鲍曼不动杆菌对主要抗菌药物耐药机制_马序竹
鲍曼不动杆菌的临床分布及耐药性分析
鲍曼不动杆菌的临床分布及耐药性分析鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）是一种广泛存在于自然环境中的革兰阴性细菌，其在医疗卫生机构中广泛分布，常常对患者产生严重的感染，尤其是对于危重病患者来说，可能导致严重的并发症甚至死亡。
鲍曼不动杆菌的耐药性问题在临床上也备受关注，因为它对多种抗生素产生耐药，又具有易弥散性，所以对其的耐药性分析显得尤为重要。
一、鲍曼不动杆菌的临床分布鲍曼不动杆菌最常见的感染部位是呼吸道、尿路、伤口和血液，而在重症监护病房内，其感染率更是较高。
据统计，约有10%至35%的重症监护病房内的病患受到鲍曼不动杆菌感染，并且这个比例还在不断上升。
鲍曼不动杆菌对于长期卧床的患者、使用呼吸机的患者、接受长时间生命维持治疗的患者、有手术史的患者等人群更容易导致感染。
在临床分布上，鲍曼不动杆菌主要通过医源性途径传播，例如医护人员、病人的手接触传播、呼吸机连接管的交叉感染等。
在医疗卫生机构中，重点感染控制的工作也应重视对鲍曼不动杆菌的控制。
鲍曼不动杆菌因其广泛分布以及对多种抗生素的耐药性而备受关注。
其对β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类抗生素等多种抗生素产生耐药性，使其在临床上的治疗变得日益困难。
1. β-内酰胺类抗生素鲍曼不动杆菌对β-内酰胺类抗生素产生了较强的耐药性，包括头孢菌素、青霉素等。
在临床治疗中，使用这类抗生素往往难以有效清除鲍曼不动杆菌，使感染难以控制。
2. 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素对于鲍曼不动杆菌的效果也较差，其中包括庆大霉素、阿米卡星等。
对于合并感染的患者来说，这类抗生素的减敏现象增加了治疗的难度。
3. 喹诺酮类抗生素喹诺酮类抗生素如环丙沙星、左氧氟沙星等对于鲍曼不动杆菌也存在一定的耐药性，造成了在临床上的治疗困难。
针对鲍曼不动杆菌的耐药性问题，临床医生需要结合患者的临床情况和药敏试验结果进行药物选择，尽可能采用联合用药或者选择对其具有一定敏感性的抗生素进行治疗。
鲍曼不动杆菌耐药机制及其对策研究的新进展
２ ． ２ 外 膜 孔 蛋 白的 减 少 或 缺 失 机 制 细 菌 的 外 膜 为 半 通 透 性 的屏障 ， 而 外 膜 的孔 蛋 白是 细 菌 进 行 各 种 物 质 交 换 的通 道 ， 同 时 也 会 参 与 多 种 抗 生 素 的 转 运 。 细 菌 外 膜孔 蛋 白的 缺 失 、 减 少 或 突 变 可 引 起 外 膜 对 多 种 抗 生 素 的通 透 性 下 降 而 产 生 多 重 耐 药 。鲍 曼 不 动杆 菌 中 近 年 研 究 较 多 的 外 膜 蛋 白 主 要 是 Ｃ ａ ｒ Ｏ， 主 要 介 导碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 的 耐 药 性 ］ 。２ ０ ０ ２年 ， 阿 根 廷 学 者 分 离 到 １株来 自临 床 的 耐 亚 胺 培 南 鲍 曼 不 动 杆 菌 ， 经Ｓ ＤＳ － Ｐ ＡＥ Ｇ技 术 及 免 疫 印 迹 技 术 首 次 发 现 相 对 分 子 质 量 为 ２ ） 这类酶具 有一些共 同特 征 ： 如 具
高 。鲍 曼 不 动 杆 菌 对 几 乎 各 类 化 学 结 构 的 临 床 常 用 抗 生 素 呈
现 高 度 的 天 然 固 有 耐 药 性 和 获 得 性 耐 药性 ， 导 致 治 疗 选 择 极 其
性。
