抑郁症信号转导通路研究_李爱师
基于网络药理学探究百合抗抑郁的作用机制
2021年5月第45卷第3期安徽大学学报(自然科学版)J o u r n a l o fA n h u iU n i v e r s i t y (N a t u r a l S c i e n c eE d i t i o n )M a y 2021V o l .45N o .3d o i :10.3969/j.i s s n .1000-2162.2021.03.013收稿日期:2020-11-11基金项目:四川省科技厅2020年第一批应对新型冠状病毒科技攻关应急项目(2020Y F S 0012,2020Y F S 0013)作者简介:邱奕平(1992-),男,江西赣州人,成都中医药大学硕士研究生,E -m a i l :2660541932@q q.c o m ;*沈其霖(通信作者),成都中医药大学教授,硕士生导师,E -m a i l :m y s ql i n @163.c o m.基于网络药理学探究百合抗抑郁的作用机制邱奕平,沈其霖*(成都中医药大学基础医学院,四川成都610075)摘 要:通过网络药理学的方法探究百合抗抑郁的作用机制.利用中药系统药理学技术平台(T C M S P )等数据库,以生物利用度(O B )ȡ30%㊁类药性(D L )ȡ0.18为条件筛选百合活性成分及抗抑郁的靶点,构建成分-靶点㊁关键靶点蛋白网互作图㊁靶点基因G O 富集及K E G G 通路分析.结果表明,通过筛选获得7个符合标准的活性成分㊁85个与抑郁相关的靶点,G O 富集分析得到17个生物学功能,K E G G 通路分析得到11条显著富集的通路.百合通过多靶点㊁多通路㊁多成分发挥抗抑郁的作用,可能是通过胆碱能突触㊁神经活性配体-受体㊁p53信号通路㊁钙信号通路等信号通路发挥复杂的调节作用.关键词:百合;抗抑郁作用;网络药理学;作用机制中图分类号:R 285.5 文献标志码:A 文章编号:1000-2162(2021)03-0103-06R e s e a r c ho nm e c h a n i s mo f L i l i i B u l b u s i n t r e a t i n g d e pr e s s i o n b a s e do nn e t w o r k p h a r m a c o l o g yQ I U Y i p i n g,S H E N Q i l i n *(S c h o o l o fB a s i cM e d i c i n e ,C h e n g d uU n i v e r s i t y o fT r a d i t i o n a l C h i n e s eM e d i c i n e ,C h e n gd u610075,C h i n a )A b s t r a c t :T oe x p l o r et h ea n t i d e p r e s s a n t m e c h a n i s m of L i l i iB u l b u s b y me a n so fn e t w o r k p h a r m a c o l o g y ,t h e d a t a b a s e s s u c h a s t h eT r a d i t i o n a l C h i n e s eM e d i c i n e S y s t e mP h a r m a c o l o g y T e c h n o l o g y P l a tf o r m (T C M S P ),t h eb i o a v a i l a b i l i t y (O B )ȡ30%a n d t h ed r ug -l i k e a c t i v i t y(D L )ȡ0.18w e r eu s e d t os c r e e nt h ea c t i v e i n g r e d i e n t sa n da n t i d e p r e s s a n t t a r ge t sof L i l i i B u l b u s ,a n dc o n s t r u c t t h ec o m p o n e n t -t a rg e t p o i n t ,k e y t a r ge t p r o t e i nn e t w o r ki n t e r a c t i o n m a p p i n g ,t a r g e t g e n eG Oe n r i c h m e n t a n d K E G G p a t h w a y a n a l y s i s .T h r o u g hs c r e e n i n g ,7a c t i v e i n g r e d i e n t s t h a tm e t t h e s t a n d a r d ,85t a r g e t s r e l a t e d t od e pr e s s i o nw e r eo b t a i n e d ,17b i o l o g i c a l f u n c t i o n sw e r e o b t a i n e db y G Oe n r i c h m e n t a n a l y s i s ,a n d11s i g n i f i c a n t l y en r i c h e d p a t h w a y sw e r e o b t a i n e db y K E G G p a t h w a y a n a l ys i s .T h e r u s u l t s s h o w e d t h a t L i l i iB u l b u s e x e r t e d i t s a n t i d e p r e s s a n t e f f e c t t h r o u g h m u l t i p l e t a r g e t s ,m u l t i p l e p a t h w a y s ,a n d m u l t i pl e c o m p o n e n t s ,a n d m a y p l a y a c o m p l e x r e g u l a t o r y r o l e t h r o u g h c h o l i n e r g i c s y n a ps e s ,n e u r o a c t i v e l i g a n d -r e c e p t o r s ,p 53s i g n a l i n gp a t h w a y s ,c a l c i u ms i g n a l i n gp a t h w a y s a n do t h e r s i g n a l i n gp a t h w a ys .K e yw o r d s :L i l i iB u l b u s ;a n t i d e p r e s s i v e e f f e c t ;n e t w o r k p h a r m a c o l o g y ;m e c h a n i s mo f a c t i o n401安徽大学学报(自然科学版)第45卷抑郁症又称为抑郁障碍,是一类以情绪低落为临床主要特征的心境障碍疾病.