奥美拉唑合成路线
(完整word版)刘兰兰学号：1045252109奥美拉唑的生产工艺设计1
《制药工艺学》课程见习总结报告奥美拉唑的生产工艺设计药学院制药工程系2013年4月8日目录1 绪论 (3)1.1 奥美拉唑的性质 (3)1.2 奥美拉唑的药理作用及不良反应 (3)1.3 奥美拉唑的常见剂型 (4)2 工艺路线及主要反应原理 (4)2.1 工艺路线 (4)2.1.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）反应 (5)2.1.1奥美拉唑的合成路线 (6)2.2 主要反应原理 (7)2.2.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理 (8)2.2.2 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理92.3 奥美拉唑的成产工艺流程 (11)2.4 反应设备 (12)2.5“三废”处理及综合利用 (12)3 总结 (13)参考资料 (13)1 绪论瑞典AstraZenaca 公司研制奥美拉唑(omeprazole)是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂，为治疗胃溃疡的特效药。
奥美拉唑分子由苯并咪唑通过亚砜基连接吡啶环组成，内含手性硫原子，故存在S-(-)型和R-(+)型对映异构体。
相对于外消旋体和R-构型奥美拉唑，S-构型奥美拉唑的疗效好，毒副作用低。
光学活性S-2 构型奥美拉唑镁盐(商品名Nexium)已于2000 年在瑞典首次上市。
通过对外消旋体进行拆分是获得S-奥美拉唑对映体的方法之一。
目前，拆分奥美拉唑的方法有：高效液相色谱、结晶法（WO9702261）、模拟移动床色谱和化学拆分等。
1.1 奥美拉唑的性质奥美拉唑（omeprazole简称OPZ）是1988年由瑞典Astra Zenaca公司开发成功，并在瑞士首先上市，1998年通过FDA批准在美国上市，商品名为”洛塞克”。
奥美拉唑的化学名为5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，分子式C17H19N3O3S ，分子质量为345.41，化学结构式如图（1）所示。
奥美拉唑1
适应症
• 适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性 溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症（胃泌 素瘤）。
合成路线
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
药理作用及特点
适应症
合成路线 副作用
药理作用及特点
• 选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微 管和胞浆内的管状泡上的H+-K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌， 起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。由于H+、 K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大，有强而持久 的抑制基础胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。 它不仅能非 竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌， 而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮 抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而 持久的抑制作用。显效快，可逆，且无H2受体拮抗剂诱发精神方面的副作用。 本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响 体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及 动脉血pH。有强而持久的抑制基础胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分 泌的作用。显效快，可逆，且无H2受体拮抗剂诱发精神方面的副作用。用于 胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受 体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。 用于胃及十二指肠溃疡、反流性 或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指 肠溃疡也有效。氧化硝化源自？重排氯化
第14章-奥美拉唑生产工艺0615
第十四章奥美拉唑生产工艺学习目标:掌握采用追溯求源法进行奥美拉唑化学合成工艺路线设计的思路，了解各条工艺路线的优缺点。
掌握奥美拉唑及主要中间体的生产工艺原理、工艺条件的选择及控制，熟悉奥美拉唑及主要中间体的生产工艺过程，了解奥美拉唑的三废处理方法。
奥美拉唑在临床上被广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡等，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。
从不同起始原料出发，可设计出多条奥美拉唑的化学合成工艺路线。
本章以国内广泛采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。
14.1 概述奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP 酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。
其作用特异性高，作用强大且时间长，临床广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。
14.1.1 奥美拉唑的理化性质奥美拉唑（Omeprazole），化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，英文化学名称为：5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole。
化学结构式如图14-1所示。
结构中亚磺酰基（亚砜基）的S原子所连的两个取代基不同，S原子具有手性，亚砜具有光学活性。
最初上市的药物奥美拉唑是外消旋体。
图14-1 奥美拉唑的结构(1)奥美拉唑为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。
在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙醇中微溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。
几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为156℃。
奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。
14.1.2 奥美拉唑的临床应用奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
(二)、奥美拉唑的制备 1 工艺原理
常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)
2 反应条件与影响因素
① MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.
