肿瘤相关巨噬细胞
肿瘤相关巨噬细胞
对肿瘤相关巨噬细胞的研究肿瘤相关巨噬细胞（Tumour—associated macrophages, TAM）是外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的巨噬细胞,在肿瘤的基质细胞中占很大的比例，越来越受到人们的重视。
以前多认为肿瘤相关巨噬细胞是一种重要的抗肿瘤效应细胞，可以直接杀伤肿瘤细胞,或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。
但近几年来越来越多的研究表明TAM并未发挥抗肿瘤作用，而是通过分泌特殊的细胞因子、生长因子等作用于肿瘤相关基质或内皮细胞，参与了促肿瘤发展、刺激肿瘤细胞生长和转移，诱导肿瘤新生血管和淋巴管生成、免疫抑制等过程。
这些已提示研究者TAM可能是一个进行人为干预的治疗肿瘤的新靶点。
对其进行深入研究有可能彻底阐明肿瘤免疫耐受的产生机制并探索有效的免疫治疗方法。
1.TAM 的来源自从 Rudolf V irchow 首次发现肿瘤组织中有大量炎症细胞浸润后，有学者由此将慢性炎症和肿瘤的发生、发展联系起来。
目前研究发现, 炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分，主要包括 TAM、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。
其中， TAM 是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群 ,约占炎症细胞总数的30％～50％左右.TAM 来源于外周循环血中的单核细胞.单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了TAM 形成的过程。
单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关,如 CC 趋化因子配体 2 （ CC chemokines ligand 2, CCL2，又名 MCP - 1 ）、CCL3 已经在许多人类肿瘤中发现， CCL2 表达与 TAM 浸润数量、区域淋巴结转移和临床预后呈正相关。
Nesbit等认为低水平的 CCL2 对肿瘤形成起主要作用，而高表达的CCL2是促进 TAM 浸润和肿瘤生长的主要动力. 则当单核细胞迁移到肿瘤组织后 ,便在肿瘤微环境中分化成为巨噬细胞，即TAM.单核细胞的分化过程与肿瘤微环境局部缺氧，高乳酸等条件密切相关。
肿瘤相关成纤维细胞 巨噬细胞极化
肿瘤相关成纤维细胞巨噬细胞极化随着医学研究的不断深入，人们对肿瘤的认识也越来越深刻。
作为一种复杂的疾病，肿瘤的发生和发展涉及到许多细胞和因素的相互作用。
其中，成纤维细胞和巨噬细胞的极化现象备受关注，因为它们在肿瘤微环境中扮演着重要的角色。
本文将探讨肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞极化的相关机制和意义。
一、成纤维细胞1. 肿瘤相关成纤维细胞的概念成纤维细胞是一种具有分泌纤维蛋白、胶原蛋白和其他细胞外基质分子能力的细胞，广泛存在于各种组织中。
在肿瘤的微环境中，成纤维细胞不仅可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，还能够调节免疫应答和药物抵抗。
2. 肿瘤相关成纤维细胞的来源和识别肿瘤相关成纤维细胞通常来自于局部组织中的活化或转化的成纤维细胞、间质细胞和骨髓间充质干细胞。
它们被识别为CD90、α平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白I等标志物阳性细胞，和具有趋化性和趋化因子的等特殊功能。