抑郁症属于西医中的病名,但是在我国古代对于该病的论述也比较多,在古代文献中 郁症 一词语首先出现在明代虞抟的‘医学正传“中[1],根据抑郁诊断标准(I C D-10)中规定的症状,发现其对应中医范畴中的虚证,主要以心㊁脾㊁肾亏虚为主,如缺乏兴趣㊁没有愉快感(心神失养)㊁疲劳无力(脾虚或肾虚)等.根据病因病机,应益肾补虚㊁调气安神为主,据此临床上也取得了较好的疗效[2].百合为百合科植物卷丹L i l i u ml a n c i f o l i u m T h u n b.㊁百合L i l i u mb r o w n i i F.E.B r o w nv a r.v i r i-d u l u m B a k e r.或细叶百合L i l i u m p u m i l u m D C.的干燥肉质鳞叶.其性甘㊁寒,归心肺经,具有养阴润肺㊁清心安神的作用;用于失眠多梦,阴虚燥咳等症[3].百合中含有丰富的甾体皂苷㊁甾醇㊁酚酸甘油酯㊁黄酮㊁苯丙素类以及多糖等化学成分[4],现代药理研究表明百合具有止咳祛痰㊁镇静催眠㊁提高免疫㊁抗肿瘤㊁抗氧化㊁抗炎等多种生物功能.近年来研究发现百合对抑郁症也具有较好的治疗效果.郭秋平等[5]发现百合皂苷能够改善抑郁模型大鼠快感缺失以及行为迟缓等症状.王瑛等[6]发现百合总皂苷能明显缩短小鼠悬尾的不动时间以及游泳不动时间.因此,在中医临床治疗抑郁症中也常配伍使用百合.虽然百合中的某些化学成分具有一定抗抑郁效果,但是其作用机制尚未完全阐明.笔者从中医整体观念的思路出发,利用现代药理学的研究方法,对百合潜在的作用靶点和抑郁相关的靶点进行筛选分析,结合通路阐述百合抗抑郁的作用机制,以期为抗抑郁药物的使用提供新的研究思路.1材料与方法1.1百合有效成分及靶点筛选通过中药系统药理学数据库与分析平台(h t t p://t c m s p w.c o m/t c m s p.p h p)获得百合有效成分.随后以口服生物利用度(O B)ȡ30%㊁类药性(D L)ȡ0.18为条件筛选百合有效活性成分及相关靶点.1.2抑郁相关靶点的筛选通过G e n e C a r d(h t t p s://w w w.g e n e c a r d s.o r g/)㊁OM I M(h t t p s://o m i m.o r g/)等数据库以 d e p r e s s i o n 为关键词,检索与抑郁症相关的靶基因,得到疾病相关的靶点,随后通过P y t h o n对药物靶点和疾病相关靶点进行交集,得到关键靶点,并在U n i p r o t数据库(h t t p s://w w w.u n i p r o t.o r g/)中找到与关键靶点相匹配的基因.1.3药物成分-靶点网络图构建通过C y t o s c a p e3.6.1软件绘制并构建 药物成分-疾病关键靶点 的关系网络图.1.4蛋白互作图(P P I)构建与分析将筛选出的关键靶点列出,导入S t r i n g数据库(h t t p s://s t r i n g-d b.o r g/),并限定物种为人,其他参数保持默认设置,通过M u l t i p e p r o t e i n工具,构建蛋白互作的网络模型,最终获得关键靶点之间相互作用网络.1.5关键靶点功能富集分析通过D a v i d数据库(h t t p s://d a v i d.n c i f c r f.g o v/)和R语言对获得的基因进行G O(g e n eo n t o l o g y)富集分析和K E G G(k y o t o e n c y c l o p e d i a o f g e n e s a n d g e n o m e s)通路分析,并以p<0.05作为筛选条件,分别绘制出柱状图和气泡图.2结果与分析2.1百合活性成分的筛选通过T S C M P数据库总共检索到百合的化学成分84个,以O Bȡ30%和D Lȡ0.18,筛选出符合具有良好口服生物利用度和类药性的有效成分7个,见表1所列.表1 百合潜在活性成分M o l I DM o l e c u l eN a m e O B /%D LMO L 002039I s o p i m a r i c a c i d 36.20.28MO L 000449S t i gm a s t e r o l 43.830.76MO L 000358b e t a -s i t o s t e r o l36.910.75MO L 00944926-O -b e t a -D -G l u c o p y r a n o s y l -3b e t a ,26-d i h y d r o x y -c h o l e s l e n -16,22-d i o x o -3-O -a l p h a -L -r h a m n o p y r a n o s y l -(1-2)-b e t a -D -g l u c o p yr a n o s i d e _q t 32.430.80MO L 0094583-D e m e t h yl c o l c h i c i n e 39.340.57MO L 00946526-O -β-D -g l u c o p y r a n o s y l -3β,26-d i h y d r o x y -5-c h o l e s t e n -16,22-d i o x o -3-O -α-L -r h a m n o p y r a n o s y l -(1ң2)-β-D -g l u c o p y r a n o s i d e _q t 35.110.81MO L 00947126-O -β-D -g l u c o p y r a n o s y l -3β,26-d i h y d r o x y -c h o l e s t a n -16,22-d i o x o -3-O -α-L -r h a m n o p y r a n o s y l -(1ң2)-β-D -g l u c o p y r a n o s i d e _q t 32.430.802.2 百合抗抑郁的潜在作用靶点预测通过T C M S P 数据库的检索,得到与百合成分相关的靶点464个,在O Bȡ30%和D Lȡ0.18的基础上筛选出具有良好口服生物利用度和类药性的有效成分靶点85个.