氯霉素的生产工艺
STP-GY-008 复方氯霉素醇溶液配制工艺规程
复方氯霉素醇溶液配制工艺规程1目的制订复方氯霉素醇溶液配制工艺规程，以规范相应的配制操作。
2范围适用于制剂室复方氯霉素醇溶液配制操作。
3职责生产部严格按照工艺进行配制，质量管理部负责监督工艺规程的实施。
4产品概述4.1名称复方氯霉素醇溶液4.2剂型外用溶液剂。
4.3规格100ml﹕氯霉素2g与水杨酸2g。
4.4配制批量40000ml。
4.5作用与用途具有抗菌、软化角质作用。
用于脂溢性皮炎、皮疹、瘙痒症等。
4.6用法与用量外用：一日数次。
4.7批准文号总制字（2011）B02008。
4.8贮藏遮光，密封保存。
4.9有效期12个月。
5处方5.1处方依据军队医疗机构制剂规范2002年版增补本。
5.2配制处方氯霉素20g水杨酸20g75%乙醇适量全量1000ml5.3制法取氯霉素和水杨酸，加75%乙醇适量，搅拌使其溶解，滤过，自滤器上加75%乙醇使成全量，混匀，分装，即得。
5.4配制工艺流程图复方氯霉素醇溶液的配制工艺流程图如下：工艺周期：从配制到分装结束控制时间在10小时内。
5.5物料平衡、产率的计算5.5.1配制操作物料平衡计算物料平衡=（至分装量+取样量+损耗量）/总投料量×100%物料平衡限度范围：95%～105%5.5.2分装操作物料平衡计算物料平衡=（至贴签量×平均装量+损耗量）/至分装量×100%物料平衡限度范围：95%～105%5.5.3贴签操作物料平衡计算实际产量=入库量+取样量物料平衡=（实际产量+损耗量）/至贴签量×100%物料平衡限度范围：95%～105%5.5.4包材的物料平衡计算物料平衡=（使用量+退库量+报废量）/请领量×100%物料平衡限度范围：100%5.5.5标签的物料平衡计算物料平衡=（使用量+退库量+报废量）/请领量×100%物料平衡限度范围：100%5.5.6产率的计算6配制操作及要求6.1配制用物料清单（40000ml）名称理论用量类型氯霉素800g原料药水杨酸800g原料药95%乙醇30000ml辅料纯化水10000ml溶剂6.2配制操作及要求6.2.1准备确认配制环境清洁，按《生产过程管理规程》核对原辅料的名称、批号、数量和标识。
医药中间体和药物合成工艺
• 2.中药的主要类别及主要活性成分（生物碱、有 机酸等）
• 3.常用的中药提取方法（化学处理、浸取等）
1
§8.2 医药中间体和药物合成工艺
• 医药中间体：一些用于药品合成工艺过程中的一些化工 原料或化工产品。 • 基本化工原料---中间体---原料药---制剂（成药） 属于多段工艺中间的，经过一定工艺处理的粗产物，也 就是还属于工业材料，不是最终产品。
2122生产工艺2对硝基乙酰氨基羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程?1对硝基溴代苯乙酮的制备?2对硝基氨基苯乙酮盐酸盐的制备?3对硝基乙酰胺基苯乙酮的制备?4对硝基乙酰氨基羟基苯丙酮的制备羟基苯丙酮的制备23生产工艺1对硝基溴代苯乙酮的制备原理对硝基苯乙酮对硝基溴代苯乙酮24生产工艺反应历程烯醇化25生产工艺工艺将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中加入少量的溴约占全量的23
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生产工艺
3）氯霉素的制备
原理
右旋“氨基醇”
氯霉素
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生产工艺
工 艺
• 将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸 甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇” ， 于 65℃左右反应1h。加入活性炭脱色，过滤， 在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析 出。冷至15℃过滤，洗涤、干燥，得到氯霉 素成品。