3. 肿瘤相关成纤维细胞的功能和机制肿瘤相关成纤维细胞通过分泌细胞因子、细胞外基质分子和表观遗传学调控等多种途径影响肿瘤细胞和肿瘤免疫应答。
它们在肿瘤的发生、发展和治疗过程中起到了重要的调节作用。
二、巨噬细胞1. 肿瘤相关巨噬细胞的概念巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，在肿瘤微环境中扮演着重要的双重作用。
与成纤维细胞相比，巨噬细胞的极化现象对肿瘤的病理生理过程有着更加显著的影响。
2. 肿瘤相关巨噬细胞的来源和识别肿瘤相关巨噬细胞可以来自于局部组织中的巨噬细胞前体细胞、外周血单核细胞、骨髓细胞和肿瘤细胞本身。
它们通常被识别为CD68、CD163和CD206等标志物阳性细胞，以及具有吞噬、分泌和抗原呈递等特殊功能。
3. 肿瘤相关巨噬细胞的功能和机制肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中可以通过不同的极化状态（M1型和M2型）对肿瘤细胞、肿瘤微环境和免疫应答产生显著的影响。
它们参与了肿瘤的发生、发展和治疗，并成为了肿瘤免疫治疗的重要靶点。
三、成纤维细胞和巨噬细胞的相互作用1. 成纤维细胞和巨噬细胞在肿瘤微环境中的相互作用肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞之间存在着复杂的相互作用。
瘤社会的无间道——肿瘤相关巨噬细胞（TAM）
瘤社会的无间道——肿瘤相关巨噬细胞（TAM）展开全文编译：广东省肺癌研究所孙浩作为排除异己，保护人体健康的监护体系——免疫系统，就如同现实世界的警察机构，通过识别和杀伤害群之马，维护社会和谐。
但是肿瘤之所以被称为众病之王，至今让我们疲于应对，就是因为他们不仅自身武装实力强悍，还具有巧妙的伪装和潜逃能力。
不仅如此，在“瘤社会”中，肿瘤还能“策反”免疫细胞为其所用，不仅使其丧失杀伤功能，反而成为其帮凶。
今天，我们就来谈一谈，瘤社会的无间道——肿瘤相关巨噬细胞（TAM，tumor-associated macrophage）。
什么是TAM细胞？如何在“瘤社会”中有效识别TAM细胞TAM细胞是浸润或邻近肿瘤组织区域内，从属巨噬细胞系的一类肿瘤相关免疫细胞。
也有将其中发挥免疫抑制及促肿瘤作用的特定M2形态巨噬细胞定义为狭义的TAM。
识别TAM是开展研究的第一步，目前，对于TAM的研究，主要利用流式细胞分析技术而非免疫组化。
通常用来识别人类巨噬细胞的标记为CD68，但是在肿瘤组织中，某些间质细胞，甚至某些肿瘤细胞本身也会表达CD68，所以在进行相关研究结果分析中，一定要充分考虑各种可能性。
在TAM群体中，M2形态作为被肿瘤细胞“策反”的群体，发挥免疫抑制及促肿瘤作用，研究M2形态细胞所占比及其影响因素，是探讨可能影响肿瘤免疫环境的重要内容，通常用CD163作为M2形态TAM细胞的特异性标记物。
TAM细胞从何而来在很长一段时间内，普遍认为，肿瘤炎性环境的巨噬细胞，是受趋化作用由外周募集而来，并由单核前体细胞在局部环境生成的。
但是目前研究表明，在部分器官，巨噬细胞（例如，大脑中的小胶质细胞）是由胚胎期和胚胎发育过程中定植局部前体细胞生成，而不是起源于外周循环的单核细胞。
虽然局部胚胎前体细胞发育而来的巨噬细胞对于TAM社群的构成、功能影响尚不明确，但已有研究表明这种来源途径并不能维持肿瘤炎性环境中TAMs的数量，也就是说TAM如果需要持续对肿瘤进展产生影响，就必须依靠不断从外周循环中募集。
巨噬细胞在疾病治疗中的作用与应用
巨噬细胞在疾病治疗中的作用与应用巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，主要起到吞噬、杀伤细菌、病毒等异物或变异细胞以维护人体免疫系统的作用。
除此之外，巨噬细胞还具有调节炎症、创伤修复等多种功能。
