粗糙集_比较残基相互作用分析法研究HIV整合酶抑制剂的构效关系_刘浩
药效团技术在抗感染新药研究中的应用
DOI：10.3969/j.issn.1672-7878.2013.03-001网络出版时间：网络出版地址：药效团技术在抗感染新药研究中的应用*1肖静*2，房咪，陈姣，郑珩*3中国药科大学生命科学与技术学院，南京210009【摘要】药效团(pharmacophore)是指药物分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。
药效团技术作为1种发展迅速的计算机辅助药物设计方法，已广泛应用于虚拟筛选、全新药物设计、先导化合物优化和ADMET预测等新药的设计和研发过程中，可提高药物研发的成功率，降低研发成本，缩短研发周期。
近年来，禽流感、甲流感及超级细菌等新型传染性疾病的出现，为抗感染新药研发提出了新的挑战，为此，综述近年来国内、外发表的有关药效团模建技术的研究进展及其在抗感染新药研发中应用的文献以促进计算机辅助药物设计手段在抗感染新药研发中的应用。
【关键词】药效团；抗感染；虚拟筛选【中图分类号】R965.1【文献标志码】A【文章编号】1672-7878(2013)03-161-006Application of Pharmacophore Modeling inAnti-infectious Drug Discovery*1XIAO Jing*2，FANG Mi，CHEN Jiao，ZHENG Heng*3School of Life science and Technology，China Pharmaceutical University，Nanjing210009ABSTRACT Pharmacophores are defined as an arrangement of molecular features or structural elements related to biological activity.Pharmacophore as a rapidly developed computer aided drug design method has been successfully and extensively applied in novel drug research and development，such as virtual screening，de novo design，leads optimi-zation and so on.It can effectively reduce the cost and time in drug development，as well as improve the success oppor-tunity.The recent outbreak of novel infectious diseases as avian influenza，swine flu and superbugs makes it new chal-lenge of new anti-infectious drug discovery.In this review，based on the recent published papers，the development of pharmacophore modeling technique is summeried as well as its application in novel drug discovery is described in order to prompt the application of CADD methods in anti-infectious drug discovery.KEY WORDS pharmacophore;anti-infectious;virtual screening[Anti Infect Pharm，2013，10(3):161-166]每1种新药的成功研发需要耗费相当长的时间和大量人力物力，如最近FDA批准的Xa抗凝药，从生物靶标发现（1970s）到新药IND进入临床（1990s）到最终获准批文（2010年）足足用了40年[1]。
HIV-1整合酶抑制剂三维构效关系研究的开题报告
HIV-1整合酶抑制剂三维构效关系研究的开题报告
一、研究背景
建立良好的三维构效关系模型对于新药物研究和设计有着重要的意义。
HIV-1是一种导致艾滋病的病毒，其中整合酶是HIV-1繁殖过程中不可或缺的酶。
因此，开发HIV-1整合酶抑制剂是治疗艾滋病的重要策略
之一。
三维构效关系模型在HIV-1整合酶抑制剂的研究中具有重大意义。
二、研究目的
