阿托伐他汀钙药理毒理

化学药品6类

第三部分药理毒理研究资料

阿托伐他汀钙

药理毒理研究资料综述

16.1 前言

16.1.1 活性成分

中文通用名：阿托伐他汀钙

英文通用名：Atorvastatin Calcium Trihydricum

汉语拼音：Atuofatatinggai

CAS号：134523-03-8

化学名称：7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙;[R,(R﹡,R﹡)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙三水合物

化学结构式：

Ca2+

分子式：C66H68CaF2N4O10·3H2O

分子量：1209.42

外观：白色或类白色粉末，无色、无味，稍有吸湿性。

溶解性：易溶于甲醇，微溶于乙醇、丙酮，极微溶于水。

16.1.2 适用症

本品可治疗其总胆固醇升高，低密度脂蛋白胆固醇升高载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症（相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型）患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，可应用本品。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。本品适用于冠心病或冠心病等危症(如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者。

16.1.3 作用机制

阿托伐他汀钙是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。阿托伐他汀钙也能减少LDL的生成和其颗粒数。阿托伐他汀钙还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，而一些类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。

阿托伐他汀钙片能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇(TC)、LDL-C和载脂蛋白

B(ApoB)，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和三酰甘油(TG)的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(

HDL-C)和载脂蛋白A1(ApoA1)的水平。

16.1.4 制剂的剂型及规格

本品的制剂为注射用无菌粉末，规格：0.5g、1.0g。

16.1.5 立题依据

阿托伐他汀钙最早是由美国华纳-兰伯特公司研制成功，1997年首先在英国上市，同年在美国上市，由辉瑞代理销售。2004年，阿托伐他汀钙成为全球第一只销售额突破百亿美元的药物，2007年美国FDA批准阿托伐他汀钙新增了用于非致命性心梗、中风、心脏手术、心衰和心脏病的胸部疼痛等5个适应症，从而巩固了其在高脂血症治疗药市场中的地位。

原料药方面，由浙江东港率先突破，从2005年前已经有一定规模出口。2009年开始，该产品专利陆续到期，出口规模也已经成倍增长。但从国际医药但从全球和国内阿托伐他汀钙的销售情况来看，阿托伐他汀钙的需求目前还处于上升阶段，国内销售额和在抗血脂类药物中的市场份额都逐年增加，市场前景较好，预计未来销售额还会不断增加。因此，我公司决定研发本产品，，降低药品价格，造福患者，同时为企业带来效益。

16.2 药理毒理研究总结

16.2.1 药效学试验及文献资料

何文凯[5]等研究了阿托伐他汀钙对自发性大鼠血压及左室功能的影响，从上海斯莱克实验动物中心购入30只大鼠，其中雄性21只为高血压实验组(SHR)，雄性9只为正常血压对照组(WKY)，均为10周龄。WKY组9只，予以普通颗粒饲料喂养；SHR-A组(阿托伐他汀钙治疗组)大鼠11只，予以阿托伐他汀钙50 mg/(kg.d)混入普通饲料粉中，制成饼状喂养；SHR组(高血压对照组)大鼠10只。予以普通颗粒饲料喂养。实验共16周。本研究中SHR-A组SBP较SHR组低17.11 mmHg，组内自身比较实验前后未见有统计学意义增高，提示阿托伐他汀钙的干预有延缓血压升高的趋势，对SHR血压控制有良性的影响，。实验结束时SHR-A与SHR 体质量比较未见明显差异，提示药物对SHR的生长发育无显著影响。

辛平[5]等利用广东医学院实验动物科学部提供的24只清洁剂雄性SD大鼠，体重250 g左右，进行试验来探讨阿托伐他汀钙是否通过改善AMI合并血脂异常大鼠交感神经重构，发挥抗心律失常作用及其相应的机制。将大鼠随机分为3组：假

手术组(A组)；AMI合并血脂异常组(B组)；药物干预组(C组)，每组均为8只。首先制作血脂异常模型

阿托伐他汀合成

题目：阿托伐他汀中间体及其合成工艺研究姓名：髙晔学号：201121030219 指导老师：温艳珍时间：2014-06-14

摘要：阿托伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，从而起到抗高血脂症的作用。大量临床研究表明，他汀类药物高效、安全，为调脂药物中的首选药物。本文对近年来阿托伐他汀中间体，及阿托伐他汀合成工艺进行总结。希望找到一种更好的合成阿托伐他汀的方法，应用于实践，帮助更多的患者。关键词：阿托伐他汀中间体合成