目前在疾病治疗中，巨噬细胞应用越来越广泛，下面我们来了解一下巨噬细胞在疾病治疗中的作用与应用。
一、巨噬细胞在治疗肿瘤中的作用与应用巨噬细胞是人体免疫系统中的重要成员，对肿瘤细胞也起到了重要的作用。
研究发现，在肿瘤早期阶段，巨噬细胞会吞噬并消灭大部分肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的增殖和扩散。
而在肿瘤晚期阶段，肿瘤细胞会通过不同途径（如细胞间介质、新生血管转化等）来抑制巨噬细胞对其的作用，从而形成免疫逃逸。
针对这种情况，目前科学家们正在进行巨噬细胞活化疗法的研究。
该疗法主要利用激活巨噬细胞的能力，使其重新发挥对肿瘤细胞的作用。
具体而言，利用某些化合物或药物刺激巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子、干扰素等，来抑制肿瘤细胞的生长、增殖和转移。
有研究也发现，在导入充足的巨噬细胞后，也能有效地增强免疫系统对肿瘤的识别和消除，达到治疗肿瘤的目的。
二、巨噬细胞在治疗炎症性疾病中的作用与应用除了在肿瘤治疗中的应用，巨噬细胞在炎症性疾病治疗中也有非常重要的作用。
临床上常见的炎症性疾病包括淋巴瘤、风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等。
在这些疾病中，巨噬细胞被认为是炎症反应的主要调节细胞。
它主要通过释放一些炎症反应体，如白介素1和肿瘤坏死因子等，来调节细胞的免疫反应，从而抗击病原体和炎症因素。
有研究还发现，针对一些病变区域严重的炎症性疾病，如关节炎，可以直接注射巨噬细胞。
这样可以使免疫系统在受伤部位更快地反应，从而迅速抑制病变区域的炎症反应。
通过这种方法，可以缓解炎症性疾病对身体的影响，使患者恢复健康。
三、巨噬细胞在创面修复和再生治疗中的作用与应用除了上述两个方面，巨噬细胞在创面修复和再生治疗中也有着非常重要的作用。
当身体遭受外部损伤或创伤时，巨噬细胞会在创面处聚集，发挥起调节、修复作用。
小鼠 肿瘤相关巨噬细胞提取
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巨噬细胞介绍及其与肿瘤细胞的关系
巨噬细胞介绍及其与肿瘤细胞的关系巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，在机体的免疫系统中起着重要的作用。
它们属于嗜中性的粒细胞系列，广泛存在于体内各个组织中，尤其是在血液、肝脏、脾脏、肺、淋巴结等器官中数量较多。
巨噬细胞的主要功能是吞噬并消化它们周围的异物，包括细菌、病毒、真菌、寄生虫等微生物，以及死亡或异常的细胞。
巨噬细胞通过识别和结合特定的受体，将这些异物或细胞包围、吞噬形成吞噬体。
吞噬体内的胞浆中存在有一种酸性酶，它能将吞噬体内的物质降解，并将降解产物释放出来。
这种消化活动有助于清除并降解有害的微生物，防止它们对人体产生伤害。
除了吞噬作用，巨噬细胞还能分泌多种细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6）等。
这些细胞因子能够刺激其他免疫细胞的活化和增殖，促进炎症反应的发生，并参与免疫调节和修复组织的过程。
巨噬细胞与肿瘤细胞之间存在复杂的相互关系。
在早期的肿瘤发生和发展过程中，巨噬细胞通常为抗肿瘤作用。
巨噬细胞能够通过吞噬和杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤的生长和扩散。
此外，它们还能够分泌一系列的细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素（IFN），这些细胞因子能够直接抑制肿瘤细胞的增殖和生长。