本研究旨在构建HIV-1整合酶抑制剂的三维构效关系模型，以预测
化合物的活性和优化药物设计。
三、研究内容
1. 收集已知的HIV-1整合酶抑制剂数据和化合物结构；
2. 构建HIV-1整合酶抑制剂的分子对接模型，确定复合物构象；
3. 利用药物设计软件，分析分子结构和活性之间的定量关联，建立
三维构效关系模型；
4. 对模型进行验证和优化，以提高预测准确性并指导新药物的设计。
四、研究意义
本研究的结果将为HIV-1整合酶抑制剂的研究和设计提供重要参考，加快新药物研发进程，有望为艾滋病的治疗提供更有效、更安全的药物。
同时，本研究所采用的方法和技术也可应用于其他药物的研究中，具有
普适性和推广价值。
以HIV-1整合酶为靶标的杂环并吡啶类衍生物的设计、合成及其构效关系研究
以HIV-1整合酶为靶标的杂环并吡啶类衍生物的设计、合成及其构效关系研究艾滋病是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的简称,是一种对人类健康有着严重威胁性的重大传染病。
自从1981年6月在美国首次发现艾滋病患者到2015年底,这种疾病已导致三千多万人死亡。
目前,高效抗逆转录病毒联合疗法(HAART)是艾滋病的最佳治疗方法,但由于HIV病毒的迅速变异能力,导致耐药性病毒株以及药物的毒副作用使得寻找新的治疗药物成为该研究领域亟待解决的问题。
HIV的pol基因编码病毒复制过程中所需要的三个关键酶:逆转录酶,蛋白酶和整合酶。
整合酶是一个32kd的蛋白,作用是催化病毒DNA整合到宿主DNA上。
由于人体内不存在这样功能或者与其同源性较高的酶,因而HIV整合酶是一个理想的抗HIV药物设计靶标。
从2007年起已有三个整合酶抑制剂陆续上市:雷特格韦、埃替格韦和德罗格韦。
但是由于HIV的高突变性,对这些已上市药物有着耐药性的毒株也相继出现,这使得寻找新的治疗药物变得更为迫切。
本研究通过药效团研究和生物电子等排等原理,在已报道化合物的基础上设计了三种全新的先导化合物母核。
通过在所设计的母核上连接不同的取代基团而设计并成功合成了三个系列衍生物,且分别在分子水平和细胞水平对所设计合成的化合物进行活性测定。
最后利用分子对接方法研究这些化合物结构与HIV整合酶相互作用的模式以及抑制活性之间的关系,并分析得到了这些化合物活性差异的原因,期望以此为基础设计和合成出活性更好的整合酶抑制剂。
本论文内容主要包括以下几个方面:(1)结合已上市的三种整合酶抑制剂和三种N-羟基类整合酶抑制剂的结构特点,而设计出咪唑并哌啶类(J1-10a~J1-10s)和噻唑并哌啶类化合物(J2-12a~J2-12s),并通过在C-12位引入各种疏水芳香基团来探讨活性与结构之间的关系,为避免化合物设计不合理的问题,用分子对接程序对这两类化合物中的代表物进行了结合模式、对接能量和抑制活性的分析和预测。
HIV-1整合酶抑制剂筛选及其活性检测方法研究的开题报告
HIV-1整合酶抑制剂筛选及其活性检测方法研究的开题报告一、研究背景人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）是导致艾滋病的主要致病原。
目前，艾滋病已经成为全球性公共卫生问题，严重危害人类健康。
目前，虽然已经发展出了多种治疗方法，但是并没有找到能够彻底根治艾滋病的方法。
因此，研究HIV-1抑制剂成为治疗艾滋病的重要途径之一。
HIV-1整合酶在病毒生命周期中发挥重要作用，因此成为抗艾滋病药物研究的一个重要靶点。
目前已经发现了多种HIV-1整合酶抑制剂，这些抑制剂可以抑制整合酶的活性，从而抑制病毒复制。
二、研究目的和意义本研究的目的是筛选并检测HIV-1整合酶抑制剂的活性。
通过筛选出具有较高活性的抑制剂，为治疗艾滋病提供新的药物选择，并推动我国抗艾滋病药物的研发和进步。
三、研究内容1.构建含有HIV-1整合酶基因的表达载体；2.在细胞系中表达HIV-1整合酶；3.筛选并合成多个潜在的HIV-1整合酶抑制剂；4.对合成的化合物进行初步的活性筛选；5.运用不同浓度的化合物进行活性测定，并计算IC50值；6.通过分子对接和分子模拟技术，进一步探究抑制剂与整合酶的相互作用机制。
四、研究方法1.构建含有HIV-1整合酶基因的表达载体。
将HIV-1整合酶的coding序列克隆到表达载体中；2.在293T细胞系中表达HIV-1整合酶。
将表达载体转染到293T细胞系中，利用Western blot或者ELISA等技术检测HIV-1整合酶的表达水平；3.合成多个潜在的HIV-1整合酶抑制剂。
对一些潜在的化合物进行合成或从已知的小分子库中筛选出具有潜在抑制酶活性的化合物；4.对合成的化合物进行初步的活性筛选。