有限 ， 而 成 为 临床 防治 的棘 手 问题 ｌ １ ］ 。本 文 就 鲍 曼 不 动 杆 菌 耐
药机制及其对策研究的新进展作一综述 。 １ 鲍 曼 不 动 杆 菌 的 耐 药 性 ２ Ｏ世 纪 ７ Ｏ年代 ， 鲍 曼 不 动 杆 菌 仍 对 绝 大 多 数 的抗 生 素 敏 感， 随 着 抗 生 素 不 合 理 应 用 日趋 严 重 ， 鲍 曼 不 动 杆 菌 院 内感 染 和 耐 药 性 逐 渐 成 为 全 球 性 防 治 难 题 。该 菌 属 不 仅 对 临 床 常 用 的一 线 抗 菌 药 物 如 头 孢 菌 素 类 、 氨基糖 苷类 、 喹 诺 酮 类 等 呈 多 重耐 药 性 ， 甚 至 对 碳 青 霉 烯 类 药 物 包 括 亚 胺 培 南 或 美 洛 培 南 都
鲍曼不动杆菌
鲍曼不动杆菌致病性(二)
泌尿系感染
不动杆菌引起的泌尿系感染多见于高龄、免疫力低下、重症监护病房、持续 留置导尿管患者
发生泌尿系感染80%为男性可能与前列腺肥大而留置导尿管有关 原发病多为尿路结石、狭窄等
脑膜炎
院内不动杆菌脑膜炎主要为继发性，病死率为20%-37% 多数患者为成年人，有接受腰穿、脊髓造影、脑室造影、神经外科操作史 在神经外科重症监护病房，长期使用广谱抗菌药物是重要的危险因素 患者可有发热、头痛、意识障碍等 脑脊液检查：可见细胞数增多，葡萄糖含量下降，蛋白含量增加，脑脊液中
更是目前我国最重 要的“超级细菌”。
30
鲍曼不动杆菌的耐药机制
鲍曼不动杆菌的耐药机制比较复杂 几乎各类抗生素的耐药表型及基因型都在鲍曼不动杆菌上有
所表现 １、耐药酶或称药物灭活酶的产生 ２、外膜蛋白的减少缺失或突变 ３、药物外排泵的形成 ４、药物作用靶位的改变或受到保护 ５、可移动遗传元件参与的耐药基因的传递（染色体、质粒
脑膜炎
肺炎 败血症
腹膜炎 泌尿系感染
王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006版
24
鲍曼不动杆菌致病性(一)
呼吸道感染
为院内不动杆菌感染的最常见部位 易感因素：老龄、慢性肺部疾病、大手术、广谱抗菌药物、免疫抑制剂的应
用、侵入性操作（气管插管、插胃管等） 院内不动杆菌肺炎是机械通气最常见的并发症，不动杆菌肺炎临床表现无特
20
Nature Publishing Group. Nature reviews Microbiology.2007;5:939-951
鲍曼不动杆菌可通过多种途径传播
鲍曼不动杆菌的临床分布及耐药性分析
鲍曼不动杆菌的临床分布及耐药性分析1. 引言1.1 研究背景鲍曼不动杆菌是一种常见的医院感染病原体，通常会引起严重的医院感染，特别是在危重患者中造成严重的并发症。
随着抗生素的滥用和不当使用，鲍曼不动杆菌的耐药性不断增加，给临床治疗带来了挑战。
对鲍曼不动杆菌的临床分布及耐药性进行深入分析和研究，将有助于制定更科学、更有效的治疗方案，减少医院感染的发生率，降低患者的死亡率，提高医疗质量。
本研究旨在探讨鲍曼不动杆菌在临床中的分布情况及其耐药性机制，为临床医生提供更准确的治疗建议，为临床实践提供科学依据，对于改善医疗质量和患者生存率具有重要意义。
1.2 研究目的本研究的目的是探讨鲍曼不动杆菌在临床中的分布情况以及其耐药性的分析。
通过对不同临床样本中鲍曼不动杆菌的检测和分析，了解其在不同人群和环境中的分布情况，为预防和控制鲍曼不动杆菌感染提供依据。
深入研究鲍曼不动杆菌的耐药性情况，分析其对常规抗生素的抗性机制，有助于制定更有效的治疗方案和预防策略。
通过本研究，旨在提高对鲍曼不动杆菌的认识，促进临床医生对该细菌感染的警惕，并为临床治疗提供参考依据，从而减少其对患者健康的危害。
1.3 研究意义鲍曼不动杆菌是一种常见的致病菌，具有较强的耐药性，对人类健康构成了一定的威胁。
