尼群地平的工艺改进及优化
尼群地平-β-环糊精包合物的制备与分析
尼群地平-β-环糊精包合物的制备与分析
王建华;李星;徐世荣
【期刊名称】《重庆大学学报：自然科学版》
【年(卷),期】2007(30)7
【摘要】尼群地平是治疗高血压的常用药物,但其难溶性限制了药物的剂型开发运用。
采用研磨法、饱和水溶液法、超声波法进行制备,并通过正交实验设计确定最佳制备方法及工艺。
利用显微观察、X-衍射法、紫外分光光度法来鉴定及研究包合物性质。
结果表明超声波法制备的包合收率最优,其最佳包合工艺为超声功率为40 W;β-CD:尼群地平为2∶1(摩尔比);超声温度为40℃;超声时间为70min。
包合后的药物比原料药的溶解性增强了10.5倍,光稳定性增强3.7倍,其性质的改善,有助于其制剂生物利用度的提高。
【总页数】6页(P124-129)
【关键词】尼群地平;超声波法;包合制备;正交分析
【作者】王建华;李星;徐世荣
【作者单位】重庆大学生物工程学院
【正文语种】中文
【中图分类】R944
【相关文献】
1.尼群地平羟丙基-β-环糊精包合物包合率的测定 [J], 罗见春;陈学梁;张景勍
2.尼群地平-β-环糊精包合物的制备 [J], 管清香;林天慕;丁志英;金向群;王恩思
3.水溶性聚合物对2-羟丙基-β-环糊精与尼群地平包合作用的影响 [J], 谭晓东;左保燕;高妍;艾笑羽;王永军;何仲贵;
4.尼群地平-β-环糊精包合物的制备 [J], 杨静文;邓英杰;王志宣;李宝齐;
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尼莫地平PLGA微球的制备方法改良及其特性研究
摘要尼莫地平（nimodipine，NMP）在临床上常被用为选择性作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂，己成为治疗脑血管疾病的首选药物。
针对其体内半衰期短，口服生物利用度低，须频繁给药，且副作用较严重等问题，本文将其微囊化以提高NMP的临床应用价值。
研究利用乳化-溶剂挥发法将NMP进行微囊化，载体材料采用生物可降解材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）。
为了通过易挥发潜溶剂的使用来调节微球的固化速率，在油相溶剂中引入高挥发度的石油醚与二氯甲烷（DCM）作为混合溶剂，考察了石油醚与DCM的混合比例对载药微球的影响；另外考察了不同乳化剂、聚合物分子量、聚合物浓度、投药比等因素，并进行了正交优化设计。
研究还考察了减压条件下微球的制备，并与常压下优化所得的微球进行了比较。
另外，对载药微球进行了初步稳定性考察。
结果表明，聚合物分子量增大及浓度的提高均会提高油相的粘度从而增大微球的平均粒径，载药量，并降低突释率；投药比超过1:15时会在微球表面产生：V DCM = 0、1:10、药物结晶且突释率增大；随着油相中石油醚比例的增大（V石油醚1:8、1:4、1:2），微球的固化速率有不同程度的增大，从而影响微球的载药能力与体外释放等特性。
正交优化后，微球包封率（EE）相对于优化前提高52.2%，突释率相对降低58.8%，所得微球粒度分布均匀，外表光滑致密，缓释效果增强（25 d后累积释药率约80%），体外释药动力学研究结果表明药物释放遵循扩散和骨架溶蚀共同控制的机制，且工艺重现性良好；优化组载药微球与以DCM为单一溶剂制得的微球相比，包封率有小幅提高，形态改善显著；另外，石油醚的使用未改变药物与聚合物的物理存在状态，而在较小程度上降低了聚合物的玻璃化转变温度（T g）。
利用减压去除溶剂法，所得微球包封率较常压下高（EE＞50%），但因其表面的少量结晶，体外释放速率较快（18 d时累积释药率即可达到80%左右）。
NMP微球初步稳定性试验结果表明，微球对湿、热及强光不稳定，宜在低温，低湿及避光条件下保存。
尼群地平合成工艺改进
提 高 了有 关物质 检 测项 。 制 剂也相 应 的增 加 了有 关物 质 的检 测 ， 其 我们 针 对尼 群 地平 的质 量研 究对 尼群
