从 GMP 角度谈药用离心机

从ＧＭＰ角度谈药用离心机

药品生产行业在积极贯彻ＧＭＰ的同时，为医药工业生产服务的制药装备行业相应提出了《制药装备符合药品生产质量管理规范的通则》等指导性标准，以配合规范的实施。这里制药装备所提出的“符合”与制药行业的“贯彻”表达出制造方和使用方两者有着不“符合”就不能很好的“贯彻”，要“贯彻”就必须“符合”的不可分割的联系。在讨论分离机械产品符合ＧＭＰ问题前，先了解一下制药行业ＧＭＰ的实施情况，再从制药装备产品符合ＧＭＰ角度来探讨分离机械符合ＧＭＰ的问题。

１制药行业实施ＧＭＰ的概况

ＧＭＰ源自１９６２年美国ＦＤＡ为保证药品生产质量的管理需要应运而生的，１９６９年世界卫生组织（ＷＨＯ）将ＧＭＰ推向了世界，我国在１９８８年公布ＧＭＰ后又先后进行了两次修订，ＧＭＰ真正得到广泛重视和强化实施是在１９９８年修订以后。ＧＭＰ在制药行业里有着很强的权威性和约束性，其强制贯彻的力度之大前所未有，国家和企业都投入了相当巨大的精力、财力、物力和人力，国内未取得药品ＧＭＰ认证的企业被叫停；通过ＧＭＰ认证的药品生产企业，其设施、设备、工艺技术等被大幅更新，生产环境、生产条件得到了比较彻底的改变，药品生产安全和药品质量有了明显的提高，对药品生产企业可以说经过的是脱胎换骨的变化。从ＧＭＰ的贯彻情况来看，我国现在实行的ＧＭＰ是以世界卫生组织ＷＨＯ推荐给各国指导实施的“国际化”范本为基础制而定的，与美欧等发达国家实行的ｃＧＭＰ又称动态药品生产质量管理规范）还有着较大差距，关键是静态过程管理和动态过程管理的区别。就目前我国ＧＭＰ的实施水平而言，只能说明我国药品的生产管理与国际接上了轨，在国际贸易中我国的“ＧＭＰ认证”还尚缺乏发达国家的认可，所以ｃＧＭＰ就成为我国药品生产管理转向全过程质量控制与更为有效的实施目标。２００６年国内出现的“欣弗”事件，是某药企不严格贯彻灭菌规程的一个典型事例，因此迫切需要ＧＭＰ朝着“治本”方向深化，国家也正在加大整治力度，２００６年国家药品监督专项行动收回８６张ＧＭＰ证书，有些企业受利益驱使，取证中出现借用设备或仪器应付，过后又停用，其危及公众用药的安全。目前，国内中药、兽药、食品行业也都在采用ＧＭＰ的管理方法，据悉国家食品药品监督管理局已有组织制定ｃＧＭＰ的考虑。因此，“十一五”期间制药行业还将面临质量管理的再次上台阶。

２符合ＧＭＰ是制药装备发展的基本原则

药品的生产和生产质量与制药设备的因素息息相关，ＧＭＰ的意义是把影响药品生产质量的人为差错减到最低，防止一切对药物的污染、交叉污染和使药品质量下降的发生，确保药品安全和生产质量的万无一失，因此决定了制药装备的发展也必须符合这个原则。

制药设备在作为药品生产手段的同时，又是不可忽视的污染因素之一。美ＦＤＡ曾针对污染输液所至触目惊心的药难事件（即发生在２０世纪６０年代一度频频爆发的败血症案）展开调查，得出的结论出乎意料，并非是企业没做无菌检查或违反药事法规，而是在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计的缺陷以及生产过程的偏差，导致如：（１）设备上的压力表及温度显示与实际部位的需要并不一致而未达到灭菌要求；（２）设备密封缺陷导致药品再次受污染等。另外出现问题还涉及制造设备的材料、所使用的介质、设备的结构（防静电、防爆、密封、润滑、清洗结构）、操作方法以至设备排放（散尘、散热、废气、废水）等。由于制药加工设备的设计、制造、使用等环节都可能存在引发污染和交叉污染的潜在危险，ＦＤＡ将其原因归结为“过程失控”，故提出对药品生产环节进行管理和对生产设