目录摘要............................................................................................................. I 第一章他汀类药物的研究背景及意义 .. (1) 1.1他汀类药物简介 (1) 1.2阿托伐他汀的简介 (2) 第二章阿托伐他汀中间体的合成 (5) 2.1 4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成5 2.2异丁酰乙酸酯的合成 (5) 2.3 4-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺的合成 (6) 2.3 4-甲基-3羰基-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺的合成 (6) 2.4 4-氟-a-(2-甲基-卜氧丙基)-Y-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成6 第三章阿托伐他汀的合成路线 (7) 3.1路线一：以2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯为起始原料 (7) 3.2路线二；以异丁酰乙酰苯胺为起始原料 (8) 3.3路线三 (8) 3.4路线四：以阿托伐他汀醛为起始原料 (9) 3.5路线五；以苯乙酸为起始原料 (10) 3.6路线六：以L一缬氨酸为起始原料 (11) 3.7路线七： (11) 第四章总结 (13) 参考文献 (14)

阿托伐他汀钙片药物详细说明

药品名称: 通用名称：阿托伐他汀钙片英文名称：Atorvastatin Calcium Tablets 商品名称：山乐汀成份: 本品主要成份为阿托伐他汀钙。适应症: 高胆固醇血症原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson 分类法的IIa和IIb型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。规格: 10mg（按C33 H34 FN2 O5计）用法用量: 病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗大多数患者服用阿托伐他汀钙10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗患者初始剂量为每日10mg/日。应遵循剂量的个体化原则并每4周为时间间隔逐步调整剂量至40mg/日。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量80mg/日或以40mg每日一次本品配用胆酸螯合剂治疗。纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中，其中46例患者有相应的LDL受体信息。这46例患者的LDL－C平均下降21%。本品的剂量可增至80mg/日。对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是10－80mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施（如LDL血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。肾功能不全患者用药剂量肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。

阿托伐他汀钙片小试题解析

阿托伐他汀钙片小试题解析一、单选题 1、以下叙述与阿托伐他汀钙片不符的是（）。 A 常用的起始剂量为10mg每日一次 B 本品最大剂量为80mg每日一次 C 剂量调整时间间隔应为4周 D 阿托伐他汀每日用量不可在一天内的任何时间一次服用，并受进餐影响解析：选D；阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。 2、阿托伐他汀钙片的作用机制为（）。 A、阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。 B、抑制三甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶，使其活性降低，将导致胆固醇在体内合成减少，从而起到降低胆固醇的作用。 C、抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织水解，使血中非酯化脂肪酸含量减少，导致肝脏VLDL合成及分泌减少。 D、缓和与持久地扩张外周血管，改善脂质代谢，并有溶解纤维蛋白、溶解血栓和抗凝血作用。解析：选B；

3、阿托伐他汀钙片的适应症不包括（）。 A、原发性高胆固醇血症 B、混合型高脂血症 C、高血压合并高胆固醇血症 D、动脉粥样硬化合并高胆固醇血症解析;选C；阿托伐他汀的适应症包括高胆固醇血症原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于 Fredrickson 分类法的 IIa 和 IIb 型)患者。冠心病冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。 4、下列属于阿托伐他汀钙片罕见的不良反应的是（）。 A、横纹肌溶解 B、肝酶异常、 C、认知障碍 D、失眠解析：选D；认知障碍属于阿托伐他汀的罕见的不良反应。 5、下列药物与阿托伐他汀钙片联用时会造成发生横纹肌溶解的风险增高的是（）。

阿托伐他汀钙质量研究方案

阿托伐他汀钙片研究方案产品名称：阿托伐他汀钙片申报类别：六类英文名：Atorvastatin Calcium Tablets 商品名：进口，立普妥（Lipitor）；国产，阿乐、尤佳。原研企业：华纳-兰伯特（现并入辉瑞）研发背景：阿托伐他汀钙是全合成、高纯化、高选择性抑制HMG-CoA还原酶的药物，美国华纳-兰伯特（现并入辉瑞）研制，于1997年率先在英国，美国上市，为第三代他汀类新药。国内共有原料生产厂家5个，制剂生产厂家3个，剂型有片剂与胶囊两种，规格分别有10,20,40mg共三种。专利情况：美国辉瑞制药拥有原料晶型Ⅰ的专利权（不确定）参比制剂：选用原研厂家美国辉瑞制药生产的阿托伐他汀钙片，商品名：立普妥；规格分别有10,20,40mg共三种。批准文号：国药准字20051407（10mg）；生产企业：辉瑞制药有限公司大连经济技术开发区大庆路22号；执行标准：JX20000048 生产日期：生产批号：有效期至：目前有阿托伐他汀钙原料的进口注册标准（JX20020147）,氨氯地平阿托伐他汀钙片的进口注册标准（JX20070048），以及自拟的阿托伐他汀钙原料质量标准，阿托伐他汀钙原料与片剂的新药转正标准（三十六册），标准比较结果见表：

