肝素抗凝机制及与LMWH的区别知识讲解
肝素抗凝血机制
肝素抗凝血机制
肝素是一种常见的抗凝剂，其主要作用是抑制凝血酶的活性以防
止血液凝固。
肝素的抗凝作用是通过以下三个机制实现的：
1.抑制凝血酶的合成
凝血酶是一个复合物，包括血栓素、凝血酶原、因子VIII等。
肝
素作用于血液中的凝血酶原，通过与其结合，抑制血栓素对凝血酶原
的转换。
同时，肝素还可抑制凝血酶原的合成，从而影响凝血酶的生
成和活性。
2.抑制凝血酶的活性
肝素可直接作用于凝血酶，抑制其活性。
凝血酶是凝血系统中最
主要的酶，具有催化血纤维蛋白的形成和纤维素聚合的作用。
肝素通
过与凝血酶结合，改变其三维构象，从而抑制其活性，防止血液凝固。
3.抑制凝血因子的活性
肝素可作用于多个凝血因子，包括因子II、因子X等。
肝素结合
活化的凝血因子，阻断其对凝血级联反应的促进作用，从而降低凝血
酶的生成和活性。
此外，在肝素的作用下，纤维蛋白降解产物也会被
清除，进一步降低凝血活性。
总之，肝素作为强效的抗凝药物，通过抑制凝血酶的合成和活性，以及抑制多种凝血因子的活性，从而实现抑制血液凝固，预防血栓形
成的效果。
肝素的临床应用主要用于心脑血管疾病、静脉血栓栓塞等
凝血性疾病的治疗和预防。
肝素类抗凝血药物
肝素类抗凝血药物摘要：肝素类药物是目前使用最广泛一类的抗凝血药物，并具有较好的抗血栓的疗效。
低分子肝素和合成肝素是现在最常用的一类肝素药物[1]。
但肝素类药物会有血小板减少症和出血的副作用。
如何减少副作用的发生是目前肝素类药物研发的一个重要方向。
Abstract:Heparin drugs is currently the most widely used class of anti-clotting drugs, and has good antithrombotic efficacy.Low molecular weight heparin, synthetic heparin is now the most commonly used type of heparin drugs.But heparin drugs has thrombocytopenia and bleeding side effects,How to reduce side effects is an important direction of research and development of the heparin drugs.关键词：肝素；抗凝血；抗血栓；血小板减少症；Keywords: heparin; anticoagulant; antithrombotic; thrombocytopenia;一.肝素的结构肝素是硫酸化的糖胺聚糖，由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物[2]。
含10—30 个二糖单位不等,分子量3000—30000, 平均分子量12000.整个结构变得异常复杂因其与硫酸和羧酸共价结合，故为强酸带有很强负电荷,每个糖单位之间可产生排斥力,使肝素分子链不易卷曲和交叉连接，因此呈线形结构,称为线形阴离子聚电解质体[3]。
[4]只有部分肝素分子（约三分之一）含核心五糖[5]。
肝素抗凝血机制
肝素抗凝血机制肝素是一种抗凝血药物，可用于预防和治疗静脉血栓形成、肺动脉栓塞等血栓性疾病，也可在心脏手术、血液透析等情况下使用。
它通过多种机制发挥抗凝血作用，这些机制包括抑制凝血因子活化、促进抗凝血酶的活化、抑制血小板活化等。
本文将深入探讨肝素的抗凝血机制，以帮助读者更好地理解它的作用和应用。
一、肝素的基本结构和分类肝素（Heparin）是一种多糖类抗凝血药物，由多种硫酸基团组成，通常来源于动物的肠黏膜，其结构具有多样性。
按照分子量和结构特点，肝素可分为普通肝素（Unfractionated Heparin，UFH）和低分子量肝素（Low Molecular Weight Heparin，LMWH）。
普通肝素主要由长链多糖组成，分子量较大，作用较短暂；低分子量肝素则具有较小的分子量和更明确的抗凝血活性，持续时间更长，不需要经常监测凝血指标。
二、肝素的抗凝血机制肝素通过多种机制发挥抗凝血作用，其中包括下列几个方面：1.抑制凝血因子活化肝素主要通过与抗凝血蛋白抑制物质（Antithrombin III，ATIII）结合，促进ATIII对凝血酶和其他凝血因子的抑制活性。
ATIII是一种天然的抗凝血蛋白，在没有肝素作用时，其对凝血酶等凝血因子的抑制活性较弱。
