高血压联合用药评价

高血压联合用药评价 上海第二医科大学附属瑞金医院 郭冀珍 一、联合应用降压药必须注意的一些基本要点 （一）正确认识“高血压的标准”是指导用药的基础 近30年来国际上对划分高血压的标准在不断地改变之中，回顾1978年WHO的≥160／95mmHg定义为高血压，定141～159／91～94mmHg为“临界高血压”到1984年JNC-3提出≥l40／90mmHg，并提出DBP85～89mmHg为“正常血压”。此后，1999年JNC-6及WHO／ISH定出虽然高血压仍以≥140／90mmHg为标准，但130～139／85～89mmHg为“正常高限”，＜130／85mmHg为“正常血压”，＜120／80mmHg为“理想血压”，并明确指出“高血压的定义只是人为划分的”，是可变的。最近2003年JNC-7又提出“高血压前期”（120～139／80～89mmHg）的概念其目的是在120／80mmHg以上的人群尤其是55岁以上的人应当高度警惕发生高血压，应注意生活方式的改良。迄今已明确血压越高心脑血管事件发生率直线上升，在2002年的一项100万高血压人荟萃分析发现40～70岁的人群中，虽然随着年龄增加心脑血管危险性增加，但各种年龄段中115／75mmHg都是一个转折点，凡是＞115／75mmHg，每增加20／10mmHg，心脑血管事件翻倍增加，即使在115／75～140/90mmHg，所谓“血压正常”范围，也是如此。长期单纯高血压10年后引起心血管事件仍然比无高血压增多约20％～30％。因此，血压升高是心脑血管事件很重要的危险因素。但是降压治疗还应考虑有哪些危险因素共存，如糖尿病、高血脂等会使心血管事件发生率更加明显增加。目前的观点，就是每个病人的“正常血压”也应“个体化”对待，凡是超过此血压水平，心血管危险性就增加时，这一水平就应是这个（种）病人的比较安全的“正常血压”水平。如：当有糖尿病时不是≥140/90mmHg才开始服药治疗，而是160/80mmHg就应开始服药。高血压合并肾病蛋白尿（≥1g/d），则目标血压为125/75mmHg等。过去常提到的“J”形曲线理论，经许多研究证实脑血管病与肾病无论SBP、DBP均未发现存在“J”形，即血压过度以下降，死亡率上升的关系。但是，当合并有冠心病DBP应维持在80mmHg左右。老年纯收缩期高血压不宜DBP＜65～70mmHg,以及当发生过缺血性脑卒中，有昼夜节律杓型者应注意勿将夜间血压降得过低。

（二）收缩压比舒张压与心血管事件的发生更密切 在过去的一些指南比较重视DBP如：1984年JNC-3制定的高血压分级以DBP来划分：90～104mmHg为轻度，105～114mmHg为中度，＞115mmHg为重度。1985年JNC-4仍强调DBP≥90mmHg，二次以上才能确诊为高血压。随着流行病和循证医学发展人们逐步认识到在50岁以上的人群中收缩压是比舒张压升高与心血管事件更具密切关第。1999年及2003年的欧洲高血压治疗指南都已指出划分轻、中、重度高血压标准的140～159／90～99，160～179／100～109及≥180／110mmHg。当然，对中年人单纯舒张压升高者虽然收缩压不高也应及时控制DBP，否则3～5年以后逐步出现的脑卒中等危险性会上升35％左右。因为随着年龄增长SBP会越来越高，尤其在50岁以后。 （三）生活方式改良不仅能预防高血压的发生，还能加强降压药物疗效。 对“高血压前期”（120～139／80～89mmHg）人群尤其50岁以上者或有明确高血压家族史，如：父母双方均有高血压，其发生率比无高血压家族史约高5倍左右。一定要警惕建立良好的生活方式（主要是营养及运动），以免发生高血压。当然，即使对已发生高血压的病人，生活方式的改良是高血压病人降压治疗的重要基础。生活方式改良可降增加压药物疗效，如：