因此，巨噬细胞在肿瘤的抑制和免疫监视中扮演着重要的角色。
然而，随着肿瘤的发展，肿瘤细胞开始产生一系列的免疫逃避机制，以抵抗巨噬细胞的攻击。
肿瘤细胞能够产生一些抑制巨噬细胞活性的细胞因子，如转化生长因子-β（TGF-β）和白介素-10（IL-10），从而抑制巨噬细胞的活化和增殖。
此外，肿瘤细胞还能够表达一些抑制巨噬细胞的受体，如程序性死亡配体-1（PD-L1），它与巨噬细胞表面的程序性死亡受体-1（PD-1）结合，从而抑制巨噬细胞的活性。
此外，肿瘤微环境对巨噬细胞的功能也有一定影响。
肿瘤组织中存在一种被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的亚群巨噬细胞，这些细胞主要通过分泌生长因子、促血管生成因子等来促进肿瘤的生长和扩散。
巨噬细胞介绍及其与肿瘤细胞的关系
起着免疫监视作用，即当外来抗原进入机体后，首先由单核-巨噬细胞吞噬、消化，将 有效的抗原决定簇和MHC-Ⅱ类分子结合成复合体，这种复合体被T细胞识别，从而激 发免疫应答。
巨噬细胞能加工和呈递抗原，启动免疫应答。
右图为扫描电镜下的 巨噬细胞，其伪足伸 向细胞并与之接触， 这是巨噬细胞吞噬作 用的初始阶段。
巨噬细胞的来源
1
骨髓中的前体细胞分化为单核母细胞后，进一步分化成单核细
胞，进入血液后，分化成成熟的单核细胞。随后穿过血管内皮
迁徙到不同的组织中，分化成具有组织特异性的巨噬细胞。
不同组织中有不同的名称
2
结缔组织：组织细胞
肺：肺泡巨噬细胞
3
神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞
01
巨噬细胞的活化 受过刺激或免疫致过敏的巨噬细胞与定居的巨噬细胞具有较强的促炎反应和细胞毒能力， 而静止的巨噬细胞杀毒能力有限。
巨噬细胞膜表面表达 IgG Fc 受体 ，抗肿瘤抗体Fab 段 与肿瘤表面抗原结合， Fc 段与巨噬细胞上 IgG Fc 受体 结合， 在与 Fc受体交联过程中巨噬细胞被活化并分泌 TNF- α、 中性蛋白酶、 活性氧和 IL- 12 等细胞溶解物 质， 将肿瘤细胞溶解并吞噬。
活化巨噬细胞上可表达补体受体 C3bR、 C3biR 、 C4bR， 可结合带 C3b、 C4b 的抗原抗体复合物， 一 方面通过膜内陷从而吞噬清除肿瘤细胞， 另一方面巨噬 细胞产生细胞溶解物质来溶解肿瘤细胞。
M1型：即经典活化的巨噬细胞
M2型：即替代性活化的巨噬细胞，用于伤口愈合，组织重塑，主要是在肿瘤的晚期，又称为肿瘤相
关巨噬细胞（TAM）
Thank细胞对肿瘤细胞生长的抑制
巨噬细胞介导的肿瘤 细胞毒作用( MTC)
肿瘤相关巨噬细胞 铁
肿瘤相关巨噬细胞铁1.引言1.1 概述概述:肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，目前仍然是全球范围内造成许多死亡的主要原因之一。
巨噬细胞作为免疫系统中的重要组成部分，在肿瘤的发展和治疗中扮演着重要的角色。
巨噬细胞能够清除病理性细胞，释放细胞毒素，调节免疫应答，并且参与肿瘤微环境的形成和塑造。
然而，肿瘤相关巨噬细胞的功能和表型可以受到多种因素的影响，其中一个重要的因素是铁。
铁是人体必需的微量元素之一，对细胞代谢和功能发挥着重要的调节作用。
然而，过量的铁对巨噬细胞的功能和稳定性产生不利影响，进而影响其在肿瘤微环境中的作用。
本文将重点探讨巨噬细胞在肿瘤中的作用以及巨噬细胞与铁之间的关系。
首先，我们将介绍巨噬细胞在肿瘤发展和治疗过程中的重要作用，并分析其参与的具体机制和调控因素。
其次，我们将探讨铁在肿瘤相关巨噬细胞中的含义和调控机制，以及其对巨噬细胞功能的影响。
最后，我们将总结巨噬细胞与肿瘤治疗的潜力，以及铁在肿瘤相关巨噬细胞中的影响，并指出未来进一步研究的方向和意义。