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作业：
5
3.合成工艺的确定
作用？
粗品移入锥形瓶 25 mL饱和碳酸氢钠 搅拌至无气体产生，抽滤 5-10 mL冰水洗两次
作用？
滤液
作用？
搅拌下倾入10 mL水+ 5 mL浓盐酸中 冷却使析出完全，抽滤，少量冰水洗 烘干，测熔点
作用？
作用？
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离心机
氯霉素片生产工艺规程包衣片
目的：建立氯霉素片的生产工艺规程。
范围：氯霉素片的生产。
职责：生产管理部经理、质量管理部经理、车间主任、工艺员、班长、操作工、QA。
规程：1.品名、剂型与处方依据1.1通用名称：氯霉素片汉语拼音： Lumeisu Pian英文名： Chloramphenicol Tablets1.2剂型：糖衣片1.3处方与处方依据项的说明1.3.1处方（共制成10000片）氯霉素 2500g淀粉 150g10%淀粉浆 300g (相当于干淀粉30g)*硬脂酸镁 30g3%明胶糖浆 360g70%单糖浆950g（相当于蔗糖665 g）滑石粉1030g3%亚甲基蓝糖浆650g川蜡10g1.3.2 处方依据项说明：药品的生产批文：批准时间：质量标准编号：2.生产工艺流程：←↓→→←←↓ ←→→↓← →一般生产区三十万级生产区3.生产工艺操作与工艺技术参数中关键的注意事项： 3.1操作过程与生产过程质量控制 3.1.1配料工序：● 按SOP-MN/G-001-00原辅料处理岗位标准操作规程对主药、淀粉分别进行粉碎过筛(100目筛)处理，硬脂酸镁过80目筛，放备料间备用。
● 按SOP-MN/G-003-00粘合剂配制岗位标准操作规程制备粘合剂（10%淀粉浆）：以生产100万片计，取淀粉3kg ，先用4kg 纯化水将淀粉搅拌成混悬液,再加入煮沸的纯化水用冲浆法冲至30 kg ，搅拌均匀置冷即可。
●将处理好的主药、淀粉准确称量，按SOP-MN/G-004-00湿法制粒岗位标准操作规程，以35kg每料分别置于湿法混合制粒机的搅拌锅中，按SOP- EQ/G-005-00 HLSG110型湿法混合颗粒机标准操作规程开动搅拌桨和切碎刀运作两分钟后加入适量粘合剂，将软材切割成均匀的湿颗粒（约五分钟）。
●按SOP-MN/G-005-00干燥岗位标准操作规程，湿颗粒置于热风循环干燥柜，按SOP-EQ/G-006-00 FL-IIIA热风循环干燥柜标准操作规程，开启蒸汽阀、风机，箱内温度控制在60-65℃之间，约为4.5小时。
氯霉素滴耳液的制备实验报告
氯霉素滴耳液的制备实验报告氯霉素滴耳液是临床上治疗外耳道感染的常用药物。
临床常用的剂型有水剂、油剂和复方制剂。
水针用于外耳道异物及细菌感染的防治。
其制备方法与剂型有很大的区别，其中制剂也不同于水剂制剂多为滴药形式，具有刺激性和毒性较小、价格低廉等特点。
因此本文将详细介绍如下。
本实验为氯霉素滴耳液的制备和质量控制，完成任务。
一、实验方法按照国家标准《药品生产质量管理规范》的要求，参照药品标准建立了相应的生产质量控制标准体系，并对所需产品的理化指标进行测定，记录方法包括液相色谱法、原子吸收分光光度法、酶联免疫吸附测定法、紫外分光光度法等多种方法。
本实验采用超微粉量比色法进行验证测定。
采用质谱法，进行溶液组分分离。
分别于25℃条件下进行24 h的蒸馏沉淀测定氯霉素含量(Al、 Cl)、盐酸氯丙嗪(HCl)的质量分数和乙酸乙酯乳油含量。
