在药物治疗期间,应该每年检测24小时尿铜含量,如果患者出现药物反应或者药物治疗的用量有所调整,就应更经常地检测尿铜。
同时,还应检测非铜蓝蛋白结合的血清铜含量,因为未坚持治疗的患者非铜蓝蛋白结合的血清铜含量往往升高,而过度治疗可导致其降低)。