研究鲍曼不动杆菌的临床分布及耐药性，有助于了解该菌株在不同人群中的患病情况，为医生提供更有效的治疗方案。
通过对其耐药性的分析，可以帮助医疗机构制定更科学的感染控制措施，减少因感染而导致的疾病负担和医疗费用。
深入研究鲍曼不动杆菌的耐药机制，对于发展新型抗菌药物以及提高抗生素的使用效率具有积极的意义。
本研究对于促进临床医学领域的发展和人类健康的维护具有重要的意义。
2. 正文2.1 鲍曼不动杆菌的临床分布鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）是一种常见的多重耐药细菌，广泛存在于医院环境中，并对免疫力低下的患者造成严重的感染。
根据临床病例和研究数据，鲍曼不动杆菌的临床分布主要集中在重症监护病房、手术室、外科和呼吸科等医疗单位。
鲍曼不动杆菌的临床分布及耐药性分析
鲍曼不动杆菌的临床分布及耐药性分析【摘要】鲍曼不动杆菌是一种常见的医院感染病原菌，具有较强的耐药性，给临床治疗带来了挑战。
本文通过对鲍曼不动杆菌在临床上的分布情况进行分析，揭示了其耐药性的特点和机制，并探讨了影响耐药性的因素。
对耐药性的检测方法进行归纳总结，为临床治疗提供了重要参考。
结论部分对研究进行了总结，并指出了研究的意义和未来展望，对深入了解鲍曼不动杆菌的临床分布及耐药性具有重要的指导作用。
通过本文的研究内容，可为临床治疗提供更科学的依据，有助于提高治疗效果和减少耐药菌株的传播。
【关键词】鲍曼不动杆菌、临床分布、耐药性、耐药机制、影响因素、检测方法、结论总结、研究意义、未来展望1. 引言1.1 研究背景鲍曼不动杆菌（Burkholderia baumannii）是一种革兰氏阴性菌，常见于医院环境中，被认为是医院感染的重要病原体之一。
这种细菌在临床上引起的感染往往难以治疗，因其广泛存在耐药性。
随着抗生素的滥用和不合理应用，鲍曼不动杆菌对多种抗生素产生了耐药性，给临床治疗带来了挑战。
目前，关于鲍曼不动杆菌的临床分布及耐药性的研究还相对较少，因此有必要对其进行深入研究。
了解其在临床上的分布情况、耐药性机制及影响因素，对于指导临床用药和制定预防控制措施具有重要意义。
本文旨在系统性地分析鲍曼不动杆菌在临床上的分布情况和耐药性，探讨其耐药机制及影响因素，总结当前耐药性检测方法，为临床治疗提供参考。
1.2 研究目的研究目的：本文旨在深入探讨鲍曼不动杆菌在临床上的分布情况及其耐药性机制，为临床医生提供更好的指导和治疗建议。
通过对鲍曼不动杆菌的耐药性分析、耐药机制研究和耐药性影响因素分析，可以更全面地了解该细菌在不同临床情况下的表现及其对抗药物的能力。
本研究还将探讨不同的耐药性检测方法，为临床实践提供更准确、快速的药物敏感性检测手段。
通过本文研究的开展，希望为临床医生提供更科学、有效的治疗方案，减少鲍曼不动杆菌感染的发病率和死亡率，提高患者的生存质量。
多重耐药鲍曼不动杆菌的挑战
鲍曼不动杆菌强大的环境生存能力和广泛 的耐药性决定了其成功地成为越来越重要 的院内获得性感染的病原菌。
近几年来，多重耐药鲍曼不动杆菌已经在 全球各地出现流行甚至造成了爆发性的流 行，并且伴随着耐药性的不断增强。
世界各地相继报道了多重耐药鲍曼不动杆 菌的流行：欧洲、北美、阿根廷、巴西、 中国大陆、中国台湾、中国香港、日本、 韩国，甚至偏远的西太平洋大西地岛
阿米卡星 6 R
头孢吡肟 12 R
头胞哌酮/舒巴坦 20 I
予以头胞哌酮/舒巴坦+米诺环素治疗后好转。
结语