通过P yt h o n 对药物作用靶点和疾病相关靶点进行交集,共获得关键靶点18个,分别是:P G R ,N C O A 1,N O C A 2,K C NH 2,C H R M 3,C A S P 3,C A S P 8,C A S P 9,P O N 1,N R 3C 2,C H R M 1,AD R A 1A ,G A B R A 1,C H R N A 2,C H R M 2,P T G S 1,C H R M 4,A R.2.3 药物成分-关键靶点网络的构建与分析将百合的有效成分㊁筛选出的关键靶点导入C y t o s c a pe 3.6.1软件,构建药物成分-关键靶点网络图(图1),其中红色代表百合的有效化学成分,绿色代表百合-抑郁症的共同靶基因,百合主要通过7种有效成分作用于15个靶标,每个化合物连接了不同的作用靶点,且每个靶点之间也相互作用,表明百合抗抑郁是多个靶点和多个化学成分共同作用的结果.图1 百合抗抑郁的 药物成分-关键靶点 调控网络图501第3期邱奕平,等:基于网络药理学探究百合抗抑郁的作用机制2.4 蛋白质-蛋白质相互作用网络图(P P I)将17个靶点导入S T R I N G 在线数据库中,构建蛋白互作图(P P I )网络模型,如图2所示,共18个节点,有3个节点未发生相互作用,平均节点度(D e g r e e )为2.78,该值越大则表示该靶点离核心地位越近,如图2中的雄激素受体(A R )㊁半胱氨酸蛋白酶-3(C a s p a s e -3)㊁毒蕈碱型胆碱受体M 1(C H R M 1),这些关键靶点很有可能是百合能够起到抗抑郁作用的关键因素.图2 百合抗抑郁靶蛋白P P I 网络图2.5 G O 富集分析百合关键靶点的G O 富集通路分析结果如图3所示.图3显示,18个靶点影响到了16个生物学功能(p <0.05),主要包括突触传递,胆碱能㊁磷脂酶C 激活G 蛋白偶联的乙酰胆碱受体信号通路(G O :0007207),腺苷酸环化酶抑制G 蛋白偶联乙酰胆碱受体信号通路(G O :0007197),凋亡过程(G O :0006915),调节血管平滑肌收缩等生物过程(G O :0003056);G 蛋白偶联乙酰胆碱受体(G O :0016907)㊁半胱氨酸型内肽酶(G O :0097153)等分子参与的凋亡过程;且这些靶点主要参与细胞连接㊁突触或者质膜的组成.横坐标对应的是G O 号,纵坐标对应的是目标基因的数量.图3 百合关键靶点的G O 生物学功能富集601安徽大学学报(自然科学版)第45卷2.6 K E G G 富集分析百合关键靶点的K E G G 富集通路分析结果如图4所示.图4中18个靶点显著富集到图中所示的11条信号通路上(p <0.05).此结果表明,百合可能通过多条信号通路来发挥抗抑郁的效果.横坐标对应的是富集系数,纵坐标对应的是相关通路.图4 百合关键靶点的K E G G 通路富集分析3 讨 论通过网络药理学分析发现,筛选获得的可能与抗抑郁相关的化学成分主要有豆甾醇㊁β-谷固醇㊁异海藻酸等.其中β-谷固醇是一类对心血管系统具有保护作用的膳食因子,有研究表明,β-谷固醇具有改善小鼠空间学习记忆的能力,对大脑有潜在的积极作用[7].而豆甾醇亦具有保护神经的作用,Y a d a v等[8]研究发现,豆甾醇能够明显减少由氯胺酮引起的小鼠的一些精神病症状,增加谷胱甘肽㊁减少多巴胺和丙二醛等物质的产生.笔者通过构建百合有效成分-关键靶点的网络,发现百合可能是通过半胱氨酸蛋白酶(C a s pa s e -3)㊁雄激素受体(A R )以及毒蕈碱型胆碱受体(C H R M 1)等核心的靶基因起到治疗抑郁症的作用.C a s pa s e -3在细胞凋亡过程中扮演重要角色[9],近年来针对该蛋白与抑郁症之间的关联,国内外学者做了许多探究.蔡珍珍等[10]发现柴胡皂苷能够改善大鼠的抑郁行为,可能是通过抑制海马区C a s p a s e -3㊁C a s pa s e -9蛋白的表达;傅锦华等[11]通过比较发现,疏肝解郁胶囊能够显著改善大鼠抑郁的症状,促进抑郁大鼠C A 3区神经细胞损伤的修复并减少大鼠脑组织C a s p a s e -3蛋白的表达.C H R M 1类受体蛋白能够参与情绪㊁学习记忆等功能调节.研究发现C H R M 1可能参与到抑郁症及精神分裂等神经系统相关疾病的治疗[12].而A R 可能通过非基因效应改变神经元的兴奋性或神经递质的释放.研究表明A R 能增加单胺氧化酶活性,从而引起心境障碍[13].K E G G 通路富集的结果提示神经活性配体-受体相互作用㊁胆碱能突触和p 53等信号通路可能与百合抗抑郁的作用有重要关联.神经活性配体-受体相互作用信号通路是质膜上所有与细胞内外信号通路相关的受体和配体的集合,参与神经递质的传导[14],在其他抗抑郁的中药和复方中[15-16],该通路均被显著富集,推测这一通路可能在百合抗抑郁过程中也具有关键作用.p 53信号通路是一类能够调节细胞活动的通路,该通路上的p 53基因是神经细胞凋亡过程中的特异性分子,大量研究表明p 53基因参与许多神经疾病的发生,如抑郁症[17]㊁神经退行性疾病[18]㊁癫痫等[19].而p 53在百合抗抑郁调控网络中的机制还有待于进一步的研究.胆碱能突触是以乙酰胆碱为传递介质的突触,能够通过激动受体改变神经元兴奋性,影响突触传递[20].M i n e u r 等[21]发现阻断小鼠海马区的乙酰胆碱降解能够诱导小鼠抑郁和焦虑的行为;此外当抑郁症患者服用了中枢拟胆碱类药物后,能够有效减轻并发型抑郁和双向抑郁患者的抑郁症状[22].因此百合的抗抑郁作用极有可能是通过对以上信号通路的调节达到治疗的目的.综上,通过网络药理学的技术,构建百合有效成分-关键靶点的复杂网络,对筛选出的靶点进行G O 701第3期邱奕平,等:基于网络药理学探究百合抗抑郁的作用机制801安徽大学学报(自然科学版)第45卷生物学功能和K E G G富集分析,系统探讨了中药材百合潜在的抗抑郁分子机制,为今后进一步研究和筛选百合抗抑郁药物提供参考.参考文献:[1]曲淼,唐启盛.抑郁症与中医 郁证 的关系探讨[J].北京中医药大学学报,2004,27(1):11-13.[2]唐启盛,侯德明,陈密文,等.颐脑解郁法治疗轻㊁中度抑郁症的开放性临床研究[J].中国临床康复,2002,6(21):3207.[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典.