检测方法：加药试剂盒中用水稀释后加至100 mL离心管，然后吸取5 ml到容量瓶中（注意各容量瓶间距不应超过1 ml),加入5%~10%的乙酸铜溶液，摇匀；加温至50℃备用；摇匀，冷却至室温后备用。
1、将上述溶液按一定比例混合，制成一定的浓度，用注射器注入耳朵，使其滴注(10 ml/孔）。
滴注完后，将药液用纱布吸干，以保证滴注药物均匀，避免出现局部过敏或其他不良反应，如发生眼痛、流泪等症状时应立即停止滴注。
治疗过程需用鼻导管呼吸（不需耳塞）。
滴数每次5~10滴，每日3次，或每6~7天1次，但每天不超过3次、每次不超过30 min。
不能自行增加滴注浓度（如1%碘酒100 ml兑0.9%氯化钠滴耳液50 ml,如果耳内有水，不需滴入耳内）、避免滴入过多液体(5 ml/孔）。
2、将上述溶液倒入适量的超微粉量比色液，使溶液中的溶解度达到一定的要求，以确保本实验中杂质去除率为100%。
待溶液溶解后，用1 mL氯化钠缓冲液稀释后，依次加入1.5 mL乙酸银缓冲液，调成滴耳液溶液。
然后用1 mL氯化钠缓冲液(100μ L)或2 mL氨水调节 pH值至7.4左右(pH值为7~8时),用滴耳液混合物加入0.1%(pH值为7~8时）硝酸铜缓冲液进行调节，以增加实验效果。
抗生素发酵生产技术
② “工程菌”制造法
第一次由“工程菌”制造的全新抗生素—麦迪紫 第一次由“工程菌”制造的全新抗生素— 红素A 是美国报道的。 红素A，是美国报道的。他们将产放线紫红素的部分 基因插入产麦迪霉素的放线菌中，构建的“工程菌” 基因插入产麦迪霉素的放线菌中，构建的“工程菌” 产生了全新的抗生素。 产生了全新的抗生素。 我国新构建的生产丁胺卡那霉素 我国新构建的生产丁胺卡那霉素的“工程菌”， 丁胺卡那霉素的 工程菌” 就是把酰化酶基因克隆到卡那霉素产生菌中获得的。 就是把酰化酶基因克隆到卡那霉素产生菌中获得的。 新的“工程菌” 生产的新抗生素毒副作用小，对耐卡 新的“工程菌” 生产的新抗生素毒副作用小， 那霉素、庆大霉素致病菌临床疗效显著。 那霉素、庆大霉素致病菌临床疗效显著。
抗生素发酵生产技术
（Antibiotics Fermentation Production）
抗生素概述
1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成 的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长 和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。 2、特点：由生物体产生或人工合成 低浓度 有机物质 对他种生物体有抑制作用 3、名称演变：抗生素——抗菌素——抗生素 60-70年 80年后
4 根据抗生素的作用机制分类
此种分类的优点：便于进行理论研究， 此种分类的优点：便于进行理论研究，有助于了解抗 生素影响病原体新陈代谢的哪些环节，从而找出治疗的规 生素影响病原体新陈代谢的哪些环节， 使抗生素的使用更为合理。 律，使抗生素的使用更为合理。 （1）抑制细胞壁合成的抗生素：如青霉素。 抑制细胞壁合成的抗生素：如青霉素。 的抗生素 （2）影响细胞膜功能的抗生素：多烯类抗生素。 影响细胞膜功能的抗生素：多烯类抗生素。 细胞膜功能的抗生素 （3）抑制病原菌蛋白质合成的抗生素：四环素。 抑制病原菌蛋白质合成的抗生素：四环素。 蛋白质合成的抗生素 （4）抑制核酸合成的抗生素：如影响DNA结构和功能的丝 抑制核酸合成的抗生素：如影响DNA结构和功能的丝 的抗生素 DNA 裂霉素C 裂霉素C。 生物能作用的抗生素 （5）抑制生物能作用的抗生素：如抑制电子转移的抗霉 ）抑制生物能作用的抗生素： 素。
氯霉素的研究发展
氯霉素的研究发展氯霉素的研究发展氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委内瑞拉链霉菌产⽣的抗⽣素。