通过对肿瘤相关巨噬细胞和铁之间关系的深入研究，我们有望更好地理解肿瘤发展的机制，同时为肿瘤治疗提供新的思路和靶点。
此外，对巨噬细胞与铁之间关系的探索还有助于我们深入了解其他疾病的发生和发展机制，为新的治疗策略的开发提供科学依据。
1.2 文章结构文章结构的部分是用来介绍整篇长文的组织结构和主要内容安排。
本文的结构分为引言、正文和结论三个部分。
引言部分将提供一个关于肿瘤相关巨噬细胞和铁的背景概述，明确本文的目的和意义。
其下分为三个小节:概述、文章结构和目的。
在概述中我们将简要介绍肿瘤相关巨噬细胞和铁这两个主题的重要性和研究现状。
接着，文章结构部分将说明本文的组织结构，可以简要描述每个部分的主要内容。
最后，在目的部分，我们将明确本文的目标是什么，即阐述肿瘤相关巨噬细胞和铁之间的关系及其在肿瘤治疗中的潜力。
正文部分将着重介绍巨噬细胞在肿瘤中的作用以及与铁的关系。
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对肿瘤相关巨噬细胞的研究肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associated macrophages, TAM）是外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的巨噬细胞，在肿瘤的基质细胞中占很大的比例，越来越受到人们的重视。
以前多认为肿瘤相关巨噬细胞是一种重要的抗肿瘤效应细胞，可以直接杀伤肿瘤细胞，或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。
但近几年来越来越多的研究表明TAM并未发挥抗肿瘤作用，而是通过分泌特殊的细胞因子、生长因子等作用于肿瘤相关基质或内皮细胞，参与了促肿瘤发展、刺激肿瘤细胞生长和转移，诱导肿瘤新生血管和淋巴管生成、免疫抑制等过程。
这些已提示研究者TAM可能是一个进行人为干预的治疗肿瘤的新靶点。
对其进行深入研究有可能彻底阐明肿瘤免疫耐受的产生机制并探索有效的免疫治疗方法。
1.TAM 的来源自从 Rudolf V irchow 首次发现肿瘤组织中有大量炎症细胞浸润后 ,有学者由此将慢性炎症和肿瘤的发生、发展联系起来。
目前研究发现, 炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分 ,主要包括 TAM、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。
其中, TAM 是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群 ,约占炎症细胞总数的30% ～50%左右。
TAM 来源于外周循环血中的单核细胞。
单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了TAM 形成的过程。
单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关,如 CC 趋化因子配体 2 ( CC chemokines ligand 2, CCL2, 又名 MCP - 1 )、CCL3 已经在许多人类肿瘤中发现, CCL2 表达与 TAM 浸润数量、区域淋巴结转移和临床预后呈正相关。
Nesbit等认为低水平的 CCL2 对肿瘤形成起主要作用, 而高表达的CCL2是促进 TAM 浸润和肿瘤生长的主要动力。
则当单核细胞迁移到肿瘤组织后 ,便在肿瘤微环境中分化成为巨噬细胞，即TAM。
单核细胞的分化过程与肿瘤微环境局部缺氧，高乳酸等条件密切相关。
其中，肿瘤细胞或间质细胞分泌的L-10起到了开关作用，它能诱导单核细胞分化成TAM而不是树突状细胞。