一部[S].北京:中国医药科技出版社,2020:137.[4]罗林明,裴刚,覃丽,等.中药百合化学成分及药理作用研究进展[J].中药新药与临床药理,2017,28(6):824-837.[5]郭秋平,高英,李卫民.百合有效部位对抑郁症模型大鼠脑内单胺类神经递质的影响[J].中成药,2009,31(11):1669-1672.[6]王瑛.百合皂苷的提取工艺与抗抑郁作用研究[J].中国药房,2014,25(7):602-604.[7]余焕玲,毕研霞,肖荣,等.β谷固醇对高脂饲料喂养小鼠空间学习记忆能力的影响[J].首都医科大学学报,2008,29(6):724-727.[8] Y A D A V M,P A R L E M,J I N D A L D K,e ta l.P r o t e c t i v ee f f e c t so fs t i g m 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民族药铁包金基于FGF2FGFR1通路改善抑郁样行为的机制研究
中医药通报2021年2月第20卷第1期TCMJ ，Vol.20，No.1，Feb 2021民族药铁包金基于FGF2/FGFR1通路改善抑郁样行为的机制研究※●李成付1张秋萍1万慧琪2许光辉2易立涛3摘要目的：观察民族药铁包金对脂多糖（LPS ）诱导的抑郁样行为的干预作用，并探讨其基于FGF2/FGFR1信号通路的分子作用机制。
方法：将150只SPF 级雄性小鼠随机分成3批，每批分成5组，即模型组、低剂量铁包金组（2g/kg ）、中剂量铁包金组（4g/kg ）、高剂量铁包金组（8g/kg ）、阳性对照氟西汀组（20mg/kg ），各组给药1小时后分别进行强迫游泳实验（FST ）、悬尾实验（TST ）及开场实验（OFT ）。
另取60只SPF 级雄性小鼠随机分成6组，即正常对照组、模型对照组、低剂量铁包金组（2g/kg ）、中剂量铁包金组（4g/kg ）、高剂量铁包金组（8g/kg ）、阳性对照氟西汀组（20mg/kg ），各组持续给予相应药物7天，最后一次给药后注射LPS ，采用糖水偏好实验和FST 评价动物抑郁样行为。
采用Western blot 方法测小鼠海马组织中成纤维细胞生长因子2（FGF2）、磷酸化及总成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）的含量。
结果：铁包金可以缩短小鼠强迫游泳和悬尾不动时间，对小鼠自发活性行为则没有影响，提示铁包金具有良好的抗抑郁效果。
同时，铁包金能够显著增加LPS 抑郁小鼠糖水偏好值，减少小鼠游泳不动时间；并可显著增加小鼠大脑海马FGF2表达量，提高FGFR1磷酸化水平。
结论：铁包金具有抗抑郁作用，其作用机制与激活大脑海马FGF2/FGFR1信号通路相关。
关键词铁包金；抑郁症；成纤维细胞生长因子2；成纤维细胞生长因子受体1抑郁症是一种常见的精神性疾病，临床表现主要是情绪低落，患者往往愁眉苦脸，感受情绪能力差，对身边事物没有兴趣，从日常生活中体验不到快乐。
世界卫生组织指出目前抑郁症影响全球1.2亿人，已成为全球第二大负担疾病。
慢性疼痛共患抑郁症的神经环路
SOM-tdTOM 和 5-HT (Pet1-tdTOM) 能神经元。来自 DRN 的神经纤维投射到 SOMCeA 神经元的近侧树突 和胞体上。蓝光刺激 5-HTDRN 神经元上 ChR2 诱导 SOMCeA 神经元产生超极化电流，此电流被 5-HT1AR 拮抗剂翻转。形态学分析也显示 62.3% 的 5-HT1AR 免疫信号在 SOMCeA 神经元上。2019疼痛11期.Fra bibliotekndd 808
2019/11/19 13:50:30
中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2019, 25 (11)
作者用依赖 Cre 表达光敏感通道蛋白 2 (AAV-DIOChR2-mCherry) 注 射 到 Pet1-Cre 小 鼠（Cre 只 在 5HT 能神经元中表达）的 DRN 中，4 周后切片结果 显示 CeA 部位有很多 mCherry 阳性纤维，并且所有 的 mCherry 阳性神经元对蓝光 (473 nm) 刺激敏感， 95% 的 mCherry 阳性神经元是 5-HT 神经元。上述 结果显示 5-HTDRN 神经元与 SOMCeA 神经元形成单 突触联系。
· 808 · doi:10.3969/j.issn.1006-9852.2019.11.002
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中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2019, 25 (11)
慢性疼痛共患抑郁症的神经环路
摘 要 慢性疼痛共患抑郁症 (comorbid depressive symptoms in chronic pain, CDS) 是常见的健康问题， 但其神经环路机制仍然不清楚。本研究发现一条新的神经环路，即来自中缝背核 (DRN) 的五羟色胺 (5-HTDRN) 直接投射到杏仁体中央核 (CeA) 中生长抑素 (somatostatin, SOM) 阳性和阴性的中间神经元。 杏仁体中央核 SOM (SOMCeA) 阳性神经元直接投射到调节抑郁的外侧缰核 (LHb)。慢性疼痛雄性小鼠 中的 5-HTDRN → SOMCeA 神经通路被抑制。通过化学遗传和光遗传方法激活这条通路减轻了小鼠的抑 郁样行为。功能性磁共振成像数据显示，与健康人相比，慢性疼痛共患抑郁症病人中 CeA 和 DRN 的 脑区之间的功能连接减弱，而慢性疼痛不并发抑郁的病人此功能连接减弱不明显。这些研究结果表明 5-HTDRN → SOMCeA → LHb 神经通路可能参与调节 CDS 的一些特征。
CUMS诱导的抑郁症对小鼠海马神经元及炎症相关通路的影响
CUMS诱导的抑郁症对小鼠海马神经元及炎症相关通路的影响许哲;孙晓楠;自明【期刊名称】《黑龙江八一农垦大学学报》【年(卷),期】2024(36)2【摘要】为探讨慢性不可预知应激(CUMS)诱导的抑郁症对小鼠海马神经元及炎症相关通路的影响。
试验选取12只8周龄C57BL/6雄性小鼠,平均分为2组(n=6):对照组、CUMS组,建立慢性不可预知应激模型。
试验对2组小鼠进行糖水偏好试验、强迫游泳试验;采用尼氏染色观察小鼠脑组织海马区神经元变化;采用Western blot、qRT-PCR对小鼠海马区相关炎症因子(TNF-α、IL-1β、iNOS、IL-6)表达量进行检测。