化学中⽂名称：D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯⼄基]-2,2-⼆氯⼄酰胺命名：（1R,2S）-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯⼄基]-2,2-⼆氯⼄酰胺化学英⽂名称：2,2-Dichloro-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitroph enyl)ethyl]acetamide[1]氯霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙⼆醇与⼆氯⼄酰胺三个部分，分⼦中还含有氯。
其抗菌活性主要与丙⼆醇有关。
性状⽩⾊针状或微带黄绿⾊的针状、长⽚状结晶或结晶性粉末；味苦。
在甲醇、⼄醇、丙酮、丙⼆醇中易溶。
在⼲燥时稳定，在弱酸性和中性溶液中较安定，煮沸也不见分解，遇碱类易失效。
⽣化作⽤氯霉素类抗⽣素可作⽤于细菌核糖核蛋⽩体的50S亚基，⽽阻挠蛋⽩质的合成，属抑菌性⼴谱抗⽣素。
细菌细胞的70S核糖体是合成蛋⽩质的主要细胞成分，它包括50S和30S两个亚基。
氯霉素通过可逆地与50S亚基结合,阻断转肽酰酶的作⽤，⼲扰带有氨基酸的胺基酰-tRNA终端与50S亚基结合，从⽽使新肽链的形成受阻，抑制蛋⽩质合成。
由于氯霉素还可与⼈体线粒体的70S结合,因⽽也可抑制⼈体线粒体的蛋⽩合成，对⼈体产⽣毒性。
因为氯霉素对70S 核糖体的结合是可逆的，故被认为是抑菌性抗⽣素，但在⾼药物浓度时对某些细菌亦可产⽣杀菌作⽤，对流感杆菌甚⾄在较低浓度时即可产⽣杀菌作⽤。
氯霉素对⾰兰阳性、阴性细菌均有抑制作⽤，且对后者的作⽤较强。
其中对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百⽇咳杆菌的作⽤⽐其他抗⽣素强，对⽴克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对⾰兰阳性球菌的作⽤不及青霉素和四环素。
抗菌作⽤机制是与核蛋⽩体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从⽽抑制蛋⽩质合成。
医药中间体和药物合成工艺
贮槽
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训练：氯霉素的生产
1.概述 最早发现于1947年，是人类认识的第一个含 硝基的天然化合物。 熔点149~153℃，微溶于水，易溶于甲醇、乙 醇等有机溶剂。
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2.合成路线及其选择（了解）
N-【α-（羟基甲基）-β-羟基-对硝基苯乙基】-2，2-二氯乙酰胺
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（1）可能合成路线
a.原料的结构为苯丙基 b.原料的结构为苯乙基结构 侧链上引入一个碳原子后，引入其它官能团；
• 对硝基乙苯： • 先加入乙苯，在28℃滴加混酸，加毕，升温至 40℃~45℃，继续保温 1h ，使反应完全。 • 然后冷却至20℃，静置分层。用水洗去残留酸，用碱洗 去酚类，最后用水洗去残留碱液。 • 连续减压分馏压力为5.3×103Pa以下，在塔顶馏出邻硝 基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精 制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故 精馏得到的对硝基乙苯尚含有6％左右的间位体。
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c.原料基本结构为苯甲基结构 侧链上引入两个碳原子后，化学反应引入其它 官能团；