（1）低盐饮食（4～6g／d）可减少利尿剂排钾作用，还可以增强几乎所有降压药物的疗效，例如：同时服转换酶抑制剂（ACEI）有类似利尿剂增强ACEI降压作用，并且比利尿剂更好，因为低钠饮食不会产生低钾、高尿酸等副作用。

（2）戒酒：对大量饮酒者可升压并且减弱可乐定、ACEI等的降压作用。 （3）减肥：肥胖者随体重上升血压也上升，体重增加1kg平均血压上升1mmHg，由于肥胖常存在多种环节异常，如：交感激活状态，糖脂代谢紊乱，呼吸睡眠暂停综合征等造成血压常难以控制，必须要以节食、多运动减重来配合降压药物治疗。

（4）戒烟：当病人服用抑制交感药物如β受体阻滞剂时心率血压得到控制，若吸烟会出现心率加快血压上升现象，抵消了β受体阻滞剂的作用。

总之，虽然“指南”中提出初发高血压应先进行非药物的生活方式改良3～6个月后血压未达标时再服药。但是实践中大多数医生还是给予确诊的高血压病人服用降压药物，因为服用降压药物将血压控制，在此基础上再鼓励病人多运动、少吃、减重、戒酒、戒烟等，比不用药单纯鼓励病人改良生活方式更能被病人所接受。在药物控制血压后再做运动、减少血压波动对病人也是有益的。因此采用最初3～6个月改良生活方式的步骤实用性不强。

（四）一线用药的两种初始选择：单一用药与固定成分的复方制剂 对初发或轻度高血压病人20世纪90年代初的一项“TOMHS”研究证实对常用的五大类降压药，单一用药有效率为65.7％～82.5％，各组间无差异。但安慰剂服用后有效率约为30％～50％。此后普遍使用24小时动态血压发现安慰剂效应可被纠正。近几年的“ALLHAT”研究入选病人为1、2级高血压病人，60％服用一种降压药有效，但“HOT”研究入选病人大多为2～3级病人单一用药仅25％～40％有效。因此对轻度高血压可以选择单一用药，观察是否有效，有何不良反应，无效时再加药或换另一类药，这样对每个病人对各类药是否有不良反应及血压下降程度都能较全面的了解。但是面对着我国1亿6千万高血压病人群体，其中70％左右为轻型病人，在医患关系配合很好的条件下可以先单一用药，但在群防群治网中，服用复方降压制剂有效率较高，医生使用简单如1天3次、1次1片或1天1次、l次1片，因此顺应性较好，收效快，对无合并症及并发症的早期高血压是可取的。常用的如：复方降压片含利血平0.032mg、双肼苯哒嗪2mg、氢氯噻嗪3.1mg。珍菊降压片含可乐定0.03mg、氢氯噻嗪5mg、珍珠膏100mg、野菊花100mg等，其中药成分可抵消西药可乐定所致头晕、口干等不良反应。这些药由于价廉，疗效肯定，值得推荐为一线用药。 但是，当病人合并高尿酸血症或有轻度忧郁表现，或有血钾偏低，甚至发生过脑卒中患者医生千万不能千篇一律地给病人使用复方制剂。因为高血压病人对降压药物反应个体差异较大，如：脑卒中病人服用利尿剂和CCB是首选药物，冠心病有心梗者服ACEI比相同降压幅度的β受体阻滞剂好。因此首选ACEI加利尿剂降压疗效肯定比单用更好等。