与对照组相比,CUMS组小鼠糖水偏好指数降低,但在水中静止时间增加;CUMS组小鼠海马区CA1、CA3及DG区尼氏染色阳性细胞数量显著下降,海马区炎症因子(TNF-α、IL-1β、iNOS、IL-6)蛋白表达量及m RNA表达量显著增加。
CUMS诱导的抑郁症会导致小鼠海马神经元数量减少,并促进神经炎症的发生。
【总页数】7页(P44-49)【作者】许哲;孙晓楠;自明【作者单位】黑龙江八一农垦大学体育教研部【正文语种】中文【中图分类】Q78【相关文献】1.有氧运动通过TLR4/miR-223/NLRP3信号通路轴介导CUMS抑郁\r小鼠海马炎症反应2.有氧运动诱导Bcl-2-caspase-3/PARP信号通路干预CUMS抑郁小鼠海马神经细胞凋亡的机制研究3.有氧运动干预CUMS小鼠海马神经炎症及改善NF-κB、TNF-α/IDO/5-HT信号通路的调控机制研究4.CUMS结合CRS对抑郁症小鼠海马神经胶质细胞及突触可塑性的影响5.CUMS对焦虑小鼠海马与前额叶皮层锥体神经元兴奋/抑制平衡的影响因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
219316070_茯苓多糖通过NF-κB和NLRP3信号通路调节脂多糖引起的焦虑和抑郁样行为
史云静，李玉霞. 茯苓多糖通过NF-κB 和NLRP3信号通路调节脂多糖引起的焦虑和抑郁样行为[J]. 食品工业科技，2023，44（12）：371−377. doi: 10.13386/j.issn1002-0306.2022080276SHI Yunjing, LI Yuxia. Poria cocos Polysaccharides Regulate Anxiety and Depression-like Behaviors Induced by Lipopolysaccharide through NF-κB and NLRP3 Signaling Pathways[J]. Science and Technology of Food Industry, 2023, 44(12): 371−377. (in Chinese with English abstract). doi: 10.13386/j.issn1002-0306.2022080276· 营养与保健 ·茯苓多糖通过NF-κB 和NLRP3信号通路调节脂多糖引起的焦虑和抑郁样行为史云静1，李玉霞2,*（1.河北中医学院，河北石家庄 050020；2.漯河医学高等专科学校，河南漯河 462002）摘 要：目的：探讨茯苓多糖（Poria cocos polysaccharide ，PPS ）对脂多糖（LPS ）引起的焦虑和抑郁样行为的影响，并分析其机制。
方法：BV-2细胞分成对照组、LPS 组、LPS+氟西汀组、LPS+PPS （PPS 分别为4、8、16 μmol/L ），处理24 h ，二氯二氢荧光素二氢乙酸酯（DCFH-DA ）荧光探针检测细胞内活性氧（ROS ）水平，Griess 法检测培养上清液NO 水平，酶联免疫吸附试验（ELISA ）检测培养上清液中TNF-α、IL-1β水平，Western blot 实验检测CD206、CD16/32、NF-κB p65水平。
辅酶Q10通过下调焦亡信号通路缓解抑郁小鼠的抑郁样行为
辅酶Q10通过下调焦亡信号通路缓解抑郁小鼠的抑郁样行为孙一鸣;张荣;孟莹;朱磊;李明强;刘哲【期刊名称】《南方医科大学学报》【年(卷),期】2024(44)5【摘要】目的探讨辅酶Q10对慢性应激束缚模型(CRS)抑郁小鼠的神经保护作用及其机制。
方法采用慢性应激束缚模型制备抑郁小鼠。
将小鼠分为空白组(CON)、CRS组、单用辅酶Q10高剂量组(Q10-H,200 mg/kg)、模型组+辅酶Q10低剂量组(CRS+Q10-L,50 mg/kg)、模型组+辅酶Q10中剂量组(CRS+Q10-M,100 mg/kg)、模型组+辅酶Q10高剂量组(CRS+Q10-H,200 mg/kg)、模型组+caspase-1特异性抑制剂VX765组(CRS+VX765,50 mg/kg)、模型组+氟西汀组(CRS+FLX,10 mg/kg)(n=8)。
应用糖水偏好实验、强迫游泳实验、悬尾实验分析小鼠抑郁样行为;采用免疫组化检测胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性率;高尔基染色检测神经元突触棘数量;免疫印迹实验检测海马脑区GFAP及焦亡相关蛋白的变化;免疫荧光检测神经元与caspase-1 p10的共定位情况。
结果与对照组比较,CRS模型组糖水偏好率显著降低、强迫游泳、悬尾不动时间显著增加(P<0.05),辅酶Q10、VX765及FLX可改善上述情况;与对照组比较,CRS模型组海马脑区GFAP阳性率与蛋白表达量显著减少(P<0.05),神经元突触棘显著减少(P<0.001),GSDMD-N、caspase-1、IL-1β表达显著增加(P<0.05),神经元与caspase-1 p10共标显著增加(P<0.001),辅酶Q10可改善上述情况。
结论辅酶Q10通过下调焦亡信号通路缓解抑郁小鼠抑郁样行为。
【总页数】8页(P810-817)【作者】孙一鸣;张荣;孟莹;朱磊;李明强;刘哲【作者单位】蚌埠医科大学第一附属医院药剂科;蚌埠医科大学临床药学教研室;蚌埠医科大学药学院【正文语种】中文【中图分类】R74【相关文献】1.cAMP/CREB/BDNF信号通路在沃替西汀抗小鼠抑郁样行为中的作用2.电针调控CASP-1/GSDMD细胞焦亡信号通路对抑郁症小鼠干预机制3.丁苯酞对帕金森病伴抑郁小鼠抑郁行为的影响及对黑质纹状体相关信号通路的调节作用4.穿心莲内酯抑制IKK/IκBα/NF-κB信号通路改善抑郁症大鼠的抑郁样行为5.褪黑素对小鼠抑郁样行为和BDNF-ERK-CREB信号通路的作用因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
产前应激对抑郁症子代大鼠前额叶皮质蛋白质组学的影响
2021, 37(5) : 525 ~532神经解剖学杂志Chinese Journal of Neuroanatomy产前应激对抑郁症子代大鼠前额叶皮质蛋白质组学的影响何威I,黄惠梅2,孙宏利I,秦需”(西安市儿童医院：1.陕西省儿科疾病研究所，陕西省儿童疾病精准医学重点实验室，2.肾脏内科，3.麻醉与围术期医学科，西安710003)［摘要］目的:应用整合组学分析子代大鼠前额叶皮质(PFC)代谢组及磷酸蛋白质组的变化,研究产前应激(PS)导致子代大鼠抑郁样行为的分子机制：方法:SD 雌性妊娠大鼠在孕期第14-20 d 接受慢性束缚应激釆用糖水偏好实验(SPT)检测出生后30 d(P30)子代大鼠抑郁样行为。