d.原料的基本结构为苯环
侧链上引入三个碳原子后，引入其它官能团。
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（2）对硝基苯乙酮法
中国目前生产氯霉素采用的路线。
以乙苯为原料，经硝化、氧化、溴化、氨解、 还原、二氯乙酰化等反应制备氯霉素。
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a.原理
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生产工艺
4）对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 的制备
原理
对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮
对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
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生产工艺
工 艺
• 1）将甲醇加入反应罐内，升温28℃~33℃， 加入甲醛溶液，随后加入对硝基-α-乙酰胺 基苯乙酮 及碳酸氢钠，测pH应为7.5。温度 逐渐上升确认针状结晶全部消失，即为反应 终点。 • 2）反应完毕，降温至0℃~5℃，离心、过滤， 干燥得到对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙 酮
氯霉素是由放线菌属的委内瑞拉链丝菌所产生的抗生素
_§7、氯霉素氯霉素是由放线菌属的委内瑞拉链丝菌所产生的抗生素。
现用化学合成法生产。
50年代，氯霉素应用甚广，它对革兰氏阴性和阳性细菌都有抑制作用，但对前者的效力较强，如用来治疗伤寒等。
由于氯霉素会抑制骨髓的造血功能，引起粒细胞和血小板减少症，或再生障碍性贫血（如急性白血病），因而后来限制它的使用。
氯霉素是第一个含硝基的天然药物。
氯霉素有四个光学异构体：NO 2HO C C HNHCOCHCl 2CH 2OHH NO 2C C H CH 2OHHCl 2CHCONH OH NO 2C C H NHCOCHCl 2CH 2OH H OHNO 2C HCH 2OH HCl 2CHCONH HO上面四个异构体中仅D （－）苏阿糖型有抗菌活性，为临床使用的氯霉素，因具有左旋光性，又称左旋霉素。
合成方法：O 2O 2NCOCH 2Br(CH)N . C H ClO 2NCOCH 2N 4(CH 2)6 .BrHCl . C H OHO 2N COCH 2NH 2 . HCl(CH 3CO)2O . CH 3COONaO 2NCOCH 2NHCOCH 3HCHO . C 2H 5OHO 2NC OCHCH 2OHNHCOCH 33CH 3CHOHCH 3CH CHOCH3CH 3C O O O CC CH 2HHOCHMe 23O 2NO 2NH CH 2OH3CCO 2NHO CH 2OHNHCOCH 3CCO 2NCH CH CH 2OHOHNHCOCH 3O 2NCH CH CH 2OHOHNH 2. HCl****O 2NCH CH CH 2OHNH 2O 2NCH CH CH 2OH OHNH 2**O 2NCH CH CH 2OHOHNHCOCHCl 2**O 2NCH CH CH 2OCOCH 2CH 2COONaOHNHCOCHCl 2**O 2NCH CH CH 2OCOC 15H 31OHNHCOCHCl 2诱导结晶拆分法的一个特别令人感兴趣的例子，是DL －氯霉素的母体氨基醇的拆分。
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第六章氯霉素的生产工艺教学目的：⏹了解苯乙烯法和肉桂醇法生产氯霉素的工艺路线。