二、联合用药在降压治疗中的重要性 我国2004年10月的全国营养调查报告中指出我国高血压的控制率平均仅6.1％，而与美国的34％相比相差甚远、在著名的“HOT”研究中对中重度18790例高血压病人，由1904名医生随访3.8年后采用由一种逐增到几种降压药物联合使用控制血压的方案。单一用药由最初63％变化到最后的33％，而联合用药由37％到67％降压有效率由最初的42％～50％升高到93％。由此可见提高高血压控制率的关键之一，除加强医患关系外，联合用药是很重要的。每个医生必须按每一个病人的个体状况如年龄、血压升高程度、体重、工作条件，有无并发症及合并症等，制定一个合理的联合用药方案。当前血压的控制率在我国是一个薄弱环节，仅6.1％服药者能降压达标，广大基层医生应尽快提高降压药物使用水平，如何搭配用好各类降压药，使更多病人血压控制达标是当务之急的要事。例如：复方降压制剂实际上是联合用药的一种形式，但由于缺乏灵活性，医生就必须掌握各种复方制剂的成分及含量。在治疗中可以在复方制剂的基础上灵活加减其他成分。随着人们对联合用药在降压治疗中重要性的认识，2003年JNC-7指出：如血压比目标血压≥20／10mmHg，则初始治疗即采用两种药物联合。

三、介绍各种降压药物的有效搭配 按2003年欧洲高血压治疗指南常见六大类药物配伍六角形显示（图50-1）:

图50-1 六大类降压药物的配伍 ·利尿剂与CCB是常用的各种联合的一线用药。 ·利尿剂加CCB最近公认为是有协同降压作用的组合。 ·a受体阻滞剂除与β受体阻滞剂和ACEI可合用外，目前尚无肯定的搭配。 1.利尿剂 是常用的两种降压药物搭配的基础药物。2003年JNC-7强调小剂量利尿剂是首选一线降压用药修改了JNC-6强调利尿剂与β受体阻滞剂为一线用药的观点。并且利尿剂如噻嗪类利尿剂逐步减量到HCT 6.25～12.5mg／d，如:复方比索洛尔中HCT为6.25mg／片，复方氯沙坦（海捷亚）HCT为12.5mg／片,而吲哒帕胺由2.5～5mg／d减到1.25～2.5mg/d，复方培垛普利（“百普乐”）中蚓哒帕胺已降到0.625mg／片。吲哒帕胺由于价廉疗效好，对糖脂代谢无不良影响。除了有低血钾及高血尿酸以外的病人首选利尿剂已广泛用于临床。例如目前公认的利尿剂加 ACEI（ARB）肯定比单用 ACEI（ARB）有效率增加，这是由于利尿剂激活RAS使ACEI（ARB）阻断RAS作用更显著。此外，噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂合用，由于β受体阻滞剂能抵消噻嗪类利尿剂轻度激活交感作用，而噻嗪类利尿剂又能抵消β受体阻滞剂轻度贮钠作用，从而增强降压疗效。又如阿米洛利或氨苯蝶啶与HCT合用常无协同降压作用，但低血钾较少。因此两种药合用有从不同的降压机理相互增效及从不良反应抵消二方面的作用：有的组合两者均有，有的组合仅有一方面作用。

2．钙拮抗剂 是适合于不同病人的一线药物，也是2线联合用药的基本用药，由于其谱广，不受年龄、性别、种族影响，降压疗效比其他类强，如：“TOMHS”试验发现对轻度高血压病人常用的五大类降压药有效率分别为氨氯地平81.6％，β受体阻滞刘77％，氯噻酮、多沙唑嗪、依那普利均为67％左右。CCB与四大类药（除a受体阻滞剂外）均有协同作用，其中双氢吡啶类CCB与利尿剂合用已被不少大规模临床试验所证实，如“Sys-Eur”，“ HOT”，“ ALLHAT”等，改变了过去认为CCB与利尿剂合用无协同降压作用的认识。而非双氢吡啶类CCB与利尿剂合用也有协同作用如：地尔硫卓（60mg，90mg，120mg／d）＋HCT（0.625～1.25mg）合用后血压达标为75％，而单用HCT为50％，地尔硫卓为57％。在不良反应上，如双氢吡啶类CCB常见的由于扩张动脉引起静脉回流受阻引起的踝部水肿，这种水肿与直立位有关，与摄入高钠无关，不能被排钠利尿剂所抵消，只能部分被同时服扩张小动脉及静脉的ACEI（ARB）所抵消。