2.巨噬细胞的活化类型在不同的环境中，巨噬细胞可以发生不同性质的活化，成为具有不同分子和功能特征的亚群。
活化的巨噬细胞至少包括2种类型：(1)经典活化的巨噬细胞( classically activated macrophage, caMphi) ,又称 M1 巨噬细胞。
caMphi 需要双信号：IFN-γ和外源性TNF或内源性TNF诱导剂。
caMphi能分泌NO、反应氧中介物等杀伤分子，以及多种炎症因子 ( I 2 、I2、L2、I2和TNF等)和趋化因子，还能表达大量的 MHCⅡ和B7分子，可以高呈递抗原, 从而参与Th1型免疫应答, 杀伤感染病原体和肿瘤细胞。
(2)替代性活化的巨噬细胞 ( alternatively activated macrophage, aaMphi) , 又称M2 巨噬细胞。
aaMphi不需要双信号, 但需要有合适的诱导剂，如L-4，L-13，L-10糖皮质激素、维生素D3和TGF-β等。
最近，sica等将M2巨噬细胞又分为3类：（1）M2a 型：刺激信号是L-4和L-13，诱导TH2 型免疫反应，在过敏性反应和寄生虫感染免疫中起主要作用。
（2）M2b型：刺激信号是免疫复合物和Toll样受体或L-IR配体，介导TH2型活化和免疫调控。
( 3 ) M2c型：刺激信号是L-10，介导免疫调控,参与基质沉积和组织修复。
3.直接或间接诱导表型改变TAM(M2)转变为M1有研究者报道，由于一种在活化的T淋巴细胞高表达的分子CIM0配体(CIMO ligand，CIMOL即CDl54)与单核一巨噬细胞CD40的相互作用可促使后者产生促炎性细胞因子，通过阻断T淋巴细胞和巨噬细胞之间CD40一CD40L相互作用可导致巨噬细胞IL—lB的产生受到抑制。
因此推测CIMOL的表达对巨噬细胞的类型有重要的影响。
他们将腹腔巨噬细胞分别与CD40L高表达和低表达的脾细胞共孵育，然后检测M1型和M2型巨噬细胞相关基因表达水平和其NO分泌水平，以观察CIMOL对巨噬细胞类型的影响。
结果提示CD40L高表达细胞可使巨噬细胞向M1型转化。
所以高表达CD40L可激活巨噬细胞的抗感染和促炎功能，增强巨噬细胞的抗感染和抗肿瘤能力。
由于这种方法的特异性比较好，因此可能是一个肿瘤防治的新靶点。
另外，还可以通过恢复NF．KB的功能来影响巨噬细胞的表型。
因为NF—KB是大多数n1型细胞因子表达所需的转录因子，而TAMs表现出NF—KB功能缺陷，从而呈现M2表型。
而且对于TAM中特征性核中大量NF—KB亚基p50抑制子的二聚体的出现，并缺乏M1功能，以及M2型诱导剂可以上调NF．KB亚基pSO的量这些现象发现，在TAM中NF．KB通路可能逐渐受到抑制拉J。
也有学者认为，在肿瘤发生前位置的炎症细胞中NF-KB是完全激活的，从而可以加剧局部的M1炎症效应，有利于肿瘤发生。
随着肿瘤的生长，可能会导致侵人肿瘤组织的白细胞NF-KB通路的渐进性抑制，从而逐渐发展成为M2炎症效应。
因此针对这些支持M2型炎症效应信号通路，和信号通路中分子的治疗策略将会是很有可能的治疗靶点。
除此之外，还可以直接逆转TAMs的活化表型。
已有报道显示，使用腺病毒运输的细胞因子CCLl6在肿瘤植入处招募巨噬细胞和树突细胞，再联合Toll样受体9(T011 like receptor-9，TLR-9)的配体CpG和全身使用抗IL—10的单克隆抗体注射人小鼠体内，可以治愈植有肿瘤的小鼠，在数小时内，就可以使定居的和招募的巨噬细胞从M2型转换为M1型，并诱导出有效的固有免疫反应使肿瘤在治疗后16 h就开始消退。
另外，诱导树突状细胞上调一些共刺激分子，并分泌炎症细胞因子。
这些炎症反应不仅导致肿瘤细胞的坏死，也可以诱导树突细胞迁移至引流淋巴结，从而引肿瘤特异性免疫反应，进而可以清除残余的肿瘤细胞。
4.TAM的功能（1）TAM与肿瘤发生 TAM主要与一些癌前病变有关。