地平 的 合成 工 艺进 行 了改进 。 以 间硝 基 苯 甲醛 为 原料 。 催化 剂 浓硫 酸 催化 下 与 乙酰 乙酸 乙醋 在 ４ ～ 在 ５ ６ ℃ 保 温 ２ ５ ｈ 分 离。 ５ ． ～３ 。 干燥 得缩 合 物 ， 经环 合 反 应 得 成 品。 经过 工 艺改 进 后 的尼 群 地平 成品 得 率 再 高。 其质 量检 测时 的有 关物质 、 量及 其他 检测 项 目均 能合 格 ， 含 缩短 了生 产周期 ， 同时 产 品质 量也 得 以提
加入反应罐 内， 搅拌。 开始通氨气 ； 内出现 白色结 罐 晶停止通氨气。分离， 用无水 乙醇洗涤， 干燥， 得酰
化物。 缩 合反 应 ： 乙酰 乙 酸 乙酯 ９ｋ ０ ｇ加 入 反 应 罐 中，
维普资讯
４ ０
内 蒙 古 石 油 化 工
２０ 年第 ２ ０６ 期
尼群地平 合成工艺改 进
杨 春 艳
（ 赤峰万泽制药有限责任公司。 内蒙古 赤峰
摘
０４ ０ ） ２０ ０
要： 尼群 地 平 为钙 通道 阻滞 药。 根据 ＜ 国药典） ０ ５年 版二 部 收 载 的尼 群 地 平质 量标 准 ， 中 中 ２０ 其
动脉、 肾小动脉 等全身血管的扩张。 产生降压作用，
本品口服吸收良好。 降压作用在 ｌ ｈ最大。 ～２ 持续 ６
～
１ 尼群地平化学名称 ：． 一 甲基 一 一【 一 ２６ 二 ４ ３ 硝基 苯 基 ） ． 一二氢 一３ ５一吡 啶＝ 甲酸 甲乙酯 一１ ４ ． 分子式： ｌ ２Ｎ ０ ， Ｃ８ ｏ ２ ６分子量 ：６ ．７ Ｈ ３０ ３ 结 构 式 ： 如下 ） （ ２ 理 化性 质 及药理 作 用
挤出滚圆法制备尼群地平缓释微丸的处方因素考察
挤出滚圆法制备尼群地平缓释微丸的处方因素考察游本刚;唐丽华;孙雄华;刘扬【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2007(16)24【摘要】目的对影响药物释放的处方因素进行考察.方法以微晶纤维素(MCC)为成型辅料,乙基纤维素(EC)为缓释材料,可溶性高分子材料为致孔剂,乳糖、十二烷基硫酸纳(SDS)及崩解剂为释药速度调节荆,采用挤出滚圆法制备尼群地平固体分散体及微丸,通过体外释放度试验对各辅料的种类及用量进行详细考察.结果在尼群地平含量为10%的前提下,EC(10 cps)用量在20%左右有一定的缓释作用;致孔剂采用PVPk30,用量应在5%以下;崩解剂种类及用量对微丸中药物的释放影响显著,4%～12%的交联羧甲基纤维素钠(CCNa)可使药物释放较为完全;乳糖及SDS对药物释放无明显影响,用量分别为20%和4%较佳;成球辅料MCC型号为Aviel PH101.结论采用上述处方,可制得体外释放度符合要求的尼群地平缓释微丸.【总页数】3页(P43-45)【作者】游本刚;唐丽华;孙雄华;刘扬【作者单位】苏州大学药学院,江苏,苏州,215007;苏州大学药学院,江苏,苏州,215007;苏州大学药学院,江苏,苏州,215007;苏州大学药学院,江苏,苏州,215007【正文语种】中文【中图分类】R944.9;TQ460.5【相关文献】1.盐酸曲马多缓释微丸的制备及处方工艺考察 [J], 李霞;刘晓军;马桂芝;鲁燕侠2.盐酸坦索罗辛缓释微丸胶囊的制备及处方工艺考察 [J], 李昌其;杨继斌;石森林;刁和芳3.酒石酸美托洛尔缓释微丸的制备及处方因素考察 [J], 黄健;高春生;单利;梅兴国4.高速熔融搅拌法制备双氯芬酸钾缓释微丸的处方工艺考察 [J], 刘春憬5.挤出滚圆法制备盐酸多西环素骨架缓释微丸 [J], 郑珊;潘俊杰;韩大尉;陈生科;陈超;曾忠良因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
药化综合实验
NH2 CH3C CHCOOC2H5
缩合反应：
O 2N CHO
COOC2H5
+ 环合反应：
COOC2H5
CH3COCH2COOCH2CH3
NO2
COCH3
NO2
NH2
COCH3 NO2
+
CH3C
CHCOOC2H5
EtOOC
COOEt
H3C
N H
CH3
【实验步骤】