若购买到阿托伐他汀钙片剂的进口注册标准，则参考此标准进行质量研究；若不能，就参考原料的新药转正标准和（自制的原料药质量标准）进行研究，有关物质分两部分进行研究：手性异构体单独控制，高效液相等度法控制其它杂质，同时采用此方法测定含量。溶出度方法对新药转正标准片剂的紫外分光度法和复方制剂进口注册标准的液相色谱法进行方法学对研究以确定采用何种方法。一、首先对被仿制样品立普妥进行研究，时间--------- 性状，鉴别：参照片剂的进口注册标准（JX20000048）检验；其他检查项：应符合片剂项下有关的各项规定（参照中国药典2010年版二部附录）；

阿托伐他汀钙治疗高脂血症临床观察

阿托伐他汀钙治疗高脂血症临床观察发表时间：2017-02-28T14:52:59.970Z 来源：《健康世界》2017年第1期作者：周建 [导读] 阿托伐他汀钙长期调脂治疗对于高脂血症不失为一种有效的方法，值得临床广泛推广。北京市顺义区天竺镇卫生院 101312 摘要：目的评价阿托伐他汀钙胶囊用于治疗高脂血症的临床效果。方法选择106例高脂血症患者每日1次服用阿托伐他汀钙胶囊 20mg，8周一个疗程。结果患者总胆固醇（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL—c）在治疗8周后有显著下降（P<0 01），甘油三酯（TG）在8周后有显著下降（p<0.05），高密度脂蛋白胆固（HDL—c）8周后升高有显著意义（P<0.05）。结论阿托伐他汀钙长期调脂治疗对于高脂血症不失为一种有效的方法，值得临床广泛推广。关键词：阿托伐他汀钙；高脂血症；冠心病冠心病的发病率与死亡率在我国特别是在城市中正逐年上升。高脂血症是冠心病发病的最重要危险因素之一，长期控制血脂水平，可以有效减缓冠心病的发生发展。他汀类药物因其对降低胆固醇的良好作用在临床中应用愈来愈广泛。本院在应用阿托伐他汀钙治疗高脂血症取得了一定效果，现报道如下： 1 资料与方法 1．1 一资料选择本院近两年（2014年1月-2016年1月）住院和门诊患者106例高脂血症患者，男64例，女62例，年龄38～75岁，平均58.8岁。其中总胆固醇（TC）异常46例，甘油三酯（TG）异常40例高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）异常34例，低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C）异常42例。（我院血脂正常值为TC2．8～5．8mmol／L、TGO．38～1．71mmol／L、HDL-CO．90～1．80mmol／L、LDL-C0．0～3．2mmol／L）。所有病例经询问病史及有关检测，排除肝、肾、甲状腺功能低下等疾患及药物所致的高脂血症，以及半年内患急性心肌梗死、脑血管意外、重大创伤手术、妊娠哺乳期妇女及近8周内服过血脂调节剂者。 1．2 用药方法阿托伐他汀钙胶囊，剂量为20mg，1次／d，晚问顿服，疗程8周，所有患者用药前均停用各类降血脂药物，观察期间保持日常饮食。 1．3 疗效评定标准按卫生部1998年制定的《药物临床研究指导原则》确定，①显效：TC下降≥20％，TG下降≥40％，HDL-C P升≥0．26mmol／L；②有效：TC下降10-20％，TG下降20％-40％，HDL—C上升0.10-0．26mmol／L；③无效：未达到上述标准。 1．4 统计学方法记数资料用（％）表示，x2 检验。计量数据以均数±标准差 X± s）表示，P

阿托伐他汀钙杂质分析

阿托伐他汀钙杂质分析本篇通过文献摘录了常用的3条工艺路线，并对可能产生的杂质进行了分析。一．简要内容路线1：工艺杂质：7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙、二酮中间体、缩合物中间体、二胺、二氟阿托伐他汀钙、去氟阿托伐他汀钙、阿托伐他汀叔丁酯、阿托伐他汀甲酯、阿托伐他汀乙酯、阿托伐他汀钙非対映体、阿托阿伐他汀钙对映体降解杂质：阿托伐他汀内酯路线2：工艺杂质：由中间体引入的杂质与“路线1”不同。即：增加“氧代中间体”，剔除“7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙”、“二酮中间体”、“缩合物中间体”、“二胺”。降解杂质：阿托伐他汀内酯路线3：工艺杂质：由中间体引入的杂质与“路线1”不同。即增加“阿托伐他汀苯乙酰胺”、“苯乙胺”，剔除“7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙”、“二酮中间体”、“缩合物中间体”、“二胺”。降解杂质：阿托伐他汀内酯二、合成路线概述及相应杂质分析 1、合成路线概述若以基本化工原料为起始物，阿托伐他汀钙的合成步骤长，且有许多种不同的合成路线。原料药中有关物质、特别是定性限以上杂质的引入往往与原料药合成的最后三步反应关系密切，根据最后三步反应可将文献中常见的阿托伐他汀钙合成路线概括为以下三条：路线1：

