肿瘤的血管生成精品PPT课件
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18
促肿瘤血管生成的生长因子
㈠ 血管内皮细胞生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF) 一种可以促进内皮细胞和血管发生的促有丝分裂 因子 。
19
VEGF家族的简介
1、VEGF家族包括6大成员：VEGF-A、VEGF-B、 VEGF-C、VEGF-D、 VEGF-E和PIGF，其全部为 二聚体糖蛋白，其中VEGF-A是发现最早，通常文 献中的VEGF即指的是VEGF-A；
21
VEGF的作用
⑴ 增加肿瘤血管通透性 VEGF增加局部血循环大分子的通透性，血浆蛋白在组织中的
肿瘤的血管生成
1
血管生成(angiogenesis)
是指活体组织在已存在的微血管床上芽生出新 的以毛细血管为主的血管系统的过程。血管生成可 发生在伤口愈合、子宫内膜周期性变化、肿瘤、心 肌梗塞后和糖尿病。
2
血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素
肿瘤内部血管的形成对肿瘤的生长具有重要作用。肿瘤血 管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤 得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。
15
⑺拟血管生成 研究人的黑色素瘤微循环发现了一种与经典的肿瘤血管
生成途径完全不同的、不依赖内皮细胞的全新的肿瘤血管生 成模式。黑色素瘤细胞通过自身变形并与细胞外基质相互作 用模仿血管壁结构形成可输送血液的管道系统，从而重建肿 瘤的微循环，并在某个环节与宿主血管相连使肿瘤获得血液 供应，并将这个过程命名为血管生成拟态(vasculogenic mimicry)。
14
⑹ 血管内皮细胞的异质性 异质性是其突出的生物学特性，主要表现在内皮细
胞的结构、功能、抗原成分与代谢特点上。在某些器官 的肿瘤组织中，其血管内皮细胞仍保留着该器官的抗原 性，说明内皮细胞表面抗原来源的部位可能在肿瘤转移 时的选择性粘附、体液因子的区域性释放中发挥作用或 由这些肿瘤细胞演化为内皮细胞。
5Байду номын сангаас
肿瘤血管生成的机制
血管生成过程是受严密调控的过程，该过程处于促血管生 成活性的内源性分子与抗血管生成分子的共同调控之下， 这些分子之间的动态平衡构成了血管生成“开关”，决定 着肿瘤的血管生成。当促血管生成因子与抗血管生成因子 活性达到平衡时，此开关处于“关”的状态；若促血管生 成的活性占优势，此开关处于“开”的状态。
同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。 新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤 长大血管不断地向外延伸，并与外围Cap网相连。
12
⑷ 肿瘤中血供与血流速度不同 肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各
区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非 坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值 低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤 中实际增加的效应血管管径小，血流慢。
6
7
肿瘤血管生成的基本过程
❖ 血管生成（平衡被打破）
❖ （1）微血管周围基底膜及细胞外基质（ECM）的局部降解， 产生基底膜缝隙；
❖ （2）内皮细胞通过基底膜缝隙侵入周围基质； ❖ （3）内皮细胞的朝向肿瘤细胞迁移和增殖； ❖ （4）毛细血管的成熟器官化构建。
8
9
肿瘤血管形成的特征
⑴ 失控性 肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性，10 %～20 %的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态,这种持续的血 管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平释放造成 的。
13
⑸ 癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2％，肿瘤细胞增
生指数为7.3％。同样小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管 内皮细胞的增殖是50小时更新一代。
瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程 度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤 组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。
2、VEGF的mRNA经过不同的剪接可形成5种VEGF 异构体，即VEGF121、VEGF145、VEGF165、 VEGF189、VEGF206。
20
VEGF的受体（VEGFR）家族
VEGF和特异性受体结合后才能发挥生物学功能，迄今为 止人类已发现5种VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、 Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介导相应生 物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞，少量分 布在造血干细胞、巨噬细胞等。
10
⑵ 不成熟性 不规则、窦状壁薄、断裂、碎片或缺乏。内皮细胞超微
结构中管样小体明显增多，细胞之间连接松散。部分毛细 血管壁缺乏内皮细胞。很少进化为成熟的小动脉或小静脉， 不具收缩功能，不受神经体液调节。对正常血管有活性的 物质对该血管不起作用(乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、温度）。
11
⑶ 血管异常生长 肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不
肿瘤无血供，仅靠弥 散获取营养时，体积 不超过2mm3，处于 静息期
肿瘤细胞分泌大量 VEGF，促使供应 肿瘤的血管生成
拥有血供的肿瘤 迅速生长并可发 生侵袭、转移
3
4
随着对肿瘤发生机制研究的不断深入,肿 瘤血管形成在肿瘤发展中的地位逐渐提高， 抗血管生成治疗成为肿瘤治疗的一个全新的 领域。血管生成抑制剂有可能成为抗肿瘤的 主要药物，并为最终治愈肿瘤提供有效手段。
16
血管生成拟态特点为：肿瘤细胞通过自身变形和 基质重塑产生血管样通道,通道内无内皮细胞衬覆， 通道外基底膜PAS染色为阳性。
17
肿瘤血管形成的影响因素及调控机制
肿瘤血管形成是一个复杂的多步骤过程，受多种因子调 节，是刺激因素和抑制因素失衡的结果。
已经报道的有30多种血管生成因子： VEGF、bFGF、 pDGF 、HGF 、TNF、IL－8等。其中bFGF、pDGF 、 HGF 等通过刺激VEGF的表达或募集相关的细胞而间接发挥 促血管生成，而 VEGF及受体家族成员、Ang及受体家族成 员（主要为Tie-2）及Notch信号途径对血管生成起直接作 用。
促肿瘤血管生成的生长因子
㈠ 血管内皮细胞生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF) 一种可以促进内皮细胞和血管发生的促有丝分裂 因子 。
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VEGF家族的简介
1、VEGF家族包括6大成员：VEGF-A、VEGF-B、 VEGF-C、VEGF-D、 VEGF-E和PIGF，其全部为 二聚体糖蛋白，其中VEGF-A是发现最早，通常文 献中的VEGF即指的是VEGF-A；