如引起慢性萎缩性胃炎的幽门螺杆菌 ,可以上调胃上皮细胞释放前列腺素 E2 ( pros2taglandinE 2, PGE2) ,从而加重病灶部位的巨噬细胞浸润。
这些炎症细胞可被反复激活并释放活性氧 ,造成组织细胞损伤、转化以至癌变。
另外 ,在结核所致的瘢痕附近 ,有损伤和致畸作用的活化巨噬细胞 ,常与肿瘤被同时发现。
（2）TAM与肿瘤生长在乳腺癌、子宫内膜癌和肾癌等多种肿瘤中已经证实, TAM浸润程度与肿瘤生长呈正相关。
TAM主要通过分泌以下生长因子来促进肿瘤细胞增殖和存活: EGF、 PDGF、 HGF、 bFGF和 TGF2 β等。
将TAM与部分肿瘤细胞共培养时发现, T AM分泌的生长因子能明显促进肿瘤细胞增殖;外源性去除 TAM实验证实 , TAM对于它们的生长是必不可少的。
此外 ,有作者发现 TAM可以通过精氨酸酶途径来促进肿瘤细胞增殖。
（4）TAM与肿瘤侵袭 TAM参与了肿瘤细胞向周围正常组织侵袭的过程。
对乳腺癌和其它肿瘤的研究发现,TAM是通过上调蛋白水解酶 (如组织蛋白酶 B)、MMP、纤溶酶、uPA及其受体等表达,破坏基底膜,溶解细胞外基质,从而增强肿瘤细胞的侵袭性。
在 T AM高表达 MMP 的过程中,C2 JNK和 NF2 κ B信号通路得以激活。
此外,体外实验表明,肿瘤细胞表达的CSF2 1可以通过促进 TAM表达 EGF来促进肿瘤侵袭 ,但其具体机制尚待进一步研究。
（5）TAM与肿瘤转移 AM不仅参与了原发肿瘤释放转移性肿瘤细胞的过程 ,而且在远处器官形成转移灶的过程中起重要作用。
T AM至少通过 3条途径参与了原发肿瘤释放转移性肿瘤细胞的过程: ( 1) T AM增强了肿瘤细胞从原发肿瘤逃逸的活力: ( 2) T AM促进了肿瘤细胞侵入血管系统; (3) T AM表达 VEGF2 C促进淋巴管生成。
CSF2 1和 EGF通路参与了前 2个过程。
多项研究表明 , TAM与远处器官转移灶的形成和生长密切相关;临床分析也证实 ,转移性区域性淋巴结中的 T AM数量与患者预后明显相关。
（6）TAM与肿瘤免疫抑制 TAM提呈抗原的能力很弱 ,能抑制 T细胞和 NK细胞的活化和增殖 ,因此难以发挥有效的抗肿瘤效应。
研究表明 ,肿瘤细胞可以通过释放 I L2 4、I L2 6、I L2 10、 PGE2和 TGF2 β等分子来抑制 T AM的细胞毒性 ,而且I L2 10、 PGE2和 TGF2 β还可以抑制 TAM 表达 MHC Ⅱ分子。
此外,在肿瘤局部低氧的微环境中 , TAM也能通过分泌 PGE2、 I L2 10和吲哚胺加双氧酶 ( indoleamine di oxigenase,I DO)代谢产物来产生这种抑制效应 ,同时分泌 I L2 12明显减少,而后者恰恰是一种促进 T细胞和 NK细胞杀伤作用的重要分子。
5.结论近年研究证实 ,肿瘤微环境中的大量 TAM在肿瘤的发生、生长、侵袭和转移过程中扮演着十分重要的角色。
肿瘤为逃避巨噬细胞的杀伤作用而迫使其活化表型发生改变 ,从而向着有利于肿瘤发展的方向演变。
在此过程中 ,巨噬细胞已经不是机体防御的效应细胞 ,反过来 ,它们表达炎症因子、趋化因子、促血管生长因子和促淋巴管生长因子等等。
然而, T AM 具体是如何形成的, TAM是否就是aaMphi, TAM的表型变化是如何调控的, TAM如何发挥促肿瘤发生、生长、侵袭和转移的作用, TAM如何导致免疫抑制,肿瘤细胞和TAM之间的生物学行为关系如何等问题目前仍未解决。
相信随着基因组学和蛋白质组学研究的逐步深入 ,以及目前可利用的差异性表达技术 ,我们可以实现对肿瘤间质细胞 (包括TAM)基因型和表型的鉴定 ,并跟踪 TAM在肿瘤发生、生长、侵袭和转移过程中多种基因表达谱的变化 ,从而了解 TAM与肿瘤细胞间的相互关系 ,最终找到对肿瘤进行有效干预的新的治疗措施。