⏹了解对硝基苯乙酮法生产氯霉素过程中的“三废”治理及综合利用。
⏹理解对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理。
⏹掌握对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素。
教学重点：⏹了解国内外制药工业的发展和现⏹对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理；⏹对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素教学方法：讲授、多媒体。
教学手段与工具：采用多媒体形式，配之以必要的板书。
教学指导思想：贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想，充分调动学生主动、生动学习的积极性。
教学内容：第一节概述一、化学结构式二、药理作用本品为广谱抗生素，临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。
对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。
三、发现⏹1947年⏹第一个采用全合成方法合成的抗生素四、异构体⏹苏式与赤式含两个不对称碳的分子，若在Fischer投影式中，两个H在同一侧，称为赤式，在不同侧，称为苏式。
⏹差向异构体含多个不对称碳原子的异构体，如果，只有一个不对称碳原子的构型不同，则这两个旋光异构体称为差向异构体。
如果构型不同的不对称碳原子在链端，称为端基差向异构体。
第二节合成路线及其选择一、对硝基苯乙酮法⏹沈家祥路线⏹原料：乙苯⏹步骤：硝化、溴化、成盐、乙酰化、羟甲基化（缩合）、还原、拆分、二氯乙酰化⏹优点➢起始原料价廉易得➢各步反应收率高、技术条件要求不高➢连续进行，不需分离中间体，简化了操作⏹缺点➢第一步产生大量的副产物——邻硝基乙苯➢硝化和氧化两部的安全操作要求高，产生的硝基化合物毒性较大。
➢存在劳动防护和三废治理问题二、苯乙烯法1、以苯乙烯为原料经α-羟基-对硝基苯乙胺⏹步骤氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、缩合、还原、拆分、酰化⏹优点➢苯乙烯价廉易得➢合成路线较简单，且各步收率高➢连续化的硝化工艺可保证收率高、耗酸少、生产过程安全⏹缺点——胺化收率不理想2、以苯乙烯为原料经β-苯乙烯以Prins反应⏹Prins反应：烯烃与醛（甲醛）在酸催化下生成1，3-丙二醇及其衍生物⏹优点➢合成路线短➢前4部的中间体均为液体，节省分离、干燥和运输设备➢有利于实现连续化和自动化⏹缺点➢需要高温（250℃）➢需要高压（10MPa）➢需要高真空下减压蒸馏三、肉桂醇法⏹原料：苯甲醛⏹步骤：缩合、还原、加成、缩酮化、拆分、硝化⏹优点：➢最后引入硝基，对位体的收率高达83%➢乙苯和苯乙稀的来源不成问题➢肉桂醇的价格是苯乙稀的32倍➢前两种适合国内生产⏹缺点：硝化反应需在低温下进行。
第三节生产工艺及其过程一、对硝基乙苯的制备（硝化）1、工艺原理⏹产物有：邻位、对位和间位硝基乙苯，二硝基乙苯⏹注意事项：➢硝酸用量不宜过多，硫酸的脱水值（DVS）不能过高，控制在2.56。
➢DVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后，废硫酸中硫酸和水的计算质量比。
➢需要良好的搅拌及冷却设备2、工艺过程⏹配料比：乙苯:硝酸:硫酸:水= 1:0.618:1.219:0.108⏹混酸的配制：注意加料顺序、控制温度、酸配比⏹反应➢硝化罐——旋浆式搅拌➢先加乙苯，后滴加混酸。