酰化反应： 无水乙醇10g、乙酰乙酸乙酯50g加入三颈瓶内，
环合反应：在两个250ml圆底烧瓶中分别加入3-硝基亚苄基乙
酰乙酸乙酯0.085mol（22.4g）,β-氨基巴豆酸乙酯0.085mol （11.0g）和无水乙醇150ml,安装冷凝管和干燥管,置于超声波 仪中避光进行超声波反应,超声7h后,冷冻过夜,过滤,用95%乙 醇重结晶得成品。
合成这类化合物用的氮源一般是采用氨气，弱酸盐如醋 酸胺、碳酸铵等，但是反应时间一般比较长，取代基团 中含有吸电子基团时产率也不太高，本文采用强酸盐氯
低了反应温度，增强了反应的选择性，且操作简便，重复
性好[8]。
制备工艺比较复杂，反应条件不好控制。
【优化后路线】
酰化反应：
CH3COCH2COOCH2CH3 NH4Cl
NH2 CH3C CHCOOC2H5
缩合反应：
O 2N CHO
+ 环合反应：
CH3COCH2COOCH2CH3
强酸性阳离 子树脂
二氢吡啶钙离子拮抗剂
组员：
201143704王雪利
201143706李会丽 201143707牛作山
目录
引言 实验内容—合成路线 参考文献
尼群地平的合成
１ ． ２ 实 验 方 法
１ ． ２ ． １ Ｂ一氨基 巴豆 酸 甲酯 的合成
在２ ５ ０ ｍＬ四颈瓶 中加 人 ２ ５ ． ０ ｍＬ甲醇和 ５ ４ ． ０ ｍＬ乙酰 乙酸 甲酯 ， 开 动 磁力 搅 拌 ， 用 冰水 浴使 温 度控 制 在 ０— ５℃ ． 将 由浓氨 水 和 固体 Ｎ ａ Ｏ Ｈ制 取 的氨气 经 干燥后 缓 缓 地通 人 反 应瓶 中 ， 待 瓶 内出现 白色 结 晶
地平． 合 成 尼群 地平 的反 应式 如 图 １ ．
伽 ，
Ｌ砜
Ｈ ３ ］
Ｏ
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图 １ 合 成 尼 群 地 平 的 反 应 式
１ 实 验 部 分
１ ． １ 仪 器 和 试 剂
Ｘ Ｔ ４ Ａ型显 微熔 点测 定测 定仪 （ 北京 科 仪 电光仪 器 厂 ， 温度 未 校正 ） ； Ｆ Ｔ Ｉ Ｒ一６ ５ ０型傅 里 叶变 换 红外 光 谱仪（ 天津港 东科 技发 展股 份有 限公 司 ） ； Ｌ Ｃ恒温 磁力 搅拌 器 （ 巩义 市英 峪予 华仪 器厂 ） ． 甲醇 、 乙酰 乙 酸 甲酯 、 浓 氨水 、 氢氧化钠 、 苯 甲醛 、 硝酸钠 、 硫酸 、 乙酰 乙酸 乙酯 、 无 水 乙醇 等 均 为 分
第３ ４卷 第 ５期
２ ０ １ ５年 ９月
许 昌学院 学报
Ｊ ＯＵＲＮＡＬ ０Ｆ ＸＵＣＨＡＮＧ ＵＮＩ ＶＥＲＳ Ｉ ＴＹ
Ｖｏ １ ．３ ４． Ｎｏ．５ Ｓ ｅ ｐ． ２ ０１ ５
文章编号 ： １ ６ ７ １— ９ ８ ２ ４（ ２ ０ １ ５ 】 ０ ５— ０ ０ ８ ９—０ ３
酯， 产率 为 ７ ５ ． ５ ％； 苯 甲醛 、 硝酸 钠 和 浓硫 酸 反应 合 成 ３一硝 基 苯 甲醛 ， 产率为 ９ ２ ． ３ ％； Ｂ一氨 基
尼群地平的合成
尼群地平的合成吴长增;李公春;周芳芳;牛亮峰;鞠志宇【摘要】研究了尼群地平的合成工艺条件,乙酰乙酸甲酯用氨气氨化得到β-氨基巴豆酸甲酯,产率为75.5％;苯甲醛、硝酸钠和浓硫酸反应合成3-硝基苯甲醛,产率为92.3％;β-氨基巴豆酸甲酯、3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸乙酯进行三组分反应,合成了尼群地平,产率为61.1％.【期刊名称】《许昌学院学报》【年(卷),期】2015(034)005【总页数】3页(P89-91)【关键词】尼群地平;3-硝基苯甲醛;β-氨基巴豆酸甲酯;合成【作者】吴长增;李公春;周芳芳;牛亮峰;鞠志宇【作者单位】许昌学院化学化工学院,河南许昌461000;许昌学院化学化工学院,河南许昌461000;许昌学院化学化工学院,河南许昌461000;许昌学院化学化工学院,河南许昌461000;许昌学院化学化工学院,河南许昌461000【正文语种】中文【中图分类】O626.321，4-二氢吡啶类化合物作为钙离子通道的调节剂，在临床上广泛应用于心绞痛、高血压、心率失常等心脑血管疾病［1-7］．