不动杆菌作为一种医院病原菌已经越来越引起了 人们的重视。该菌具有较强的生存能力,可以在医 院环境中长期存在。过多地、不恰当地使用抗生 素和侵入性诊疗手段等都与鲍曼不动杆菌院内感 染增多有关。鲍曼不动杆菌对临床使用的多种抗 菌药物均有不同程度的耐药,其机制包含了一个复 杂而广泛的生化机制过程, 进一步深入研究细菌的 耐药机制,从预防耐药性的角度出发,不断研制和开 发新的抗菌药物以及抗菌措施,将是今后研究的主 要方向 。
不动杆菌对目前使用的所有抗菌药物均可 产生耐药，且很容易通过交叉感染在医院 内流行，给临床抗感染治疗带来挑战，已 经成为全球范围内“最麻烦”的临床致病 菌。因此如何控制和治疗不动杆菌引起的 感染
已成为临床关注的重点。
不动杆菌的生物学特性、分类及其 致病性
不动杆菌是一种不发酵糖类、氧化酶阴性、 动力阴性的革兰阴性的短杆状杆菌,常成对 排列,无特殊营养要求,在大多数细菌培养基 上生长良好[6 ] ,抵抗力强,20～30 ℃环境下, 在干燥的物体表面不动杆菌可存活25 d 以 上。不动杆菌广泛分布于人体的皮肤表面、 结膜、口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖 道等部位。
鲍曼不动杆菌感染治疗
②氨基糖苷类修饰酶。
各种修饰酶的底物不同，可导致一种和几种氨基糖苷类抗生素耐药
（2）药物作用靶位改变：
拓扑异构酶gyrA、parC基因突变导致的喹诺 酮类抗菌药物耐药；
β内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属细菌 具抗菌作用，故含舒巴坦的复合制剂对不 动杆菌具良好的抗菌活性。
• 头孢哌酮 • 氨苄西林
/舒巴坦
/舒巴坦
1
2
• 舒巴坦
3
临床应用的品种有：亚胺培南、美罗培南、 帕尼培南及比阿培南，可用于敏感菌所致 的各类感染，或与其他药物联合治疗广泛 耐药以及全耐药的鲍曼不动杆菌感染。
亚胺培南和美罗培南的剂量常需1.0g Q8h或1.0g Q6h。 中枢神经系统感染时美罗培南剂量可增至2.0g Q8h。
分为多黏菌素B及多黏菌素E（colistin，黏菌 素），临床应用的多为多黏菌素E。可用于广 泛耐药以及全耐药的鲍曼不动杆菌感染的治疗。
该类药物的肾毒性及神经系 统不良反应发生率高，对于 老年人、肾功能不全患者特 别需要注意肾功能的监测。
菌感染
（4）全耐药 鲍曼不动杆菌
感染
根据药敏选用头孢哌酮／舒巴坦、氨苄西 林／舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合 应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌 药物等。
①以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础： 联合米诺环素(或多两环素)、多黏菌素E、 氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等；
②以多黏菌素E为基础：联合含舒巴坦的复 合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类抗生素；
指对目前所能获得的潜在有抗不动杆菌活性 的抗菌药物均耐药的菌株。
泛耐药鲍曼不动杆菌的耐药机制及治疗策略
泛耐药鲍曼不动杆菌的耐药机制及治疗策略摘要】近年来，泛耐药鲍曼不动杆菌感染日渐增多，对临床构成严重威胁。
本文就鲍曼不动杆菌对临床主要使用的抗菌药物的耐药机制研究进展及感染治疗策略做一综述。
【关键词】泛耐药鲍曼不动杆菌耐药机制感染治疗近年来，随着广谱抗菌药物的广泛应用，泛耐药鲍曼不动杆菌（P D R-A b）在医院被检出率日益增多，给临床抗感染治疗带来很大困难。
P D R-A b是指对头孢菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、B-内酰胺酶抑制剂的复合制剂均耐药，但不包括多粘菌素和替加环素[1]。