而当肝素与ATIII结合时，可以显著提高ATIII对凝血酶、凝血因子Xa等的抑制作用，从而抑制血栓形成。
2.促进抗凝血酶的活化肝素不仅可以促进ATIII对凝血酶的抑制，还可以直接与凝血酶结合，使其失去活性。
凝血酶是凝血过程中的重要酶，参与纤维蛋白原的转化为纤维蛋白，从而促进血栓的形成。
肝素的活化凝血酶主要通过与其结合形成复合物，从而阻断凝血链反应，抑制血栓形成。
3.抑制血小板活化除了抑制凝血因子的活化外，肝素还可以通过抑制血小板的活化和聚集来发挥抗凝血作用。
血小板是血液凝固过程中的关键细胞，其活化和聚集是血栓形成的重要步骤之一。
肝素可以通过改变血小板表面的电荷，抑制血小板的活化和粘附，从而延缓血小板聚集，减少血栓形成的风险。
肝素抗凝原理
肝素抗凝原理
肝素是一种常用的抗凝药物，它通过抑制凝血酶原转化为凝血
酶的过程，从而发挥抗凝作用。
肝素的抗凝原理主要包括以下几个
方面：
首先，肝素能够结合和激活抗凝血酶。
抗凝血酶是一种在血液
中起抗凝作用的蛋白酶，它能够降解凝血酶原，从而抑制凝血过程。
肝素能够与抗凝血酶结合，形成肝素-抗凝血酶复合物，进而激活抗
凝血酶，增强其抗凝作用。
其次，肝素还能够结合和激活抗凝血酶的辅因子。
抗凝血酶的
活性需要辅因子的参与，而肝素能够与抗凝血酶的辅因子结合，形
成肝素-抗凝血酶-辅因子复合物，从而增强抗凝血酶的活性，进一
步发挥抗凝作用。
此外，肝素还能够与凝血酶抑制剂结合，从而抑制凝血酶的活性。
凝血酶是促进凝血过程的关键酶，而肝素能够与凝血酶抑制剂
结合，形成肝素-凝血酶抑制剂复合物，抑制凝血酶的活性，阻断凝
血过程。
最后，肝素还能够通过促进抗凝血酶的合成和释放，增加抗凝血酶在血液中的含量，进而发挥抗凝作用。
抗凝血酶的合成和释放受到多种因素的调控，而肝素能够促进抗凝血酶的合成和释放，增加其在血液中的含量，从而增强抗凝作用。
总的来说，肝素的抗凝原理是通过多种途径发挥作用，包括结合和激活抗凝血酶、结合和激活抗凝血酶的辅因子、结合凝血酶抑制剂以及促进抗凝血酶的合成和释放等方式，从而抑制凝血过程，达到抗凝的目的。
这些原理的理解对于临床上合理使用肝素及其相关药物具有重要意义，也为进一步研究和开发新型抗凝药物提供了理论基础。
肝素抗凝血的主要机制
肝素抗凝血的主要机制
肝素是一种天然的抗凝血剂，可以防止血液过度凝固，防止血栓的形成。
肝素抗凝血的主要机制是通过抑制凝血酶的形成和活性，从而减少血栓的形成和血管阻塞的风险。
肝素可以通过与抗凝血因子Ⅱa或凝血酶的活性部位结合，从而抑制凝血酶的形成和活性。
凝血酶是一种重要的血液酶，可以将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而形成血栓。
肝素与凝血酶结合后，可以防止凝血酶的活性，从而减少血栓的形成。
肝素还可以通过与抗凝血因子Ⅹa结合，抑制其活性，从而减少血栓的形成。
抗凝血因子Ⅹa是一种重要的凝血酶前体，可以将凝血因子Ⅴ转化为活性凝血酶。
肝素与抗凝血因子Ⅹa结合后，可以抑制其活性，从而减少血栓的形成和血管阻塞的风险。
肝素还可以通过增强抗凝血因子Ⅱa和抗凝血因子Ⅹa与抗凝血因子Ⅰ的结合，从而增强抗凝血作用。
抗凝血因子Ⅰ是一种天然的抗凝血剂，可以防止血液过度凝固，减少血栓的形成。
肝素增强抗凝血因子Ⅱa和抗凝血因子Ⅹa与抗凝血因子Ⅰ的结合后，可以增强抗凝血作用，从而减少血栓的形成和血管阻塞的风险。
肝素还可以通过抑制血小板的聚集和活化，从而减少血栓的形成。
血小板是一种重要的血液细胞，可以促进血栓的形成和血管阻塞的风险。
肝素抑制血小板的聚集和活化后，可以减少血栓的形成和血
管阻塞的风险。
肝素抗凝血的主要机制是通过抑制凝血酶的形成和活性，抑制抗凝血因子Ⅱa和抗凝血因子Ⅹa的活性，增强抗凝血因子Ⅰ的作用，以及抑制血小板的聚集和活化，从而减少血栓的形成和血管阻塞的风险。
肝素是一种非常重要的抗凝血剂，可以用于预防和治疗血栓性疾病，如深静脉血栓、肺栓塞等疾病。
低分子肝素与肝素
低分子肝素（LMWH）是普通肝素酶解或化学降解的产物，抗凝作用与普通
肝素大致相同，但LMWH抗血栓形成作用更加明显。
LMWH与血浆蛋白非特异
性结合力较低，因而生物利用度较高，半衰期较长，抗凝效果呈明显的剂
效关系，皮下注射吸良好，几乎为100％。
LMWH无须监测活化部分凝血活酶时间,无须静脉持续输注,仅皮下注射,而普通
肝素有引起血小板减少症的危险.但普通肝素对接触性血栓的抑制作用显著优
于LMWH.在导管室使用普通肝素更有优势,尤其是对高危需要复杂操作的患者.