尼群地平是德国Bayer公司开发的第二代钙离子拮抗剂，1985年上市，有显著而持久的降压和血管收缩作用，是治疗高血压较理想的药物．适用于多种类型高血压的治疗，还可用于冠心病、充血性心力衰竭等［8］．尼群地平作为抗高血压药被列入2012年版国家基本药物目录中．尼群地平化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸甲酯乙酯，目前主要采用对经典的Hantzsch法改进后的合成方法，首先将3-硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯，然后将其与β-氨基巴豆酸甲酯进行反应，得到尼群地平［9-15］．本文首先将乙酰乙酸甲酯用氨气氨化得到β-氨基巴豆酸甲酯;其次将苯甲醛与硝酸钠和浓硫酸反应合成3-硝基苯甲醛;最后3-硝基苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯进行三组分反应，合成了钙离子拮抗剂尼群地平．合成尼群地平的反应式如图1．图1 合成尼群地平的反应式1 实验部分1．1 仪器和试剂XT4A型显微熔点测定测定仪(北京科仪电光仪器厂，温度未校正);FTIR-650型傅里叶变换红外光谱仪(天津港东科技发展股份有限公司);LC恒温磁力搅拌器(巩义市英峪予华仪器厂)．甲醇、乙酰乙酸甲酯、浓氨水、氢氧化钠、苯甲醛、硝酸钠、硫酸、乙酰乙酸乙酯、无水乙醇等均为分析纯．1．2 实验方法1．2．1 β-氨基巴豆酸甲酯的合成在250 mL四颈瓶中加入25．0 mL甲醇和54．0 mL乙酰乙酸甲酯，开动磁力搅拌，用冰水浴使温度控制在0～5℃．将由浓氨水和固体NaOH制取的氨气经干燥后缓缓地通入反应瓶中，待瓶内出现白色结晶时停止通氨气．室温放置过夜，抽滤，用甲醇洗涤，干燥后得到44．6 g白色晶体，产率为77．5%，熔点为82～83 ℃．IR(KBr)为 3 410，3 318，3 015，1 655，1 550，1 297，1 166，1005，787 cm-1．1．2．2 3-硝基苯甲醛的合成向250 mL四颈瓶中，依次加入18．5 g硝酸钠，80 mL硫酸，室温下搅拌使溶解，然后将反应瓶放入冰水浴中，控温在5℃以下，将19．2 mL苯甲醛慢慢滴加到反应瓶中，控制温度在5℃以下，滴加完后，持续搅拌1．5 h．反应完成后，在搅拌下，将反应液分次倒入碎冰中，待固体完全析出后，抽滤，真空干燥，得产品26．2 g，产率为 92．3%，熔点为 56 ～58 ℃．IR(KBr)为 3 066，3 099，1 616，1 068，1 691，1 088，730，677 cm-1．1．2．3 尼群地平的合成在25 mL圆底烧瓶中先后加入1．15 g β-氨基巴豆酸甲酯、1．51 g 3-硝基苯甲醛、1．3 g乙酰乙酸乙酯和8 mL无水乙醇，磁力搅拌下，加热回流反应10 h，放置过夜后，抽滤，干燥后得到2．2 g黄色固体，熔点为156～158℃，产率为61．1%，熔点为156～158℃．2 结果与讨论2．1 产物红外谱图分析尼群地平在FTIR-650型傅里叶变换红外光谱仪上用KBr压片法进行了红外光谱测试，所得红外光谱见图2．图2为尼群地平即1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸甲酯乙酯的红外光谱图．3 356 cm-1归属为N-H键伸缩振动吸收峰，3 089 cm-1归属为Ph-H键伸缩振动吸收峰，2 987，2 951 cm-1归属为甲基和亚甲基C-H键伸缩振动吸收峰，1 704 cm-1归属为酯羰基C=O的伸缩振动吸收峰，1 651 cm-1归属为1，4-二氢吡啶环上C=C的伸缩振动吸收峰，1 529 cm-1归属为硝基N=O的伸缩振动吸收峰，1 82，1 432 cm-1归属为为苯环骨架振动，1 347 cm-1归属为C-N的伸缩振动吸收峰，1 294，1 217 cm-1归属为N-O的伸缩振动吸收峰，1 124，1 098，1 053 cm-1归属为酯基C-O的伸缩振动吸收峰．