本文就鲍曼不动杆菌对临床主要使用的抗菌药物的耐药机制研究进展及感染治疗策略做一综述。
1 耐药机制1.1 对头孢类抗菌药物耐药机制鲍曼不动杆菌对头孢类抗菌药物产生耐药的机制，专家达成共识的主要有以下几点：①产生B-内酰胺水解酶，以水解和非水解的方式破坏抗菌药物化学结构上的B-内酰胺环，使抗菌药物失活；②改变青霉素结合蛋白位置，使抗菌药物无法与之结合而失效；③改变自身结构及外膜孔蛋白数量、分布，使细菌外膜对抗菌药物通透性下降；④外排泵活性增强，使得抗菌药物在细菌体内达不到有效抑菌浓度。
1.2 对碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制主要是产生了碳青霉烯水解酶。
碳青霉烯酶是指能够明显水解至少亚胺培南或美罗培南的一类B内酰胺酶，它包括Amb l er分子分类为A类、B类、D类3类酶[2]。
其中A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，在不动杆菌属中，最主要的碳青霉烯酶是D类酶。
目前报道D类酶按照氨基酸同源性，可分为8组，在鲍曼不动杆菌中报道的主要是OXA-23组、OXA-24组、OXA-51组及O x A-58组这4组[3]。
据报道，国内大部分泛耐药鲍曼不动杆菌产生的是OXA-23型碳青霉烯酶。
fzal-Shah[4]等研究发现，OXA-23型碳青霉烯酶对碳青霉烯类抗菌药物的水解活性较低，其他因素如外膜通透性降低及主动外排系统增强可能介导耐药。
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中国临床药理学杂志 第25卷 第1期 2009年1月(总第117期)
抗菌药物临床试验专栏SpecialColumnofClinicalTrialofAntibacterialDrugs鲍曼不动杆菌对主要抗菌药物耐药机制
MechanismsofresistancetoselectedantibioticsinAcinetobacterbaumannii
马序竹,吕 媛(北京大学第一医院临床药理研究所,北京 100034)
MAXu-zhu,L Yuan
(InstituteofClinicalPharmacology,FirstHospitalPekingUniversity,Bei-jing100034,China)
收稿日期:2008-11-28修回日期:2008-12-25基金项目:国家十一五课题基金资助项目(编号待下)作者简介:马序竹(1977-),女,博士,主治医师,主要从事抗感染化疗及细菌耐药机制研究通讯作者:吕媛,副研究员,硕士生导师Tel:(010)82802315E-mail:ly5275@sohu.com
摘要: 近年来,鲍曼不动杆菌感染日益增多,并呈现多重耐药甚至是泛耐药趋势。本文就鲍曼不动杆菌对临床主要使用的抗菌药物的耐药机制研究进展做一综述。关键词:鲍曼不动杆菌;耐药机制;β内酰胺酶中图分类号:R969.3;R978.1 文献标识码:A文章编号:1001-6821(2009)01-0090-05
Abstract: Recentlytheclinicianwerechallengedforinfectionsduetomultidrug-resistanceAcinetobacterbaumannii,evenpandrugresist-ance.ThisreviewemphasizesonthemechanismsofresistancetoselectedantibioticsinAcinetobacterbaumannii.Keywords:Acinetobacterbaumannii;resistancemechanism;β-lacta-mases