➢控制温度➢反应1h⏹后处理➢分层➢水洗残留酸，碱洗酚类、水洗残留碱⏹蒸馏：减压正出乙苯和水⏹分馏➢减压分馏——顶部馏出邻硝基乙苯➢塔底的高沸物再减压精馏得对硝基乙苯3、反应条件及影响因素⏹温度对反应的影响放热反应，温度过高会导致副产物生成，如邻位、二硝基化合物、酚等，甚至爆炸；处理方法➢搅拌➢有效冷却⏹配料比对反应的影响：硝酸的用量不宜过多，避免产生二硝基乙苯⏹乙苯质量对反应的影响➢乙苯含量要高于95%➢外观、水分等指标要符合质量标准⏹安全问题➢防爆、防腐蚀➢配制混酸和硝化反应时中途不能停止搅拌和冷却➢蒸馏完毕，不得在高温下解除真空放入空气，以免热的残渣（含多硝基化合物）氧化爆炸二、对硝基苯乙酮的制备1、工艺原理⏹副反应⏹游离基反应➢链的引发➢连的增长➢链的终止2、工艺过程⏹配料比：对硝基乙苯:空气:硬脂酸钴:醋酸锰=1:适量:5.33×10-5: 5.33×10-5⏹加料⏹通空气、搅拌⏹定期化验反应液中的含酮量与含酸量⏹反应终点：当含酮量由最高峰开始下降⏹稍冷、卸料⏹80-90℃下缓缓加入碳酸钠饱和水溶液调至pH7.8-8⏹冷却至室温，冷冻至-3 ℃结晶过滤⏹溶解、15%碳酸钠调pH7-7.5,冷至5℃，过滤⏹洗涤、干燥⏹得对硝基苯乙酮：熔点78-80℃、含量96%以上、收率57-58.7%⏹滤液酸化回收对硝基苯甲酸3、反应条件及影响因素（1）催化剂的作用➢硬脂酸钴具有催化性能好，选择性高，产物对硝基苯乙酮含量高，副产物含量低➢催化剂用量少、反应温度低、反应速度快、周期短、反应平稳易控制，产区的质量提高（2）反应温度：反应维持在既不过分激烈又均匀出水的程度（3）反应压力➢反应分子数减少的反应，加压对反应有利➢0.5MPa。
大于0.5MPa对提高产物含量不显著（4）抑制物：苯胺、酚类、铁盐注意事项：硬脂酸质轻，为防止投料飞扬损失，预先将其与等量的对硝基乙苯拌和，然后加入反应塔三、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备1、工艺原理⏹副反应⏹第2步副反应对生产有利⏹离子型反应⏹加成、消除⏹存在一段诱导期2、工艺过程⏹配料比：对硝基苯乙酮：溴：氯苯=1：0.96：9.53⏹加氯苯和对硝基苯乙酮，溶酮约30min⏹加少量溴，诱导⏹开真空加溴1-1.5h内加完⏹继续反应1h⏹排溴化氢2h⏹静置0.5h、待成盐反应3、反应条件及影响因素（1）水分的影响：水分对反应不利（延长诱导甚至不反应）。
水分控制在0.2%以内（2）金属的影响：金属离子存在能引起芳香环的溴代反应。
（3）对硝基苯乙酮质量的影响⏹若不合格，会造成溴化物残渣过多，收率低，甚至影响下一步的成盐反应⏹控制指标：熔点、水分、含酸量、外观等4、注意事项⏹溶酮、调温时严禁使用蒸气⏹釜内无母液时，不得先投对硝基苯乙酮和溴⏹如遇诱导困难，可采取静置、适当增加诱导溴量、提高温度至36℃左右，加入适量的已反应的溴化液或溴化残渣、分离水分等措施。
⏹避免混入金属杂质四、对硝基- α-溴代苯乙酮六次甲基四胺的制备1、工艺原理2、工艺过程⏹配料比：溴化物：六次甲基四胺（乌托品）=1：0.86⏹步骤➢投料——成盐母液、六次甲基四胺➢冷盐水冷却至5-15℃➢抽入溴化液➢33-38 ℃反应1h➢反应毕测终点➢冰盐水冷冻至18-20℃➢送下一步反应岗位⏹反应终点测定3、反应条件及影响因素（1）水和酸对成盐反应的影响：水和酸的存在能使乌托品分解成甲醛（2）温度影响：成盐反应的最高温度不得超过40℃4、注意事项⏹溴化液pH及溴化氢含量必须合格，残渣分净，洗液归入本批⏹成盐反应的最高温度不得超过40℃⏹本反应忌水忌酸五、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备1、工艺原理⏹盐酸浓度越大，反应越易生成伯胺，且反应速率也较快⏹水解后，HCl应保持在2%左右⏹当HCl<1.7%，有游离氨基物产生，发生双分子缩合，被空气氧化为紫红色吡嗪化合物，所以水解物不能由对硝基-α-溴代苯乙酮用氨解方法制取。