785，701 cm-1归属为间二取代苯环C-H的弯曲振动．尼群地平的红外光谱图与标准图谱一致［16，17］．图2 尼群地平的红外光谱图2．2 氨化反应的讨论乙酰乙酸甲酯与氨气反应合成β-氨基巴豆酸甲酯，本文用浓氨水滴入固体氢氧化钠中，再经固体氢氧化钠进一步干燥后，经过缓冲瓶通入反应体系中，成功地解决了氨气的问题．可以通过控制浓氨水的滴加速度来控制氨气进入反应体系的速度，从而使整个反应平稳顺利进行．在该步反应中，加入25．0 mL甲醇，尽量减少溶剂的加入量，从而减少了产品在溶剂中的溶解而导致的损失，提高了反应的产率．另外选择低温反应，温度控制在0～5℃，可以有效地增加氨气在反应体系中的浓度，减少氨气的损失，减少污染、节约成本，β-氨基巴豆酸甲酯的产率为77．5%．2．3 硝化反应的讨论3-硝基苯甲醛的合成采用直接硝化法，以苯甲醛为原料，硝酸钠在浓硫酸存在下低温进行硝化．苯甲醛的甲酰基为间位定位基，因此，在进行硝化时，硝基主要进入甲酰基的间位，生成3-硝基苯甲醛．由于苯甲醛容易被氧化，如果使用硝酸进行硝化，就会氧化生成副产物苯甲酸．采用硝酸钠和浓硫酸在低温进行硝化，温度控制在0～5℃，可以减少氧化副反应的发生，得到了较好的效果，3-硝基苯甲醛的产率为92．3%．2．4 合成尼群地平反应的讨论1，4-二氢吡啶类钙离子通道调节剂都采用Hantzsch法合成，由于尼群地平是结构不对称的1，4-二氢吡啶类化合物，若采用经典Hantzsch法合成，产物中含有结构类似、性质相近的杂质，产物很难分离纯化．对经典的Hantzsch法改进后的合成方法，以无水乙醇作溶剂，将3-硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆酸甲酯进行三组分回流反应，得到尼群地平，产率为61．1%．3 结论用氨气对乙酰乙酸甲酯进行氨化反应得到β-氨基巴豆酸甲酯;以苯甲醛、硝酸钠和硫酸为原料在低温下反应合成了3-硝基苯甲醛;最后，以无水乙醇作溶剂，3-硝基苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯回流条件下进行反应，合成了尼群地平．参考文献:［1］ Stout D M，Meyers A I．Recent advance in the chemistry of dihydmpyridine［J］．Chem．Rev．，1982，82(2):223-243．［2］ Boasert F，Meyer H，Wehinger E．4-Aryldihydropyridine，a new class of highly active calcium antagonists［J］．Angew Chem．，Int Ed．，1981，20:762-769．［3］ Goldmann S，Stohefuss J．1，4-Dihydropyridine:effect of chirality and conformation on calcium antagonist and calcium agonist ［J］．Angew Chem．，Int Ed．，1991，30:1559-1578．［4］胡冬梅．二氢吡啶类钙拮抗剂研究的新进展［J］．中国医疗前沿，2010，5(13):12-13．［5］万斯斯．二氢吡啶类钙通道阻滞剂的研究进展［J］．中国实用医药，2010，5(32):223-225．［6］张石革，马国辉，臧靖．二氢吡啶类钙通道阻滞剂的研究进展与合理应用［J］．中国全科医学，2006，9(4):314-316．［7］舒献，温晓娜．二氢吡啶类钙通道阻滞剂的研究进展［J］．广东药学院学报，2004，20(2):170-172．［8］周学良，项斌，高建荣．药物［M］．北京:化学工业出版社，2003:457-458．［9］伍小云．离子液体中两步法合成钙拮抗剂尼群地平［J］．化工时刊，2008，22(12):14-16．［10］伍小云，胡艾希．离子液体中钙拮抗剂尼群地平的合成［J］．应用化学，2009，26(6):746-748．［11］金连玉，周辉．