鲍曼不动杆菌是医院感染的重要条件致病菌。近年来,国内外多项研究显示,鲍曼不动杆菌感染日益增多,并且呈现多重耐药现象,已引起临床医生、微生物工作者以及行政管理部门的高度关注。本文就鲍曼不动杆菌对临床主要使用抗菌药物的耐药机制研究进展情况进行综述。1 对β内酰胺类抗菌药物的耐药机制β内酰胺类抗菌药物是临床最常使用的一类抗菌药物,包括:青霉素类、头孢菌素类、单环类以及碳青霉烯类等,因其化学结构中都有β内酰胺环,故统称为β内酰胺类抗菌药物。这类药物主要抗菌作用机制为同细菌细胞膜青霉素结合蛋白(penicillin-bindingpro-teins,PBPs)结合,从而影响细菌的形态和功能,导致细菌死亡。鲍曼不动杆菌对β内酰胺类抗菌药物的耐药机制主要有如下同几点:①产生水解酶(β内酰胺酶),以水解和非水解的方式破坏抗菌药物β内酰胺环,使抗菌药物失活;②改变PBPs,使抗菌药物失效;③改变自身结构及孔蛋白数量,使细菌外膜对抗菌药物通透性下降;④外排泵活性增强,使得抗菌药物浓度在细菌体内进一步下降。目前,多数研究均主要集中在β内酰胺酶的产生机制上,按Am-bler分子分类,分为A、B、C、D4类酶。在所有的β内酰胺酶中,那些具有水解碳青霉烯活性的酶最受关注,包括丝氨酸苯唑西林酶(Am-blerD类)和金属β内酰胺酶(AmblerB类)。1.1 A类的β内酰胺酶对A类的β内酰胺酶的研究,主要对A类中超广谱β内酰胺酶
90DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2009.01.005ChinJClinPharmacolVol.25No.1Jan.2009(SerialNo.117)
(extended-spectrum-beta-lactamases,ESBLs)的研究,这类酶是肠杆菌科细菌(特别是肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌)对广谱头孢菌素产生耐药机制的最主要原因;其在鲍曼不动杆菌中,也被分离到。它通常由质粒介导,可使细菌对青霉素和第1～3代头孢菌素以及单环菌素耐药;但对头霉素、碳青霉烯及酶抑制剂敏感。近来VEB-1型ESBL被关注较多,因其在法国医院内,爆发流行;在比利时和阿根庭,也有报道[1]。blaVEB-1被发现为Ⅰ类整合子来源,染色体编码,在其上游存在插入序列IS26。blaPER-1既可为质粒编码又可为染色体编码,在上游也有插入序列IS-Pa12,这段插入序列,可能同提高其表达相关[2]。PER-1型ESBL在法国、土耳其、比利时、韩国和美国均有报道。产PER-1型ESBL鲍曼不动杆菌,高水平耐青霉素和广谱头孢菌素(头孢他啶MIC256μg·mL-1、头孢吡肟MIC32μg·mL-1);但对碳青霉烯仍敏感。PER-2在阿根庭有报道[3]。其他在鲍曼不动杆菌中,发现的ESBLs,包括SHV-12型、TEM-116型、TEM-92型、CTX-M-2型、CTX-M-43型ESBL。blaCTX-M更常见于肠杆菌科细菌中,在鲍曼不动杆菌中亦有报道。CTX-M-2型ESBL对头孢噻肟和头孢曲松水解活性高,日本某神经外科病房,曾经发现其爆发流行[4]。窄谱A类β内酰胺酶,如TEM-1、TEM-2,在鲍曼不动杆菌中也比较常见。1.2 B类的β内酰胺酶金属β内酰胺酶(metallo-beta-lactamases,MBLs)属于B类β内酰胺酶,尽管MBLs的分离率,没有OXA型碳青霉烯酶高,但其对碳青霉烯类抗菌药物的水解活性,是后者10～1000倍,能够水解除氨曲南之外的所有β内酰胺类抗菌药物类。