分别采用串联质谱标签(TMT)定量蛋白质组学结合磷酸肽富集法和UHPLC-Q-TOFMS 非靶向代谢组学对子代大鼠PFC 的磷酸化蛋白质组及代谢组进 行检测。
结果：与对照组相比，抑郁样子代大鼠前额叶皮质有8404个差异修饰肽段和34个差异代谢物的丰度发生显著变化。
经KEGG 通路注释及富集比较发现，差异修饰肽段和差异代谢物主要参与胰岛素分泌、糖酵 解/糖异生、磷酸戊糖代谢、醛固酮合成与分泌、cGMP-PKG 信号途径、甲状腺激素合成等生物过程。
结论：PS 可能主要通过调节子代大鼠PFC 中多种生物过程中的相关蛋□磷酸化及代谢物，从而诱导产生抑郁样行为。
［关键词］产前应激；抑郁；前额叶皮质；磷酸化蛋白质组学；代谢组学；大鼠DOI ：10. 16557/j. cnki. 1000-7547. 2021.05.005The effects of prenatal stress on the proteomics of prefrontalcortex in depressed offspring ratsHe Wei 1 , Huang Huimei 2, Sun Hongli 1 , Qin Pei '(1. Shaanxi Institute for Pediatric Diseases , Xi'an Key Laboratory of Children's Health and Diseases , 2. Department of Nephrology ,3. Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine, Xi *a n Children's Hospital , Xi'an 710003 , China)基金项目：国家自然科学基金(81901205)；陕西省自然科学基金基础研究计划(2021JQ-928)* 通讯作者：秦 需 电话:181****2818, E-mail : ***********************Abstract Objective : To study the molecular mechanism of depression-like behavior induced by prenatal stress(PS) in prefrontal cortex ( PFC ) of offspring rats. Methods : SD female pregnant rats were subjected to chronicrestraint stress from the 14 th to 20 th day of pregnancy. The depression-like behavior of offspring rats was detected by the sugar water preference test ( SPT) at postnatal day 30 ( P30). The phosphorylated proteome and metabolome in PFC of offspring rat were detected by tandem mass tags ( TMT ) quantitative proteomics combined with phosphopeptic enrichment method and UHPLC-Q-TOFMS non-targeted metabolomics. Results : Compared with the control group, there were 8404 differentially modified peptides and 34 differentially modified metabolites in the prefrontal cortex of depressedrats. KEGG pathway pathway analysis indicated that the differentially modified peptides and differentially modified me tabolites were mainly involved in insulin secretion , glycolysis/gluconeogenesis , pentose phosphate metabolism , aldoste rone synthesis and secretion , cGMP-PKG signaling pathway , thyroid hormone synthesis and other biological processes.Conclusion : PS may induce depressive-like behavior mainly by regulating the phosphorylation of related proteins andmetabolites in various biological processes of PFC in offspring rats_ Key words ［ depression ； prefrontal cortex ； prenatal stress ； phosphoproteomics ； metabolomic ； rat526神经解剖学杂志，2021年9月第37卷第5期抑郁症是常见的精神疾病，目前可用的抗抑郁治疗的疗效相对有限，往往会引起显著的副作用"。
基于网络药理学探析贯叶金丝桃治疗轻中度抑郁症的作用机制
基于网络药理学探析贯叶金丝桃治疗轻中度抑郁症的作用机制宗鲁新;孙兆熙;靳庆敏【期刊名称】《中医临床研究》【年(卷),期】2024(16)3【摘要】目的:运用网络药理学预测贯叶金丝桃有效成分治疗轻中度抑郁症的主要作用靶点及相关信号通路。
方法:运用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)获取贯叶金丝桃的有效成分及主要作用靶点,通过软件Cytoscape 3.9.1构建药物-有效成分-疾病靶点的网络关系并进行交联分析,通过STRING数据库绘制蛋白质-蛋白质相互作用网络图,用R软件、Perl及相关运行脚本筛选出贯叶金丝桃治疗轻中度抑郁症的有效成分及主要作用靶点,并生成基因本体论(GO)功能富集分析图和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析图。