当决定介入治疗,推入导管室,大多使用普通肝素,非ST段抬高急性冠脉综合征
急诊初始抗凝剂多用LMWH.在一般抗凝治疗上差异不大,现临床多用LMWH.
2007年美国急性ST段抬高心肌梗死治疗指南中指出抗凝治疗，普通肝素使用的时间不超过48小时，之后换用低分子肝素等别的抗凝药继续使用，这样减少普通肝素引起血小板减少症的风险。
肝素抗凝机制及与LMWH的区别知识讲解
• 促进内皮细胞释放TFPI
灭活 组织因子+VIIa复合物
• 肝素辅助因子II结合
直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素
凝血与抗凝系统
内源性凝血系统
XIIa
抗凝血酶III
XIa IXa
蛋白C/蛋白S
VIIIa Va
外源性凝血系统
Beware renal insufficiency, antibody formation
removes micro-particles formed from platelet activation; not a standard indication
can inhibit platelet activation by HIT
VIIa - III 组织因子途径抑制物
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
肝素的局限性(1)
• 药代动力学局限性
与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基 质结合,使肝素的抗凝效应个体差异极大必须监测 APTT。
肝素的局限性(2)
• 物理学局限性
对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的Xa因子不起作用. 无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合Ⅱa (停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血因子被释放出来, 造成凝血活性的反弹,是血栓再闭塞的重要原因)
低分子肝素
水蛭素/阿加曲班 x 血浆置换 x
阿司匹林
x
氯吡格雷
x
Gp2b/3a受体 x
阻滞剂
x
low molecular weight heparin usually cross-
react with unfractionated heparin after HIT or
低分子肝素是不同的
成本效益分析
相对于普通肝素，LMWH的剂量更容易控制和调整，从而降低了患者的医疗成本。
LMWH 的未来发展趋势
随着研究的不断深入，LMWH在治疗血栓等疾病方面的应用前景将会更加广 阔。
预防和治疗血栓的应用
LMWH可用于手术前预防血栓、长期预防血栓、急性血栓的治疗以及缓解血栓相关症状。
治疗心肌梗死的应用
LMWH可用于心肌梗死的早期治疗，以达到抑制血栓形成和促进心肌再灌注的效果。
联合治疗癌症所导致的血栓
由于癌症患者血栓风险较高，LMWH常用于联合治疗以减少血栓的发生。
LMWH 与其他药物的联合应用
目前 LMWH 的市场状况
LMWH在全球范围内广泛使用，并且在医疗界有着良好的口碑和应用前景。
使用 LMWH 的必要性
由于LMWH具有更强的抗凝效果和更好的剂量管理，它成为许多临床疾病预 防和治疗的首选药物。
LMWH 的临床应用
LMWH广泛用于预防和治疗血栓相关疾病，如深静脉血栓、肺栓塞以及心肌 梗死等。
储存条件与有效期
LMWH应存放在阴凉干燥的地方，并避免高温和阳光直射。请检查包装上的 有效期限。
LMWH 的不良反应及注意事项
LMWH的常见不良反应包括出血、皮肤过敏等。使用过程中需要监测凝血指标，并遵循医生的指导和用药注 意事项。
药代动力学和药代动力学的差异
LMWH的药代动力学和药代动力学与普通肝素有所不同，这也是其安全性和抗凝效果稳定的原因之一。
低分子肝素是不同的
低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin，简称LMWH）是一种抗凝血药 物，具有许多优点和与普通肝素不同的特性。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
历史回顾
• 1916年，McLean发现了肝素 • 20多年以后，Brinkhous及其同事证实，肝素抗凝活性
的激活需要一种血浆辅助因子 • 1968年，Abildgaard将这种因子称为抗凝血酶III，现
在只称为抗凝血酶（AT）。 • 二十世纪七十年代，Rosenberg等人进一步阐明了肝素
低分子肝素
水蛭素/阿加曲班 x 血浆置换 x
阿司匹林
x
氯吡格雷
x
Gp2b/3a受体 x
阻滞剂
x
low molecular weight heparin usually cross-
react with unfractionated heparin after HIT or
HITTS (HIT thrombosis syndrome) has occurred
肝素的局限性(3)
• 生物学局限性
骨质减少症 是由于肝素抑制成骨细胞，激活 破骨细胞导致骨密度降低
肝素的局限性(3)
血小板减少症（HIT/HITS）
• 是由于肝素与血小板4因子 (PF4)结合形成了与HIT抗体结合 的抗原，导致自身免疫反应
• 多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5% • 具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT的潜在可能
/AT的相互作用机制