通过酶活性分析或细胞实验等技术对化合物的抑制活性进行初步筛选；5.运用不同浓度的化合物进行活性测定，并计算IC50值。
采用不同浓度的化合物作用于HIV-1整合酶，使用荧光素酶反应或放射免疫反应等技术，测定抑制率，进而推导出IC50值；6.通过分子对接和分子模拟技术，进一步探究抑制剂与整合酶的相互作用机制。
抗HIV整合酶抑制剂研究进展
为了筛选以整合酶为靶点的抑制剂 ,必须获得有活性
图 5 结构 2 ,L2708 ,906
化合物 ,该化合物在 ST 过程中表现出选择性抑制作用 ( IC50 值为 011μmol/ L) 。在 HIV 感染的 H9 细胞中 ,该化合物体 外抗 HIV 病毒的 EC50 值为2. 0μmol/ L [11] 。二酮酸基团与杂 环相连的一些化合物也具有抑制 ST 和抗 HIV 作用 。在这 一系列化合物中 ,最为引人关注的就是 S21360 (图 6) ,结构 3 (其抗 HIV21 整合酶的 IC50 值为 0102μmol/ L) [12] 。在 PBMC 细胞的抗 HIV 实验中 , S21360 具有很强的活性 ( EC50 值为 0114μmol/ L ;CC50 值为110μmol/ L ,其治疗指数 ( TI) 为 786) 。 S21360 具有抗体外变异活性 ,对 NRTI(核苷类逆转录酶抑制
药 物 生 物 技 术
Pharmaceutical Biotechnology 2009 ,16 (3) :269～274
269
抗 HIV 整合酶抑制剂研究进展3
张 楠 ,张惠斌 ,黄 山
(中国药科大学药学院 ,南京 210009)
摘 要 H IV - 1 整合酶是 pol 基因在 3’2末端编码的相对分子质量为 32 000 的蛋白质 。H IV 的 DNA 整 合入宿主细胞染色体 DNA 的过程包括 DNA 特定序列的剪切 (3’2过程) 和接合 (整合) 反应 。病毒 DNA 整合入 宿主 DNA 的结束标志着 H IV 病毒感染人体细胞 (如 , T2细胞) 生物过程的完成 。目前为止 ,经 FDA 批准的通过 抑制 H IV21 整合酶来治疗艾滋病的药物只有一种 ,其他抗艾滋病药物均是以 H IV 逆转录酶和 HIV 蛋白酶为治 疗靶点 。为了全面了解 H IV21 整合酶抑制剂的研究方法和进展 ,对 H IV21 整合酶的结构 、功能 、克隆表达 、筛选 方法以及目前处于临床研究阶段的分子结构进行了详细阐述 。以 H IV21 整合酶的生物学功能为基础 ,理解了 目前整合酶抑制剂筛选方法的原理和应用 的 研究方向 。
艾滋病毒序列分析及比对研究
艾滋病毒序列分析及比对研究随着科学技术的进步，人们对病毒基因的分析和比对研究也取得了显著的进展。
艾滋病毒是一种引起免疫系统衰竭的病毒，它对全球公共卫生产生了重大威胁。
通过对艾滋病毒序列的分析和比对研究，可以揭示其基因结构和进化规律，对病毒传播和抗病毒药物研究具有重要意义。
艾滋病毒基因组由RNA组成，包含包括gag、pol和env等基因。
其中，gag编码病毒的核心蛋白，pol编码病毒的逆转录酶和整合酶，env编码病毒的包膜蛋白。
这些基因在病毒的感染过程中起着至关重要的作用。
因此，对这些基因序列进行分析和比对是理解艾滋病毒生物学特性的关键。
针对艾滋病毒基因序列的分析和比对可以采用多种方法。
其中，常用的方法包括多重序列比对、Phylogenetic分析和序列统计学分析。
多重序列比对是在不同基因组中同时比对多个序列以找到相同区域的方法。
它可以帮助我们识别保守区域和变异区域，揭示基因序列的功能和进化。
比对结果可以用于构建基因树，分析不同基因和基因型之间的关系。
Phylogenetic分析有助于了解艾滋病毒的进化历史，确定不同亚型以及不同地理区域感染毒株之间的关系。
序列统计学分析可以从统计学的角度判断序列特征和表达规律。
通过计算序列中的碱基组成，可以帮助我们了解基因的生物学特性。
此外，我们还可以评估序列的相似性、差异性和匹配性等指标，以揭示病毒变异和突变情况。
在艾滋病毒序列分析和比对的研究中，还需要考虑到样本的数量和质量。
艾滋病毒是高度变异的病毒，不同亚型和亚型间的序列差异较大。
因此，在分析过程中应该选择一定数量的高质量样本，以获得可靠的结果。
此外，还需要专业的软件和算法的支持，以提高分析的准确性和效率。
通过艾滋病毒序列分析和比对的研究，我们可以揭示艾滋病毒的遗传特征、进化规律和传播方式。
这对疾病的早期诊断和治疗具有重要意义。
此外，对不同亚型和突变株的比对研究，也可以帮助我们更好地理解病毒的耐药性和抗病毒药物的设计。
【国家自然科学基金】_hiv整合酶抑制剂_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140730