H N O O O + H 23)3 O O F 3)3 二酮中间体合物中间体阿托伐他汀叔丁酯路线2：氧代中间体阿托伐他汀叔丁酯 1. NaOH 2. CaCl 2 3)3 Atorvastatin calcium 路线3： + 阿托伐他汀内酯阿托伐他汀内酯 2. 工艺引进杂质分析一般而言，上述工艺路线中给出的各中间体、试剂均有可能向原料药中引入有关物质。因“路线1”极有可能为普遍采用的工艺路线，故以它为主分析原料药中可能杂质。

阿托伐他汀钙片说明书

阿托伐他汀钙片说明书药品名称：阿托伐他汀钙片商品名称：立普妥成份：本品主要成分为阿托伐他汀钙性状：白色椭圆形薄膜衣片适应症：【高胆固醇血症】原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。【冠心病】冠心病或冠心病等危症（如糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险，降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。用法用量：（1）病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食

控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行计量的个体化调整。（2）常用的起始剂量为10mg每日一次。计量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天的任意时间一次服用，并不受进食影响。对于心血管事件的低危患者治疗目标是LDL-C＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)和总胆固醇＜6.22mmol/L(或＜240mg/dL), 中危患者治疗目标是LDL-C＜3.37mmol/L(或＜130mg/dL)和总胆固醇＜5.18 mmol/L(或＜200mg/dL), 高危患者治疗目标是LDL-C＜2.59mmol/L(或＜100mg/dL)和总胆固醇＜4.14 mmol/L(或＜160mg/dL), 极高危患者治疗目标是LDL-C＜2.07mmol/L(或＜80mg/dL)和总胆固醇＜3.11mmol/L(或＜120mg/dL)。注解：高密度脂蛋白,缩写名HDL-C 参考值是1.26--1.90 低密度脂蛋白,缩写名LDL-C 参考值是2.0--3.5 （摘自中华心血管病杂志2007年“中国成人血脂异常防治指南”）【原发性高胆固醇血症患者和混合性高脂血症的治疗】多数患者服用阿托伐他汀钙片10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗两周内可见明显疗效，治疗四周内可见最

阿托伐他汀说明书

商品名：立普妥英文名：Lipitor 通用名：阿托伐他汀钙外文名：Lipitor,AtorvastatinCalcium 汉语拼音：liputuo 性质：立普妥是白色、椭圆、薄膜衣的阿托伐他汀钙盐片，是一种合成的选择性、竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类），其分子式为(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O，分子量为1209.42。片剂的一面凹刻“PD155”，另一面有“10”的字样。药理毒理：立普妥为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。立普妥也能减少LDL的生成和其颗粒数。立普妥还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。立普妥能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB），还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）的水平。药代动力学：吸收：口服后迅速吸收，1-2小时内达到最大血浆浓度，吸收程度随口服剂量的增加而成正比例地增加。绝对生物利用度约为12%，抑制HMG-CoA还原酶的全身利用度约为30%。无论是否与食物同时服用或在一天中无论何时服用，其降低血浆LDL-C的效果都相似。分布：平均分布容积是381升，其中98%以上与血浆蛋白结合。代谢：阿托伐他汀在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。其对循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于活性代谢产物。消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。其平均血浆清除半衰期为14小时，因活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期达20-30小时。适应证/功效：立普妥适用于：杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。

阿托伐他汀钙药理毒理

化学药品6类第三部分药理毒理研究资料阿托伐他汀钙药理毒理研究资料综述 16.1 前言 16.1.1 活性成分中文通用名：阿托伐他汀钙英文通用名：Atorvastatin Calcium Trihydricum 汉语拼音：Atuofatatinggai CAS号：134523-03-8 化学名称：7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙;[R,(R﹡,R﹡)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙三水合物化学结构式：