21
VEGF的作用
⑴ 增加肿瘤血管通透性 VEGF增加局部血循环大分子的通透性，血浆蛋白在组织中的
肿瘤的血管生成
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血管生成(angiogenesis)
是指活体组织在已存在的微血管床上芽生出新 的以毛细血管为主的血管系统的过程。血管生成可 发生在伤口愈合、子宫内膜周期性变化、肿瘤、心 肌梗塞后和糖尿病。
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血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素
肿瘤内部血管的形成对肿瘤的生长具有重要作用。肿瘤血 管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤 得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。
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⑺拟血管生成 研究人的黑色素瘤微循环发现了一种与经典的肿瘤血管
生成途径完全不同的、不依赖内皮细胞的全新的肿瘤血管生 成模式。黑色素瘤细胞通过自身变形并与细胞外基质相互作 用模仿血管壁结构形成可输送血液的管道系统，从而重建肿 瘤的微循环，并在某个环节与宿主血管相连使肿瘤获得血液 供应，并将这个过程命名为血管生成拟态(vasculogenic mimicry)。
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⑹ 血管内皮细胞的异质性 异质性是其突出的生物学特性，主要表现在内皮细
胞的结构、功能、抗原成分与代谢特点上。在某些器官 的肿瘤组织中，其血管内皮细胞仍保留着该器官的抗原 性，说明内皮细胞表面抗原来源的部位可能在肿瘤转移 时的选择性粘附、体液因子的区域性释放中发挥作用或 由这些肿瘤细胞演化为内皮细胞。
5Байду номын сангаас
肿瘤血管生成的机制
血管生成过程是受严密调控的过程，该过程处于促血管生 成活性的内源性分子与抗血管生成分子的共同调控之下， 这些分子之间的动态平衡构成了血管生成“开关”，决定 着肿瘤的血管生成。当促血管生成因子与抗血管生成因子 活性达到平衡时，此开关处于“关”的状态；若促血管生 成的活性占优势，此开关处于“开”的状态。
同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。 新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤 长大血管不断地向外延伸，并与外围Cap网相连。
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⑷ 肿瘤中血供与血流速度不同 肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各
区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非 坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值 低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤 中实际增加的效应血管管径小，血流慢。
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肿瘤血管生成的基本过程
❖ 血管生成（平衡被打破）
❖ （1）微血管周围基底膜及细胞外基质（ECM）的局部降解， 产生基底膜缝隙；
❖ （2）内皮细胞通过基底膜缝隙侵入周围基质； ❖ （3）内皮细胞的朝向肿瘤细胞迁移和增殖； ❖ （4）毛细血管的成熟器官化构建。
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肿瘤血管形成的特征
⑴ 失控性 肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性，10 %～20 %的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态,这种持续的血 管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平释放造成 的。
13
⑸ 癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2％，肿瘤细胞增
生指数为7.3％。同样小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管 内皮细胞的增殖是50小时更新一代。
瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程 度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤 组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。
2、VEGF的mRNA经过不同的剪接可形成5种VEGF 异构体，即VEGF121、VEGF145、VEGF165、 VEGF189、VEGF206。
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VEGF的受体（VEGFR）家族
VEGF和特异性受体结合后才能发挥生物学功能，迄今为 止人类已发现5种VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、 Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介导相应生 物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞，少量分 布在造血干细胞、巨噬细胞等。
10
⑵ 不成熟性 不规则、窦状壁薄、断裂、碎片或缺乏。内皮细胞超微
结构中管样小体明显增多，细胞之间连接松散。部分毛细 血管壁缺乏内皮细胞。很少进化为成熟的小动脉或小静脉， 不具收缩功能，不受神经体液调节。对正常血管有活性的 物质对该血管不起作用(乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、温度）。
11
⑶ 血管异常生长 肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不
肿瘤无血供，仅靠弥 散获取营养时，体积 不超过2mm3，处于 静息期
肿瘤细胞分泌大量 VEGF，促使供应 肿瘤的血管生成
拥有血供的肿瘤 迅速生长并可发 生侵袭、转移
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随着对肿瘤发生机制研究的不断深入,肿 瘤血管形成在肿瘤发展中的地位逐渐提高， 抗血管生成治疗成为肿瘤治疗的一个全新的 领域。血管生成抑制剂有可能成为抗肿瘤的 主要药物，并为最终治愈肿瘤提供有效手段。
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血管生成拟态特点为：肿瘤细胞通过自身变形和 基质重塑产生血管样通道,通道内无内皮细胞衬覆， 通道外基底膜PAS染色为阳性。
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肿瘤血管形成的影响因素及调控机制
肿瘤血管形成是一个复杂的多步骤过程，受多种因子调 节，是刺激因素和抑制因素失衡的结果。
已经报道的有30多种血管生成因子： VEGF、bFGF、 pDGF 、HGF 、TNF、IL－8等。其中bFGF、pDGF 、 HGF 等通过刺激VEGF的表达或募集相关的细胞而间接发挥 促血管生成，而 VEGF及受体家族成员、Ang及受体家族成 员（主要为Tie-2）及Notch信号途径对血管生成起直接作 用。