结果:共预测得到贯叶金丝桃治疗轻中度抑郁症的6种有效成分和7个有效作用靶点,分别为槲皮素、山柰酚、木犀草素、(+)-儿茶素、表儿茶素、谷甾醇;信号转导因子和转录激活因子(Signal Transducer and Activator of Transcription,STAT)1、FOS原癌基因(Fos Proto-Oncogene,FOS)、周期蛋白依赖激酶抑制因子1(Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 1,CDKN1)、周期蛋白D1(Cyclin D1,CCND1)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(Akt Serine/Threonine Kinase 1,AKT1)、RELA癌基因(RELA Proto-Oncogene,NF-KB Subunit,RELA)、表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)。
并通过通路富集分析推测贯叶金丝桃对轻中度抑郁症的作用机制可能和磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)-蛋白激酶B(Akt)信号通路、晚期糖基化终末产物(Advanced Glycation End Products,AGE)-晚期糖基化终末产物受体(Advanced Glycation End ProductReceptor,RAGE)信号通路、化学致癌活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)、肿瘤坏死因子、细胞凋亡等有关,并发现STAT1、核因子-κB(Nuclear Factor-κB,NF-κB)、EGFR、CDKN1(P21)、AKT1、CCND1、FOS等靶点基因可能在轻中度抑郁症中起到关键作用。
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CHINA MEDICINE AND PHARMACY 312012年12月第2卷第24期·综 述·抑郁症信号转导通路研究李爱师海军机关门诊部，北京 100841
[摘要] 长期给予抗抑郁剂可以增加脑内cAMP依赖性PKA的表达水平，继而激活cAMP反应元件结合蛋白。CREB可以调节脑源性神经生长因子的表达。大量的研究表明cAMP 和BDNF是多种抗抑郁剂的共同通路，现就此进行综述，探讨其与抗抑郁剂之间的关系，为精神药理和新药研发提供依据。[关键词] 抑郁症；抗抑郁剂；cAMP反应元件结合蛋白；脑源性神经生长因子[中图分类号] R749.4 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2012）24-31-03
Recent progress in sigal transduction research of major depressionLI AishiNavy Headquarters Clinics of PLA,Beijing 100841,China[Abstract] It is known that long-term antidepressant administration increases the expression of cAMP-dependent PKA
and thereby the activity of the transcription factor cAMP response element binding protein (CREB), which leads to enhanced transcription of genes containing a cAMP-responsive element in their promotor. One of the target genes of CREB is brain-derived neurotrophic factor (BDNF),which play a central role in the mechanism of antidepressant action. Several lines of evidence suggest that cAMP response element binding protein(CREB)and brain derived neurotrophic factor(BDNF)are common targets of different classes or antidepressants.The present review will explore these two signal transduction pathways involved in antidepressant action and their possible use in psychopharmacogenomics and drug discovery.[Key words] Depression;Antidepressant;cAMP response element binding protein;Brain derived neurotrophic factor
抑郁症（depression）是一种慢性、反复发作的情感性精神疾病，其临床表现多样，如食欲和睡眠障碍，情绪低落，悲观厌世，甚至具有自杀倾向。随着生活节奏的加快和社会竞争的日益激烈，抑郁症的发病率逐渐升高。据世界卫生组织推测，目前全球约有3.4亿抑郁症患者，且这个数字以每年113%的增长率快速递增，预计到2020年，抑郁症可能成为仅次于心脏病的第2大疾病[1]
。Schildkraut和Bunney等在1965年几乎
同时提出抑郁症发病的“单胺假说（monoamine hypothesis）”，该学说认为，抑郁症的生物学基础主要是由于脑内单胺递质5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和（或）去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）的缺乏。目前临床使用的抗抑郁药（antidepressant）绝大多数是基于“单胺策略”的药物，即通过增强5-HT和（或）NE的神经传递发挥作用的。而抑郁症是基因与环境相互作用的结果，发病机制复杂，临床上仍然有30%患者对单一靶点抗抑郁剂治疗无效，并且临床使用的抗抑郁剂大多存在“延迟起效”“有效率不高”“不良反应严重”等亟待解决的问题[2-3]。目前大多数研究认为，单胺水平的降低所引