Ca2+ O 分子式：C66H68CaF2N4O10·3H2O 分子量：1209.42 外观：白色或类白色粉末，无色、无味，稍有吸湿性。溶解性：易溶于甲醇，微溶于乙醇、丙酮，极微溶于水。 16.1.2 适用症本品可治疗其总胆固醇升高，低密度脂蛋白胆固醇升高载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症（相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型）患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，可应用本品。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。本品适用于冠心病或冠心病等危症(如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者。 16.1.3 作用机制阿托伐他汀钙是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。阿托伐他汀钙也能减少LDL的生成和其颗粒数。阿托伐他汀钙还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，而一些类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。阿托伐他汀钙片能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇(TC)、LDL-C和载脂蛋白

瑞舒伐他汀钙和阿托伐他汀钙治疗颈动脉硬化的药物经济学评价

阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙治疗颈动脉硬化的成本--效果分析董敬远王瑞张建华徐华王清理陈淑蕙崔春蕾漯河医学高等专科学校第一附属医院药学部（漯河市中心医院）462000 摘要目的：比较阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙治疗颈动脉粥样硬化的临床治疗效果。方法：运用药物经济学中的成本-效果比的分析方法对阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙治疗颈动脉粥样硬化时的血脂变化水平和斑块疗效进行分析评价。结果：阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙两组的血脂疗效分别为83.33%，73.33%；斑块疗效分别为73.33，46.67；阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙两组的血脂疗效和斑块疗效的成本—效果比分别为6.58，6.90，7.84，10.84；结论：B组阿托伐他汀钙组成本较低，但是对于经济条件较好的建议首选A组瑞舒伐他汀钙组。关键词：阿托伐他汀钙；瑞舒伐他汀钙；颈动脉硬化；成本--效果分析。颈动脉粥样硬化是引起急性心脑血管事件的危险因素之一，严重威胁到人们的生命健康和生活质量。他汀类药物具有强效降脂，抗动脉粥样硬化，抑制斑块炎性反应，稳定粥样硬化斑块的作用，可以有效预防和降低心脑血管疾病的发生1。由于具有较好的效果，他汀类药物在医院临床的应用越来越广泛，不同的药物和同一药物不同规格和产地的他汀类药物也越来越多，为了更加有效的为临床提供治疗依据，我们对我院心内科及高血压科门诊2010年6月-2011年9月收治的60例颈动脉粥样硬化病人分别应用瑞舒伐他汀钙和阿托伐他汀钙治疗颈动脉粥样硬化的情况进行了药物经济学评价，以期为临床提供更加安全、有效、经济的合理用药的循证医学依据。 1.资料与方法 1.1病例选择标准（1）彩色多普勒颈动脉超声检查确定有动脉粥样硬化的；（2）肝肾功能未有严重不良者；（3）未有恶性肿瘤，感染性疾病，自身免疫性疾病以及其他相关基础性疾病的（4）一月内未服用过相关降脂药物的。 1.2临床资料入选病例共60例，均来自2010年6月-2011年9月我院心内科及高血压科门诊病例。其中男32例，平均年龄72〒5.6岁，女28例，平均年龄65〒4.7岁。平均分为A,B两组。其中A组即瑞舒伐他汀钙组30例，男18例，平均年龄73〒5.2岁，女12例，平均年龄67〒3.5岁；B组即阿托伐他汀钙组30例，男16例，平均年龄72〒6.2岁，女14例，平均年龄65〒2.4岁。病程2年-15年不等，治疗前向患者交代清楚，配合观察定期复查，为患者建立药历以便咨询和跟踪。两组在性别、年龄、病程等一般资料经统计学检验，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。 1.3治疗方案

阿托伐他汀钙

通用名称：阿托伐他汀钙片英文名称：Atorvastatin Calcium Tablets 汉语拼音：A Tuo Fa Ta Ting Gai Pian [成分] 阿托伐他汀钙 [性状] 本品为白色薄膜衣片，除去膜衣显白色。 [适应症] 1.用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症； 2.冠心病和脑中风的防治。 [规格] 10mg [用法用量] 成人常用量口服：10～20mg，每日1次，晚餐时服用。剂量可按需要调整，但最大剂量不超过每日80mg。 [不良反应] 1．本品最常见的不良反应为胃肠道不适，其他还有头痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。 2．偶可引起血氨基转移酶可逆性升高。因此需监测肝功能。 3．少见的不良反应有阳萎、失眠。 4．罕见的不良反应有肌炎、肌痛、横纹肌溶解，表现为肌肉疼痛、乏力、发烧，并伴有血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿等，横纹肌溶解可导致肾功能衰竭，但较罕见。本品与免疫抑制剂、叶酸衍生物、烟酸、吉非罗齐、红霉素等合用可增加肌病发生的危险。 5．有报道发生过肝炎、胰腺炎及过敏反应如血管神经性水肿。 [禁忌] 1．对阿托伐他汀过敏的患者禁用。对其他HMG-CoA还原酶抑制剂过敏者慎用。 2．有活动性肝病或不明原因血氨基转移酶持续升高的患者禁用。 [注意事项] 1．用药期间应定期检查血胆固醇和血肌酸磷酸激酶。应用本品时血氨基转移酶可能增高，有肝病史者服用本品还应定期监测肝功能试验。 2．在本品治疗过程中如发生血氨基转移酶增高达正常高限的3倍，或血肌酸磷酸激酶显著增高或