根据氨基酸的同源性不同,BUSH将金属酶分成3组结构亚型:B1、B2、B3。此类酶在参与催化反应时,在活性位点上需要金属离子,通常为锌离子,因此被称为金属酶[5-6]。在鲍曼不动杆菌中的MBLs,主要为IMP型、VIM型和SIM型。一些地区分离的鲍曼不动杆菌菌株,可同时产OXA和MBLs。绝大多数MBLs基因位于Ⅰ类整合子中,通常包括一系列的耐药基因盒,特别是编码氨基糖苷类耐药酶的基因。1988年,日本学者[7]首次在铜绿假单胞菌中,发现IMP型MBLs,现在世界范围不同地区均有报道。在鲍曼不动杆菌中,IMP型MBLs并不是主要流行的碳青霉烯酶,目前已报道的有IMP-1、IMP-2、IMP-4、IMP-5、IMP-6、IMP-11及IMP-12。由IMP型MBLs介导的碳青霉烯耐药,在韩国以及太平洋沿岸国家成为严重问题[8]。在美国,仅有1篇报道[9]鲍曼不动杆菌产MBL;但该产MBL鲍曼不动杆菌,菌株分离自巴西。Veronaintegron-encodedMBL(VIM-1)于1997年在意大利首次被确认[10]于1株铜绿假单胞菌中;对VIM-2型MBL的报道[11],仅出现在韩
国。新近,在韩国又有一种新型鲍曼不动杆菌产MBL被报道[12],Seoulimipenemase(SIM-1)。SIM-1是
B1亚型成员,广谱SIM-1型MBL同IMP-12型MBL氨基酸序列,存在69%同源性;同IMP-9型MBL,存在64%同源性。这一基因学证据提示,blaSIM-1基因盒可能起源于PseudomonasAlcaligenesIn55044超级整合子。
1.3 C类的β内酰胺酶对所有的鲍曼不动杆菌而言,天然固有的存在染色体编码的AmpC头孢菌素酶。基因序列分析发现,不动杆菌属染色体编码ampC基因,比较其他种属细菌,彼此亲缘关系更近,更似来源于同一祖先,因此也称为theAcinetobacter-derivedcephalosporinases(ADC)[13]。不同于其他革兰阴性菌,鲍曼不动杆菌中的染色体编码AmpC酶,不存在诱导性表达。在鲍曼不动杆菌中,调节此酶基因过表达的是上游的插入序列ISAba1[14]。ISAba1的表达,同增加AmpC基因的
表达相关,介导临床分离的鲍曼不动杆菌,对广谱青霉素类及头孢菌素类耐药;但对碳青霉烯类及头孢吡肟仍敏感,是很多临床分离鲍曼不动杆菌菌株对头孢他啶耐药原因。迄今,在Genbank中,可检索到28种blaADC基因。1.4 D类的β内酰胺酶D类β内酰胺酶即OXA酶,它对苯唑西林水解活性很强。一些OXAs(特别是OXA型ESBLs)可以水解广谱头孢菌素。最令人忧虑的是,大部分OXA型β内酰胺酶,可使碳青霉烯类抗菌药物失活。1985年,第1个OXA型碳青霉烯酶被鉴定发现,来自于苏格兰临床分离的鲍曼不动杆菌,为质粒编码,可以转移,起初被命名为ARI-1(acinetobacterresistanttoimi-penem),现统称为OXA-23[15]。三型OXA:OXA-21、OXA-37和OXA-20。不具有碳青霉烯酶活性,编码它们的基因,均位于整合子中。近年来,OXA型β内酰胺酶相关联的碳青霉烯类耐药研究持续增加。它们同院内鲍曼不动杆菌的爆发流行以及患者的死亡率相关。OXA-27和OXA-49编码基因,因同blaOXA-23相近,与OXA-23归
91中国临床药理学杂志 第25卷 第1期 2009年1月(总第117期)