起的受体以及受体后信号转导通路的适应性变化是抑郁症发生的关键因素，本研究就此作一综述。目前研究发现，长期给予5-HT重吸收抑制剂以及其他种类的抗抑郁剂，可以导致cAMP第二信使通路在多个水平上的适应性改变，包括CREB表达增强[4]。转录因子
CREB的上调表明长期抗抑郁剂可以调节特异性基因靶标，而且这些基因靶标本身可以介导抗抑郁剂的活性。多种基因靶标能够被CREB所调控，例如BDNF以及它的跨膜受
体蛋白酪氨酸B（trkB）。长期给予5-HT重吸收抑制剂以及其他种类的抗抑郁剂，可以增加海马中BDNF和trkB的表达[5]。这些研究证均提示：长期的抗抑郁治疗可以上调
cAMP通路及BDNF-trkB水平，这为抗抑郁剂的发展提供了新的信息。1 抗抑郁剂与cAMP第二信使通路1.1 抗抑郁剂调节cAMP水平有许多5-HT受体的亚型可以调节cAMP功能，其中5-HT4、5-HT5 A、5-HT6、5-HT7受体亚型可以刺激cAMP产生，而5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E受体亚型则抑制cAMP产生，这些受体被腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）耦联，该酶分别经刺激型G蛋白（Gs）和抑制型G蛋白（Gi）分解ATP成cAMP。G蛋白有三个亚基，α、β、γ，与该受体相互作用的激动剂可以导致这些亚基的分离，产生自由状态的、具有生物活性的α、β、γ，用来调节腺苷酸环化酶的活性。抗抑郁剂可以影响cAMP系统的首次依据是发现抗抑郁治疗可以降低β肾上腺素受体产生cAMP的水平，后来多项研究也证实，除5-HT重吸收抑制剂外，其他种类的抗抑郁剂均可以产生同样结果。长期抗抑郁治疗可以增加cAMP系统的受体后成分，包括AC酶活性的提高，PKA酶水平的提高，CREB和特定的靶标基因功能及表达的增强[6]。长期给予一些种类
的抗抑郁剂而非5-HT重吸收抑制剂可以增加AC的GTP活性，原因可能是由于GS与AC耦联活性的增加而导致的，而非GS与AC表达的增加。32
CHINA MEDICINE AND PHARMACY
2012年12月第2卷第24期·综 述·1.2 AMP依赖性蛋白激酶（cyclic AMP-dependent protein kinase，PKA）和cAMP反应元件结合蛋白CREBcAMP水平的提高可以通过激活PKA来调节细胞功能，PKA由调节亚单位和催化亚单位组成，通过磷酸化许多种类的蛋白质，包括受体、离子通道、神经递质合成及降解酶、转录因子、结构蛋白等来行使调节细胞的功能。长期抗抑郁治疗可以影响PKA的功能及细胞分布，有研究显示，长期抗抑郁治疗可以增加额叶特定部位PKA水平，但是却降低了该脑区胞浆内的酶活性，而核内PKA水平上调，提示抗抑郁治疗可以诱导PKA从胞浆到胞核的跨膜转运[7]。另一研究证实，长期的抗抑
郁治疗可以增加PKA的特定表达水平，但是在这种情况下，效应发生在微管相关蛋白，同时伴随有磷酸化的微管相关蛋白表达增强。这两个研究的不同结论归因于亚细胞结构的不同分布以及这些结构具有不同的纯度，尚需进一步探索的是长期的抗抑郁治疗时PKA的细胞分布是否发生改变，目前已有研究发现，长期ECS或三环类抗抑郁治疗可以增强海马部位胞浆内该酶的活性，但并不清楚是否其他种类的抗抑郁剂也可以影响该酶的水平。去磷酸化状态的CREB可以结合到cAMP反应元件（CRE）上介导低水平的转录反应，当CREB的Ser123被PKA磷酸化后，其转录活性明显提高，如果Ser123发生变异后则可以通过cAMP系统来阻断CREB的活性。CREB除可以被PKA调节之外，还可以被PKC及Ca2+/钙依赖性蛋白激酶所磷酸化而激活。也就是说，CREB不仅能被与cAMP通路相耦联的受体所调节，而且也可以被那些影响第二信使系统的受体来调节（此第二信使系统能调节这些蛋白激酶）。长期给予一些种类的抗抑郁剂，包括5-HT重吸收抑制剂，可以增加海马CREB mRNA表达水平和免疫反应性。原位杂交及免疫组化分析证实：长期抗抑郁治疗可以导致海马主要细胞层CA3、CA1、齿状回的CREB的表达增加，而长期给予非抗抑郁剂的其他精神类药物并不影响海马CREB的表达，所以可以说这种增加海马CREB mRNA反应具有药理学特异性[8]。抗抑郁剂可以上调cAMP-CREB通路，包括增加了GTP结合蛋白与AC的偶联，增加了特异性cAMP依赖性蛋白激酶的表达，增加了CREB的表达及其磷酸化程度，更有趣的是在基础条件下，祖细胞所定位的SGZ区及其附近有磷酸化的CREB的高表达。PDE4可以降解神经元的cAMP，抑制PDE（rolipram）可以产生抗抑郁样效应，增加海马中BDNF的表达，长期给予rolipram可以增加海马中成熟神经元再生以及磷酸化CREB水平，类似于抗抑郁剂的治疗效果[9]。抑郁症发生与CREB的关系：（1）长期的抗抑郁治疗可以上调CREB的功能及其表达水平。（2）用HSV介导的基因转导技术证明，海马中过表达CREB可以对实验动物产生抗抑郁样效应。（3）抑郁症发生时，皮层CREB的表达水平下降，而抗抑郁治疗可以使之上调。2 抗抑郁与BDNF调节2.1 BDNF神经生物学BDNF在成熟海马及皮层中高水平表达，在这些脑区中，BDNF可以影响神经元存活分化、形态学；BDNF也可以调节细胞功能性表型标志的表达水平，包括神经递质合成酶和神经肽。它功能的行使是通过与trkB受体的结合及对MAPK通路的调节来完成的，trkB受体具有内在酪氨酸激酶活性，该酶激活后可以自身磷酸化，调节MAPK通路从而产生后续效应。2.2 BDNF在抑郁症发生中的作用（1）慢性应激可减少啮齿动物海马DG和锥体细胞层BDNF水平。作为一种主要的神经生长因子，BDNF对于神经细胞的存活和功能维持很重要。研究发现，BDNF在长时程增强时发挥重要作用。长时程增强是研究学习记忆中主要的研究方法，证实这个神经生长因子能够影响神经可塑性[10]。（2）应激降低CA3锥形神经元BDNF表达和齿状回颗粒细胞表达，下调的BDNF导致海马CA3区神经元的萎缩，或导致这些神经元对其他刺激因素（例如肾上腺糖皮质激素）更加敏感[11]。（3）脑成像实验证明：抑郁或创伤后应激失调患者由于BDNF水平下降，CA3神经元萎缩甚至死亡，海马容量显著下降[12]。2.3 抗抑郁剂可以增加BDNF表达长期给予一些种类的抗抑郁剂包括5-HT重吸收抑制剂，可以增海马中BDNF和trkB的表达。而给予其他种类的精神治疗药物并未增加海马区域BDNF、trkB的表达[13]。原位杂交分析也证明：抗抑郁治疗也可增加BDNF的mRNA表达，并且与CREB上调所出现的海马细胞层一致。由于BDNF可增强海马LTP和突触可塑性，抗抑郁剂诱导BDNF上升可能促进海马功能，这也能很好的解释抗抑郁药物的突触延迟效应部分是因为BDNF水平逐渐升高至发挥活性需要足够时间[14]