有肌炎、胰腺炎表现时，应停用本品。 3．应用本品时如有低血压、严重急性感染、创伤、代谢紊乱等情况，须注意可能出现的继发于肌溶解后的肾功能衰竭。 4．肾功能不全时应减少本品剂量。 5．本品宜与饮食共进，以利吸收。 6．饮食疗法始终是治疗高血脂的首要方法，加强锻炼和减轻体重等方式，都将优于任何形式的药物治疗。 [孕妇及哺乳期妇女用药] 由于在动物实验中本品可导致胎儿发育不良及在母乳中是否有排泌尚不清楚，故在孕妇及乳母不推荐使用。 [儿童用药] 在儿童中的使用有限，长期安全性未确立。 [老年患者用药] 老年患者需根据肝肾功能调整剂量。 [药物相互作用] 1．本品与口服抗凝药合用可使凝血酶原时间延长，使出血的危险性增加。 2．本品与免疫抑制剂如环孢素、红霉素、吉非罗齐、烟酸等合用可增加肌溶解和急性肾功能衰竭发生的危险。 3．考来替泊、考来烯胺可使本品的生物利用度降低，故应在服用前者4小时后服用本品。 [药物毒理] 本品为他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还原酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。 [药代动力学] 本品口服吸收良好，因经肝内广泛首关代谢，绝对生物利用度较低，大约为12%，本品在肝脏经细胞色素P450 3A4代谢为多种活性代谢物。阿托伐他汀的平均血浆半衰期大约为14小时，但由于其活性代谢物的影响，实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为20～30小时。本品蛋白结合率为98%，大部分以代谢物的形式经胆汁排出。

阿托伐他汀钙片有哪些注意事项

阿托伐他汀钙片有哪些注意事项阿托伐他汀为他汀类调血脂药物，主要用于降低总胆固醇和低密度脂蛋白，还有调节血管内皮扩张血管的作用，主要用于降血脂，调节体内斑块，预防心脑血管疾病的发生。阿托伐他汀钙片可以长期服用，不良反应对肝功能有一定的影响，要定期复查如果出现不适，中间可以停药，待症状改善后可以继续服用。在长期服用期间定期检查肝功能就行了。如果中间停药，再次服用间隔一个月也行。阿托伐他汀钙片的疗程针对不同病情，疗程是有所区别的。一般的高血脂患者，治疗2周后可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效，长期治疗可维持疗效。阿托伐他汀钙片主要作用是降血脂、降固醇，它可以在医生的指导下长期服用，使胆固醇水平降至正常，一般建议是一到两个月为一个疗程。阿托伐他汀钙片是属于汀类药物，目前是防治动脉粥样硬化的药物之一。阿托伐他汀钙片为他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还原酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。服用阿托伐他汀钙片可能产生的副作用如下，建议患者要正确用药，副作用会适当的减少： 1.阿托伐他汀钙片最常见的不良反应为胃肠道不适，其他还有头痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。 2.偶可引起血氨基转移酶可逆性升高。因此需监测肝功能。 3.少见的不良反应有阳痿、失眠。 4.罕见的不良反应有肌炎、肌痛、横纹肌溶解，表现为肌肉疼痛、乏力、发烧，并伴有血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿等，横纹肌溶解可导致肾功能衰竭，但较罕见。阿托伐他汀钙片与免疫抑制剂、叶酸衍生物、烟酸、吉非罗齐、红霉素等合用可增加肌病发生的危险。 5.有报道发生过肝炎、胰腺炎及过敏反应如血管神经性水肿。总之，阿托伐他汀钙片治疗效果较好，按疗程服用后，病情会有较大的改善，有需要的患者可以在医生的指导服用。立普妥，它是一种降血脂、降固醇的要，可以长期服用它，但是如果要达到最好的效果，服用立普妥(阿托伐他汀钙片)的疗程一般时一到两个月。