备进行验证的规定，诞生了ＧＭＰ，使制药用设备区别于一般用途机械而处在受监控的状态，这是ＧＭＰ对制药生产设备的明确观点。鉴于ＧＭＰ有对制药设备的专门要求，以及制药设备所涉及的各种药物性状（热敏性、黏附性、吸湿性、挥发性、反应等）、剂型（膜剂、膏剂、栓剂、气雾剂、输液剂、片剂、胶囊微丸剂等）、制药工艺方法或过程（反应、结晶、发酵、蒸馏、萃取、分离、浓缩、真空及微波干燥、筛分、湿热及干热灭菌、粉碎、切制、选别、洗烘、润炒、药用纯水及纯蒸汽制取）等，使得制药装备成为一个跨学科、融合多领域技术、多元化产品的特殊性行业。目前，在制药企业中都设有ＧＭＰ验证的专门组织或机构，设备验证已成为制药企业在设备购臵或投用前进行的例行工作，并正在成为对质量更具说服力的一种市场认可方式，无形中成了使用方选择、评价制药机械产品的一种手段。验证驱使装备制造企业间的产品竞争更加激烈，使制造方不得不关注自己产品的性能和水平，设备的验证让企业感受到了产品生产与市场的接轨和ＩＳＯ所提出的社会。

责任标准的内涵。

为引导制药装备行业内ＧＭＰ的开展，行业相继制定了《制药装备符合药品生产质量管理规范的通则》、《制药机械（设备）验证导则》等指导性标准。随着ＧＭＰ的发生，产生了ＵＲＳ（用户需求标准）、ＣＩＰ（在位清洗）、ＳＩＰ（在位灭菌）、ＴＴＷ（穿墙隔离技术）、无尘对接传递系统、不见阳光的结构等许多新的设计方法和新的行业术语。ＧＭＰ对制药设备的要求基本可归纳有以下方面：

（１）净化、清洗和灭菌方面：净化，对设备来讲包含两层意思，即设备自身不对生产环境形成污染及不对药物安全构成威胁；清洗和灭菌，设备的在位清洗和在位灭菌技术（指系统或机构在原安装位臵不作任何移动和改变条件下进行清洗或灭菌的功能）是有效控制交叉污染的方法，但需设备结构上与控制上的技术支持。

（２）材质、外观和安全设计方面：制造设备的材料不得对药品性质、纯度、质量产生影响，应无毒、耐腐蚀且不与所接触物质发生化学反应，不产生吸附作用，不产生微粒；外观的简洁是达到完全清洗或清洁目的的前提条件；安全保护也包含了两层意思，一是从药物安全讲，设备不得使药物性质和质量发生改变；二是设备操作和运行的安全及保护性能。

（３）结构设计方面：设备中机械动力构件与物料等接触的情况很多，常常又是结构设计上很难处理的（如粉体混合、动轴密封等与药物接触部分的不良结构极易形成污染）。此外，还涉及到简洁和光滑设计、润滑结构和润滑剂的选择、局部百级空气层流净化、设备使用中自身因素对环境和药物的影响与威胁等方面，都是结构设计须十分注意的。

（４）在线检测、控制和验证方面：在线检测、控制是满足安全和连续化生产的条件，需要数显、分析、记录、程控、报警等先进技术的应用。验证是对制药设备质量进行系统确认的有文件证明的活动，其包括设计确认、安装确认、运行确认和性能确认４个阶段，使用方对设备要经过以上验证，合格后方可投入使用，制药装备制造方在研发阶段就必须注重产品设计要符合ＧＭＰ。

（５）相关公用工程方面：设备不是独立存在的，制药设备所用介质（水、气、汽等）和设备发散因素对药品生产的安全也有着不可忽略的影响，同样，也涉及到与制药设备配套设施、设备的接口（工艺口、验证口、取样口、检修口等）。