凝血与抗凝系统
内源性凝血系统
XIIa
抗凝血酶III
XIa IXa
蛋白C/蛋白S
VIIIa Va
外源性凝血系统
VIIa - III 组织因子途径抑制物
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
肝素与凝血因子的作用
• AT-III结合
催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIa、IXa、Xa、Ⅺa 和 XIIa 。只有
1/3肝素分子产生（只有含有特殊戊糖结构的肝素才能与AT-III结合）。
• 促进内皮细胞释放TFPI
灭活 组织因子+VIIa复合物
• 肝素辅助因子II结合
直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素
凝血与抗凝系统
内源性凝血系统
XIIa
抗凝血酶III
XIa IXa
蛋白C/蛋白S
VIIIa Va
外源性凝血系统
0
5,000
10,000
15,000
20,000
MW
肝素的分子量与抗凝活性
肝素单糖
8 12 16 18 24
分子量
2400 3600 4800 5400 7200
抗-Xa
1.30 2.58 1.60 0.95 1.30
抗-Ⅱa
无 无 无 0分子肝素的优势
Beware renal insufficiency, antibody formation
removes micro-particles formed from platelet activation; not a standard indication
can inhibit platelet activation by HIT
血小板 成骨细胞
受PF4影响小，肝素依 赖性抗体发生率较低
破骨细胞活化减低
临床意义 未知 无需监测抗凝效应
血浆半寿期较长，皮下 注射 每日1-2次 HIT发生率较低
骨质减少发生率较低
LMWHs
• Venous thromboembolism (VTE)
–prophylaxis –treatment
制备方法 亚硝酸解聚法 亚硝酸解聚法 +Ultimol提纯 苄基化后进行碱解聚 过氧化解聚法 使用肝素酶进行酶法解聚
普通肝素和低分子肝素的差异
作用机理
肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变
Acivity(U/mg)
200
Anti-Xa activity
.
.
.
100 Anti-IIa activity
antibodies
肝素与血小板的作用
• 肝素与vWF结合，影响血小板的黏附，与肝素引发 的出血有关
• 肝素在不稳定心绞痛患者可促进血小板聚集
主要内容
• 肝素、低分子肝素的作用机制 • 低分子肝素的特点 • 低分子肝素的应用前景
低分子肝素的制备方法
低分子肝素 速避凝 法安明 依诺肝素 Ardeparin (Normiflo) Tinzaparin (Innohep)
UFH与LMWH的抗凝活性、药物动力学特性以及生物 学方面的差异来自于 – LMMH平均分子量小（4500 ~ 6000 Da）分布范围窄 – LMWH 与其他物质结合力较低
低分子肝素与其它物质结合力低
结合靶点 凝血酶 蛋白
生物学效应 抗Xa / IIa 比率增加 抗凝效应预测性更高
巨噬细胞 通过肾脏机制清除
肝素的局限性(3)
血小板减少症（HIT/HITS）
• 美国每年有1200万人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成 型术而接受肝素治疗
• 36万人发生HIT • 12万人出现血栓并发症（静脉、动脉） • 3.6万人死亡
Venous Limb Gangrene
Used with permission from Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CPM, Johnston MA, Russett JI, Kelton JG. Ann Intern Med. 1997;127:804–812.
HIT 处理措施
药物 可用 禁用
评价
华法令 补充血小板
x
warfarin in the absence of an anticoagulant
can precipitate venous limb gangrene
x
infusing platelets merely “adds fuel to the fire”
VIIa - III 组织因子途径抑制物
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
肝素的局限性(1)
• 药代动力学局限性
与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基 质结合,使肝素的抗凝效应个体差异极大必须监测 APTT。
肝素的局限性(2)
• 物理学局限性
对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的Xa因子不起作用. 无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合Ⅱa (停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血因子被释放出来, 造成凝血活性的反弹,是血栓再闭塞的重要原因)
• Ischaemic heart disease
–unstable angina –acute myocardial infarction (MI) –coronary stenting