阿托伐他汀钙片最新美国药典标准

B RIEFING Atorvastatin Calcium Tablets. Because there is no existing USP monograph for this dosage form, a new monograph, based on validated methods of analyses, is proposed. The HPLC procedures in the Assay and in the test for Organic Impurities are based on analyses performed with the Ultremex C18 brand of L1 column. The typical retention time for atorvastatin is about 9 min. (SM3: E. Gonikberg, L. Santos, M. Marques.) Correspondence Number—C97231 Comment deadline: November 30, 2011 Add the following: Atorvastatin Calcium Tablets DEFINITION Atorvastatin Calcium Tablets contain an amount of atorvastatin calcium (C33H34FN2O5)2Ca equivalent to NLT 94.5% and NMT 105.0% of the labeled amount of atorvastatin. IDENTIFICATION ? A.The retention time of the major peak of the Sample solution corresponds to that of the Standard solution, as obtained in the Assay. ASSAY ? P ROCEDURE Buffer: 0.05 M ammonium citrate buffer pH 4.0 prepared as follows. Dissolve 9.62 g of anhydrous citric acid in 950 mL of water, adjust with ammonium hydroxide to a pH of 4.0, and dilute with water to 1000 mL. Mobile phase: Acetonitrile, stabilizer-free tetrahydrofuran, and Buffer (27:20:53) Diluent: Dissolve 9.62 g of anhydrous citric acid in 900 mL of water, adjust with ammonium hydroxide to a pH of 7.4, and dilute with water to 1000 mL. Mix 1000 mL of this solution with 1000 mL of acetonitrile. System suitability solution: 0.1 mg/mL of USP Atorvastatin Calcium RS and 0.01 mg/mL of USP Atorvastatin Related Compound H RS in Diluent. Shake mechanically for 30 min or until dissolved.

阿托伐他汀钙治疗颈动脉粥样硬化疗效观察(一)

阿托伐他汀钙治疗颈动脉粥样硬化疗效观察(一) 【摘要】目的观察阿托伐他汀钙在颈动脉粥样硬化中的治疗效果。方法92例合并颈动脉粥样硬化以及血脂异常的缺血性脑血管病患者随机分为常规治疗组46例,阿托伐他汀钙治疗组46例(常规治疗基础上加阿托伐他汀钙治疗)分别给予相应的药物治疗12个月;比较2组治疗前后血清反应蛋白(CRP)、血脂水平以及颈动脉内中膜厚度(IMT)、颈动脉斑块面积的变化以及脑血管事件的复发率。结果2组治疗前后血清CRP水平较治疗前显著降低(均P0.05);阿托伐他汀钙组治疗后颈动脉IMT、斑块面积以及血脂水平显著降低(均P0.05);常规治疗组治疗前后颈动脉IMT、斑块面积以及血脂水平差异无统计学意义;2组患者脑血管病复发率差异无统计学意义。结论阿托伐他汀钙干预对于降低CRP水平，延缓和逆转劲动脉粥样硬化优于常规治疗组，并可能预防脑血管病复发。【关键词】颈动脉粥样硬化;阿托伐他汀钙;常规治疗【Abstract】ObjectiveToobservetheeffectsofinterventionwithatorvastatin?calcium?oncarotidarteryatheroscler osis(CAA).MethodsNine tionaltreatmentgroup(n=46).Eachgroupreceivedcorrespondingtherapyfor12months.Thechangesof rotein(CRP)level，，treatmentandtherecurrencerateofcerebrovascularthecarotidarteryintimalandmediathickness(IMT ),theplaqueareasbeforeandaftertreatmentandtherecurrencerateofcerebrovasculareventamongth e2groupswerecompared.ResultsThelevelsofserumCRPweresignificantlydecreasedinthe2groupsaft ertreatment(allP0.05);thecarotidarteryIMTs， 05),buttherewasnosignificantdifferenceofthecarotidarteryIMT，theplaqueareaandt herecurrencerateofcerebrovasculareventamongthetwogroupshadnosignificantdifference.Conclusi onAtorvastatincalciumgroupcaneffectivelydelayandreversetheprogressionofCAAanddecreasethel evelofserumCRPthantheconventionaltreatment，andmaypreventtherecurrenceofcerebrovasculardisease. 【Keywords】Carotidarteryatherosclerosis;Atorvastatincalcium;Conventionaltreatment 颈动脉粥样硬化(CAA)为导致缺血性脑血管病的主要原因之一。血管内超声(IVUS)研究表明，他汀类药物可以延缓、阻止，甚至逆转动脉粥样硬化的进程。本研究采用病例对照的方法，对伴有CAA及血脂异常的脑梗死或短缺性脑缺血发作(TIA)患者给予阿托伐他汀和常规治疗，观察12个月后不同的干预措施对CAA以及脑血管事件发生的影响。 1对象与方法 1.1对象系我科室～住院的脑梗死/TLA患者92例，均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准，并均经过颈部血管超声检查证实有CAA形成以及实验室检查有血脂异常。随机分为2组，阿托伐他汀组46例，男33例，女13例;年龄48～76岁，平均(68.6±7.3)岁。其中脑梗死38例，病程3～21d，平均(9.6±5.8)d;TIA8例，病程1～12h，平均6h。颈部超声波证实两侧CAA28例，单侧18例。伴高血压37例，糖尿病11例。常规治疗组46例，男33例，女13例;年龄38～79岁，平均(6 2.8±7.4)岁。其中脑梗死36例，病程2～15d，平均(9.5±7.6)d;TIA10例，病程2～10h，平均6.5h。超声波示双侧CAA27例，单侧19例。伴高血压37例，糖尿病9例。2组间性别、年龄、伴发疾病差异无统计学意义。入组者均排除伴全身感染、肿瘤、免疫疾病，以及肝、肾功能不全者。 1.2方法