⏹乙醇的作用：与甲醛缩合生产不溶于水的缩醛2、工艺过程⏹配料比成盐物：盐酸：乙醇= 1：2.44：3.12⏹步骤➢加盐酸，降温至7-9℃➢搅拌、压入成盐物➢12-18℃进行结晶分层➢静置分出氯苯母液（洗涤脱水后套用）➢加乙醇，控温32-34℃反应5h➢3h后测酸含量，酸度控制在2.5-3.5%➢反应毕，降温至28℃，停止搅拌➢静置，分离酸性母液➢加入40-50℃的温水搅拌得缩醛➢抽出缩醛，于33-36 ℃保温反应0.5h➢冷至-3 ℃，离心分离3、反应条件及影响因素酸度和用量的影响：强酸下反应4、注意事项（1）盐酸量与反应酸度应严格控制，如遇成盐岗位补加乌托品，应按1：1补加盐酸（2）若反应中母液的量少，可采取加盐盐析的办法或增加洗涤次数（3）水解物中铵盐、盐酸、缩醛等含量过多会直接影响下步乙酰化六、对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制备1、工艺原理⏹硝基的存在降低了氨基的反应活性，采用强酰化剂醋酸酐⏹先将水、醋酸酐与氨基物盐酸盐混悬，在逐渐加入醋酸钠，防止双分子缩合反应2、工艺过程⏹配料比：水解物：醋酸酐：醋酸钠=1：1.08：3.8⏹步骤➢加母液冷至0-3 ℃，加入水解物➢搅拌，加入醋酐➢在30min内，先慢后快地加入38-40%的醋酸钠溶液➢在18-22 ℃反应1h，测反应终点。
➢冷却至10-13 ℃，析出晶体，过滤，常温水洗➢在10 ℃下用1-1.5%碳酸氢钠洗结晶液pH为7➢10 ℃以下的清水冲洗至pH=7➢甩干称重交缩合岗位。
滤液回收醋酸钠⏹终点测定3、反应条件及影响因素（1）pH⏹pH过低，反应物会进一步缩合⏹pH过高，氨基酮和乙酰化物都会发生双分子缩合（2）加料次序和加乙酸钠的速度⏹加乙酸酐和乙酸钠的次序不能颠倒⏹严格控制加醋酸钠的速度4、注意事项⏹先加醋酸酐，再加醋酸钠⏹水解物打浆时，pH必须调至4-5，严格控制加醋酸钠的速度⏹乙酰化物中和后的酸碱度将影响下步缩合反应碱的用量及pH值，因此必须保证乙酰化物为中性，且不应混有水解物。
⏹乙酰化物应避光贮存七对硝基-α-乙酰氨基-β-苯丙酮的制备1、工艺原理⏹碱催化⏹乙酰化物的α-氢以质子形式脱去，生成碳负离子⏹若碱性太强则脱去两个氢，生成双缩合物⏹副反应⏹pH过低，不反应⏹保持弱碱性pH7.5-8⏹缩合产物是DL-外消旋体2、工艺过程⏹配料比乙酰化物：甲醛：甲醇= 1：0.51：1.25⏹步骤：➢加入甲醇、甲醛，搅拌，温水调至28-33 ℃➢加入事先调成糊状的pH为7的乙酰化物➢加适量碳酸氢钠调pH7.6-7.8➢升至30 ℃时计时，40min内升至42-45 ℃（<48℃）➢取样观察晶型：针状消失，只有长方柱状（终点）➢降温、过滤、低温水洗涤、干燥3、反应条件及影响因素（1）酸碱度对反应的影响⏹pH过低，不反应⏹pH过高，生成双缩合物（2）温度的影响⏹过高，甲醛挥发⏹过低，甲醛聚合（3）甲醛含量的影响⏹含量直接影响反应。
36%以上的甲醛为无色透明液体⏹若有混浊，表示有聚醛存在4、注意事项⏹控制pH7.5-8。
调pH要迅速，准确⏹反应温度自然上升，终点温度不得低于38 ℃⏹若甲醛出现混浊，必须回流解聚，方能使用⏹测反应终点不到时，应酌情补加甲醛以上由对硝基苯乙酮的溴化反应开始，到成盐、水解、乙酰化、缩合为止，这5步无需分离出中间体，可连续地“一勺烩”完成，收率为84-85.5%八DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备1、工艺原理⏹异丙醇铝/异丙醇选择性高、不还原硝基⏹主要副产物2、工艺过程配料比：缩合物：铝片：异丙醇铝：三氯化铝：盐酸：水：10%NaOH = 1：0.23：3.62：0.19：4.76：1.26：适量（1）异丙醇铝的制备⏹加洁净干燥的铝片⏹加三氯化铝、和异丙醇⏹加热回流，2h后温度升至130 ℃左右⏹停止加热、自然升温，加入余下的异丙醇⏹继续回流至铝片全部作用，无氢气产生。