为一组;另外,2个编码具有水解碳青霉烯活性的OXA型酶基因为blaOXA-24-like(编码OXA-24,-25,-26,and-40型)以及blaOXA-58-like碳青霉烯酶基因。OXA-24组酶的氨基酸同源性,同OXA-23组比较<60%,因此另成一组。最近,OXA-24的晶体结构被描述[16],为进一步研究针对该群碳青霉烯酶的药物研发提供了重要的理论基础。同blaOXA-23相似,blaOXA-58也通常为质粒介导[17],在法国、英国、阿根亭、西班牙、土耳其、罗马尼亚、澳大利亚、雅典、苏格兰和科威特都有分布[18]。blaOXA-51-like基因,是唯一鲍曼不动杆菌天然携带的基因,编码OXA-51,-64,-65,-66,-68,-69,-70,-71,-78,-79,-80,以及-82型,基因位于染色体上。此组OXA酶介导细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药,有赖于ISAba1的存在[19]。研究显示[20],在缺乏该插入序列时,即使有多药外排泵(AdeABC)的过表达,对碳青霉烯类的敏感性仍影响很小。1.5 OMP和PBPs改变明确鲍曼不动杆菌的外膜孔蛋白(OMPs)的数量、分布,对于精确地比较OMPs的缺失,从而明确鲍曼不动杆菌耐药机制具有特别重要的意义;但是却很难实现。现有的实验室研究,在观察OMPs的数量上报道存在差异。总体来说,目前人们对鲍曼不动杆菌的外膜孔蛋白知之甚少。一项调查[21]纽约多重耐药鲍曼不动杆菌的流行情况研究显示,其中对碳青霉烯类抗菌药物耐药的菌株,在37-、44-、47-KDaOMPs表达下降;而C类头孢菌素酶表达增加。与此类似,马德里的一项研究[22]显示,在碳青霉烯耐药的菌株中,22-、33-KDaOMPs表达缺失并产OXA-24。最近,在鲍曼不动杆菌中,一种43-Kda蛋白,被确认为OprD(一种在耐亚胺培南的铜绿假单胞菌中被研究较为深入的孔蛋白)类似物[23]。另一个通道结构CarO、29-KDaOMP(参与鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南耐药)也被研究较多,其缺失同亚胺培南和美罗培南耐药相关[24]。PBP-2表达下降,可能也是对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌耐药机制的一种[25]。值得注意的是,所有这些OMPs缺失的研究中,菌株都同时产β内酰胺酶,说明在对同一类抗菌药物耐药上,可能多种机制共同参与。1.6 外排泵在细菌对抗菌药物耐药的机制中,外排泵是一个独特的现象:单一的机制即可导致细菌对几种不同类别的抗菌药物耐药。这些不同成分的泵以及孔蛋白的改变,帮助细菌细胞抵御各种毒性物质,包括抗菌药物。广泛地分布于不同细菌属的不同外排泵家族已经被确定:主要易化子超家族(themajorfacilitatorsuperfamily,MFS);ATP结合盒超家族(ATPbindingcassette,ABC);小多药耐药超家族(thesmallmultidrugresistacesuperfamily,SMR);多药及毒物复合物外排超家族(themultidrugandtoxiccompoundextrusionsuper-family)以及耐药结节细胞分化家族(theresistance-nodulation-celldivsionfamily,RND)。在鲍曼不动杆菌中,AdeABC和RND家族成员,是目前主要研究内容,它能够泵出氨基糖苷类、头孢他啶、替加环素、氯霉素、甲氧苄氨嘧啶和喹诺酮类抗菌药物。AdeABC由3部分构成:AdeB形成跨膜部分、AdeA形成内膜结合蛋白、AdeC形成外膜孔蛋白。AdeABC为染色体编码,正常情况下,受一个双成分系统调节,AdeS及AdeR。adeR或adeS基因单点突变,导致表达增加,使得外排作用增强[26]。最近,另一个从鲍曼不动杆菌发