② 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯
③ 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。
3 工艺过程
7-8溶于氯仿，将反应液冷却至-10℃以下，滴加MCPBA的氯仿溶液 (MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅拌15min。用饱和碳酸氢钠水溶液 和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干，得棕黑 色产物。用已腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑7-1， mp:>154,收率67.4%。
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. ② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的 4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
7-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1
断开d处
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与 1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
刘兰兰 学号：1045252109 奥美拉唑的生产工艺设计 1
《制药工艺学》课程见习总结报告奥美拉唑的生产工艺设计药学院制药工程系2013年4月8日目录1 绪论 (3)1.1 奥美拉唑的性质 (3)1.2 奥美拉唑的药理作用及不良反应 (3)1.3 奥美拉唑的常见剂型 (4)2 工艺路线及主要反应原理 (4)2.1 工艺路线 (4)2.1.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）反应 (5)2.1.1奥美拉唑的合成路线 (6)2.2 主要反应原理 (7)2.2.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理 (7)2.2.2 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理 (9)2.3 奥美拉唑的成产工艺流程 (10)2.4 反应设备 (11)2.5“三废”处理及综合利用 (11)3 总结 (12)参考资料 (12)1 绪论瑞典 AstraZenaca 公司研制奥美拉唑(omeprazole)是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂，为治疗胃溃疡的特效药。
奥美拉唑分子由苯并咪唑通过亚砜基连接吡啶环组成，内含手性硫原子，故存在 S-(-)型和 R-(+)型对映异构体。
相对于外消旋体和 R-构型奥美拉唑，S-构型奥美拉唑的疗效好，毒副作用低。
光学活性 S-2 构型奥美拉唑镁盐(商品名 Nexium)已于2000 年在瑞典首次上市。
通过对外消旋体进行拆分是获得 S-奥美拉唑对映体的方法之一。
目前，拆分奥美拉唑的方法有：高效液相色谱、结晶法（WO9702261）、模拟移动床色谱和化学拆分等。
1.1 奥美拉唑的性质奥美拉唑（omeprazole简称OPZ）是1988年由瑞典Astra Zenaca公司开发成功，并在瑞士首先上市，1998年通过FDA批准在美国上市，商品名为”洛塞克”。
奥美拉唑的化学名为5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，分子式C17H19N3O3S ，分子质量为345.41，化学结构式如图（1）所示。
奥美拉唑的结构性质鉴别与合成
H3CO
N
CH3
N
S
H
O
N
埃索美拉唑
OCH3 CH 3
鉴别反应
? 在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解后，加硅钨酸试液摇匀，再滴加数 滴稀盐酸，即产生白色絮状沉淀。
? 取本品，加无水乙醇制成每 1m1中含15μg的溶液，照分光光度法测 定，在 302nm 的波长处有最大吸收。
合成原理
甲基化
氧化
硝化
甲氧基化
水解
氯代
2-巯基-5环合-甲氧基苯并咪唑
酰胺化 保护氨基
还硝 原基
硝化 水解还原氨基
Байду номын сангаас
酰化
2-氯甲基-3,5-二 甲基-4-甲氧基吡 啶
5-甲氧基-2[(4-甲氧基-3,5二甲基吡啶)2-甲硫基]-1H苯并咪唑
间氯过氧苯甲酸 氧化
体内代谢
前药
? 奥美拉唑在体外无活性，口服进入胃壁细胞后，在 H+催化下转化为 次磺酰胺等形式。
? 本品在体内代谢较为复杂。次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与 H+/K+ -ATP酶结合而使之失活，从而抑制胃酸的生成。
? 但次磺酰胺极性太大，不易吸收入血，不能直接作为药物使用。 ? 本品在肝脏代谢后，迅速通过肾脏排出。
临床用途
? 本品主要适用于十二指肠溃疡和卓 -艾综合征，也可用于胃溃疡和 反流性食管炎。
? 临床用于治疗消化道溃疡，比传统的 H2受体拮抗剂作用更好，能迅 速缓解疼痛，疗程短，治愈率高，不良反应少。
鉴别反应合成原理甲基化氧化硝化甲氧基化酰化水解氯代间氯过氧苯甲酸氧化酰胺化保护氨基硝化水解还原氨基硝基硝基还原还原环合环合2巯基5甲氧基苯并咪唑2氯甲基35二甲基4甲氧基吡啶5甲氧基24甲氧基35二甲基吡啶2甲硫基1h苯并咪唑?奥美拉唑在体外无活性口服进入胃壁细胞后在hh催化下转化为次磺酰胺等形式
6. 第六章 奥美拉唑的生产工艺原理
② 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯
③ 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。
第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法 1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
MCPBA的氯仿溶液(MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅 拌15min。 用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤反应液，无水硫 酸镁干燥。减压浓缩至干，得棕黑色产物。用已腈处理 粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑（7-1），收率 67.4%。
奥美拉唑（7-1）纯化不能采用加热重结晶的方法！
（3）反应条件与影响因素 ① MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.
(3)反应条件与影响因素
① 如何控制反应的温度？ ② 硫酸脱水值(DVS,dehydrating value of sulfuric acid)越高，硝化能力越强。 DVS = 混酸中硫酸的含量/ （混酸中含水量+硝化后生成水量）
3、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
② 操作方法： 将（7-10）加到已经配制好的碱液中，回流15min后， 加水，再回流15min 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)，收率88%。
(3)反应条件与影响因素 ① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是使水解反应完全
三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基 )甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备（7-8） （1）工艺原理
第十章-奥美拉唑生产工艺 第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计与评价
1）2-氯-5-甲氧基苯并咪唑的制备
CDI关环的原 子利用率低
DBU的合成需 高压催化加氢
6
2）4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇的制备
缺点： ➢ 硫氢化钠属于危险化学品； ➢ 相对于切断方式b，此步反应多余。
总结：切断方式a的实用价值不大。
7
2. 切断方式b
8
1）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 ★ 途径一：
异硫氰酸酯来 源比较困难
9
1）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 ★ 途径二：
该方法条件温和、工艺成熟，是国内 厂家生产奥美拉唑的主要方法。
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1）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备 ★ 以3,5-二甲基吡啶为原料
重排反应 收率较低
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1）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备 ★ 以2,3,5-三甲基吡啶为原料
第十章 奥美拉唑生产工艺
第一节 概述 第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计 与评价 第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及 其过程
1
第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计与评价
一、分子结构的逆合成分析
2
★ 三种拆分方式的前体结构分析
3
★ 奥美拉唑的关环逆合成路线分析
4
二、合成路线的设计与选择 1. 切断方式a
目前工业上采用的主要方法。
12
ห้องสมุดไป่ตู้
3. 切断方式c
缺点： ➢ 需使用丁基锂等危险的烷基金属试剂； ➢ 反应需在低温下进行。
总结：切断方式c的实用价值不大。
13
4. 切断方式d
制备比较 困难
总结：切断方式d的实用价值不大。
14
★ 最佳路线——切断方式a
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