面对ＧＭＰ，希望制药设备设计满足药品安全生产“零缺陷”的要求，有些要求对于机械结构设计来说近于苛刻。诸如：（１）容器内零部件结构应无滞留物料的死角；（２）动轴的密封不得向物料一侧渗漏；（３）如何实现ＣＩＰ与ＳＩＰ；（４）减少工序暴露；（５）避免工艺上、传递上或设备操上所产生的交叉污染；（６）实现连续化、无菌化“不见阳光”的密闭生产系统；（７）防止人为差错。从ＧＭＰ对制药设备的严格要求来讲，给了制药装

备结构与功能上很大的研发和改进的空间，形成了制药装备“十一五”期间以技术创新和现代技术应用为主的竞争发展时期。

３分离机械如何满足ＧＭＰ的讨论

分离机械是药品生产领域中原料药生产过程的主要工序设备，目前制药生产上使用的最多分离机械为离心机，其设备有：三足式、螺旋式、管式、碟片式、旁滤式、吊袋式等型式的离心机等。由于使用环境、料液性质和工艺条件的特殊性，作为药用的离心机就需要在设计上有更多地考虑，如材料、结构、物料输入输出方式、安全性、劳动强度、控制、清洗或消毒灭菌等要适应和满足药品生产工艺的要求。在实施ＧＭＰ过程中，制造企业为适应药品生产，曾为减少人工污染和减轻劳动强度研发了提袋式离心机；为解决药物的多种腐蚀性和黏附性研制了涂聚苯硫醚离心机；为适于细、粘性物料还研制出旁侧过滤、无滤饼阻力过滤的旁滤式离心机等产品。

药用离心机有对生产中换批、换品种时有清洗、灭菌要求，而一般用途离心机却不是主要的。目前，尚具备能够真正意义上的ＣＩＰ、ＳＩＰ功能的离心机几乎没有，设计上缺少清洗、灭菌的装臵和工艺接口、验证口等，转鼓内部不易被完全清洗也是主要问题。较多的离心机多考虑由人工清洗机器内部，当然不否认人工清洗的洗净效果，但作为药用设备应从防止各种污染源、避免再次受到污染的角度考虑，ＣＩＰ、ＳＩＰ被证实是最有效的方案。在药品生产中离心机的清洗通常要每班或每批进行，灭菌一般是每几批确定为一个灭菌周期，每次灭菌要经清洗、吹净、通蒸汽并持续数小时完成。按照ＧＭＰ思路，我们对药用离心机具有的清洗、灭菌功能和其实际清洗、灭菌的效果不能看作是一回事，其功能的效果必须要通过验证加以证实，离心机的清洗灭菌需要建立一个由生物指示剂和热电偶等组成的验证系统。

药用离心机的使用功能需求是制造者最为关注的问题，就制药行业使用的情况看，因药物的物质种类繁多、性状的差异很大，从药物制备来说，物料粉碎得细对药物有效成分析出有利，相应提取率会越好，但药渣黏度相对会越大，造成固液分离难度增大，成为困扰分离效率与卸料的难题，使得一部分离心机不适用。相对而言，刮刀式卸料是一种较有效的方法，但刮刀式离心机在进料的自动控制、有效清除残渣层和ＣＩＰ功能上尚需优化。为防止污染可考虑对离心机传动部分与工作部分隔离安装不同洁净室区的“穿墙”结构的设计，国外已有全密闭离心干燥机将离心、洗涤、干燥过程和装料工艺集中设计在一个设备中，脉冲气体１００％下料，消除药物暴露的隐患，主要可用于无菌、高活性等产品，克服了离心机不能彻底干燥的问题，实现了密闭加高效的生产工艺。此外，在努力减轻劳动强度与减少周转上，提袋式、翻袋式和旁滤式离心机是一种效率较高、可保证晶粒完整的机型。在连续化生产的思路启发下，可考虑多工序或多工步合一的设计，固相沉淀和液相过滤功能合一的分离机械将有利于提高过滤分离效果，也规避了为提升离心机分离因数所受材料强度和转速的限制。另外，发酵是制药的重要工艺，全发酵液萃取在国外已进入工业化，我国仍是空白，实现全发酵液萃取高效破乳剂及三相分离机是关键。

企业在经历ＧＭＰ实施过程后，开始设法解决离心机操作靠使用者经验为主、物料转移、清洗靠人工等问题，也着眼与相关系统接口上建立自动控制功能的开发。