推荐指数 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2010年 序号
科研热词 1 抑制剂 2 合理药物设计 3 hiv-1整合酶
推荐指数 1 1 1
2012年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
2013年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
2013年 科研热词 hiv-1 逆转录酶 整合酶抑制剂 整合酶 酶联免疫吸附 表面等离子共振 虚拟筛选 药物评价 药物设计 荧光共振能量转移 石斛属 核糖核酸酶h 构效关系 时间分辨荧光法 支持向量机 实时荧光定量pcr 定量构效关系 嘧啶酮 喹啉酮酸类衍生物 双靶点抑制剂 内生真菌 作用机制 二酮酸 临床前 hiv整合酶抑制剂 hiv-1整合酶抑制剂 hiv alphascreen 推荐指数 3 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2014年 序号 1 2 3 4 5 6 7
科研热词 质粒 表型 点突变 整合酶类 抗药性,病毒 hiv整合酶抑制剂 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱiv-1
推荐指数 1 1 1 1 1 1 1
2008年 序号 1 2 3 4
科研热词 整合酶 抑制剂 人类免疫缺陷ⅰ型病毒 rna干扰
推荐指数 1 1 1 1
2009年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
科研热词 高通量检测方法 苯乙烯基喹啉磺酰胺衍生物 生物活性 整合酶核心区 整合酶抑制剂 整合酶 抗hiv药物 抗hiv 抑制剂 成熟抑制剂 去整合 raltegravir(mk-0518) perkin反应 hiv进入/融合抑制剂 hiv整合酶抑制剂 hiv-1整合酶 hiv-1 gs-9137 4-喹啉酮
用分子模拟方法研究HIV-1整合酶与咖啡酰基类抑制剂的相互作用
图 1 抑制剂与整合酶核心区结合模式图 Fig.1 The binding mode of the inhibitors with
No.11
王存新等：用分子模拟方法研究 HIV鄄1 整合酶与咖啡酰基类抑制剂的相互作用
1231
Dell Power Edge 750 10 节点 PC Cluster 上实现. 1.5 结合自由能计算
由 MD 轨迹可以分析得到配体与受体结合状 态下以及配体在溶剂中与环境之间的静电相互作用 能和范德华相互作用能, 由表达式(1)、(2)可用 LIE 方法计算该类抑制剂与整合酶的结合自由能. 分别 采用对 茁 取 0.5, 仅优化 琢 的 Model 1, 同时对 琢 和 茁 的取值进行了优化的 Model 2, 以及加入一个常数 项 酌 的三参数模型 Model 3 计算结合自由能.
interaction energy, LIE)计算了 HIV鄄1 整合酶与咖啡 酰基和没食子酰基类整合酶抑制剂之间的结合自由 能, 并对自由能预测模型进行了改进.
1 模型和计算方法
1.1 LIE 自由能计算方法
LIE 方法是近几年来发展起来的一种基于分子
动力学采样的自由能计算方法. 这种方法把结合自
用 GROMACS 程序包[17]对 12 个复合物结构以 及 12 个抑制剂分别在水溶液中进行 MD 模拟. 12 个复合物结构取自分子对接得到的结构. 每个复合 物的质心置于立方体盒子中心, 选择溶质原子到盒 子壁的距离为 0.8 nm, 然后加入水分子, 水分子采 用SPC模型[18]. 采用GROMACS全原子力场, 分别用 最陡下降法和共轭梯度法进行了 200 步的能量优 化, 然后在 300 K 下进行了 1000 ps 的 MD 模拟. 模 拟采用 NTV 正则系综, 使用热浴耦合使系统温度 保持在300 K[19], 原子初始速度在300 K下用Maxwell 分布产生. MD 积分步长取 2 fs, 每隔 100 步记录一 次轨迹. 在模拟中, 静电相互作用采用 PME 算法, 范德华相互作用截断半径取 1.0 nm. 对所有 MD 模 拟后 800 ps 的轨迹进行结果分析. 分别对蛋白环境 和溶剂环境下抑制剂与环境之间相互作用能进行系 综平均, 从而计算结合自由能. 分子动力学模拟在
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矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。