阿托伐他汀钙杂质研究

阿托伐他汀钙杂质研究一、基本情况 ?阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium）是一种人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，是临床常用降血脂药 ?原研发企业为辉瑞公司（Pfizer） ?目前国内有原研发企业产品及仿制药上市 ?原料药及其制剂质量标准收载于国家新药转正标准、USP33、EP7.1收载原料药二、杂质限度要求 ?最大日剂量：口服80mg/天四、杂质谱分析 ?工艺杂质：杂质A（去氟阿托伐他汀） ?杂质C（双氟阿托伐他汀）、杂质F、杂质G ?工艺杂质及降解产物 ?杂质B（非对映异构体） ?杂质E（对映异构体） ?降解产物：杂质D（环氧化物） ?杂质H（内酯化降解产物） ?EP中8个已知杂质结构五、本品常用制备工艺为先分别合成主环和侧链，然后缩合、脱保护、成盐。在常规条件下前述8个杂质均可能出现可作为杂质研究的重要参考依据

? 需要注意存在的杂质并不限于前述8个已知杂质六、原料药杂质研究思路 ? 以EP 标准中的检验方法及限度为参考依据，进行必要的方法验证 ? 试制样品杂质检查结果符合EP 标准要求，无超过鉴定限度的其它杂质——达到研究目标 ? 若杂质谱与EP 标准一致，但杂质量超过限度要求——完善工艺（精制：优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量） ? 出现超过鉴定限度（0.1％）的新杂质——鉴定结构，分析原因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1％以下。 ? 若新杂质不超过质控限度（0.15％），且经鉴定结构明确不是毒性杂质，可订入质量标准中进行控制七、制剂杂质研究思路 ? 应选择质量符合要求的原料药 ? 若原料药质量符合要求，制剂杂质研究重点考察降解产物 ? 关注降解途径及降解产物 ? 阿托伐他汀主要降解途径为内酯化降解及氧化降解，氧化降解产物除环氧化物（杂质D ）外，尚有其它降解产物。 ? EP 、USP 等未收载制剂。与原研厂产品的对比研究对评价杂质检查方法及限度合理性的尤其重要八、申报品种的杂质研究情况 ? 已有多家企业申报，研究工作的系统性和深入性参差不齐，有的品种差距较大 ? 有以下几种情况 ? 仅按照国家标准进行有关物质检查 ? 在国家标准基础上，增加了对映异构体检查 ? 在分析杂质谱的基础上，对各已知杂质、光学异构体均进行了研究与控制，并与上市产品进行了质量对比。总结 ? 杂质研究中存在的主要问题 ? 杂质谱未分析或分析不到位，致杂质研究缺乏针对性 ? 研究所用方法不可行，不能有效检出药品中存在的杂质，或未进行充分的检查方法比较、优选和验证研究，提供的研究资料不能证明方法的可行性 ? 杂质限度的确定缺乏充分依据，忽视杂质的归属和安全性论证，切实保证药品的质量和安全性 ? 仿制药需要充分关注与被仿产品的杂质对比研究。关注被仿产品的合理选择 ? 若杂质种类或含量超出预期，建议首先考虑完善原料药制备工艺、制剂处方工艺，降低杂质水平 ? 需要进一步加强杂质研究的深入性、系统性 ? 充分重视杂质谱分析，杂质谱分析是杂质研究进一步工作的基础 2 -2Ca 2+, 3H 2O