尼群地平的工艺改进及优化［J］．中国实用医药，2011，6(13):216-217．［12］张邦乐，何炜，李晓晔，等．钙拮抗剂尼群地平的合成新工艺［J］．第四军医大学学报，2001，22(5):480．［13］杨春艳．尼群地平合成工艺改进［J］．内蒙古石油化工，2006(2):40-42．［14］陈新．二氢吡啶类钙拮抗剂的合成工艺研究［J］．药学进展，1990，14(4):145-149．［15］刘小平．尼群地平的合成［J］．湘潭大学自然科学学报，1998(2):77-78．［16］冯秀珍，沈沅．红外分光度法鉴别尼群地平片［J］．南华大学学报:医学版，2007，35(4):606-607．［17］国家药典委员会．药品红外光谱集［M］．北京:中国医药科技出版社，2010:600．。
数字化油田地面工艺优化简化的思考与建议
数字化油田地面工艺优化简化的思考与建议摘要：针对数字化油田地面工艺特点，例如操作简单、自动化程度高等，进行合理性分析，并简单介绍加强数字化油田地面工艺简化的现实意义，提出相应建议，希望能够给有关人员提供借鉴。
关键词：数字化；油田地面工艺；优化简化引言：结合我国现阶段油田开发现状能够得知，在油田开采环节，仍存在较多问题，特别是在地面工艺层面，地面工艺优化简化存在较多缺陷，影响油田开采效率。
为了有效提高数字化油田地面工艺应用效果，本文重点探讨数字化油田地面工艺优化简化对策，内容如下。
1加强数字化油田地面工艺简化的现实意义第一，在建设数字化油田的过程当中，通过对既有的地面工艺进行优化简化，能够显著提升数字化油田总体建设水平，提高油田开采效率。
第二，加强数字化油田地面工艺优化，并进行有效简化，可以保证各项配套技术得到良好运用，推动各项工艺朝着自动化、智能化方向发展。
第三，做好数字化油田地面工艺简化与优化工作，不仅能够提升数字化油田建设质量，而且可以确保各项新工艺与新技术得到高效运用。
2工艺应用现状与简化优化对策2.1数字化油田地面工艺应用现状2.1.1新旧数字化间存在较大差异长时间以来，大部分油田数字化建设，主要以传统系统为基础，通过在既有系统中安装数字化采集体系，提升油田数字化建设水平，应用此项方法，虽然可以减轻作业人员的工作强度，但是无法完全实现减员增效目标，取得的效果比较差[1]。
2.1.2装置应力能力比较差当前时期，油田行业的数字化集成增压装置，应用能力比较差，不满足规定标准要求。
油田数字化集成增压装置在运行期间，因为无法满足现场实际生产需求，部分企业仍然采取传统的工艺技术，影响数字化地面工艺的应用效果。
2.1.3结合度有待提升从实践角度分析得知，现阶段油田地面工艺的数字化建设水平较低，无法满足地面工艺优化简化需求，地面工艺优化简化工艺结合水平较低，严重影响数字化油田的可持续发展，具体体现在以下层面：第一，若工艺操作过程中出现问题，技术人员缺乏统筹规划，制约数字化油田的快速发展。
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尼群地平的工艺改进及优化
【摘要】尼群地平为二氢吡啶类药物，化学名为1,4二氢2,6二甲基4(3硝基苯基)3,5吡啶二羧酸乙酯甲酯, 属于钙拮抗剂,其药理作用
类似于硝苯地平，对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用维持时间久，药效为硝苯地平的4倍。
口服吸收效果好，生物利用度10%~20%。
半衰期为10~22 h。
血浆蛋白结合率约98%。
临床主要用于各型高血压及心绞痛的治疗。
其合成路线为两步合成反应，起始原料以间硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯进行Knoevenagel缩
合反应得中间体A,将中间体A与β氨基巴豆酸甲酯进行Michael分子内环合
反应得尼群地平产品，该法收率高,杂质少。
同时，设计了2个水平、3个因素进行正交试验分析，进而摸索优化出最佳实验方案，提高产品收率，确保产品质量。
反应式如下。
【关键词】尼群地平；正交试验；钙拮抗剂
1 实验部分
1 1 中间体A 2(3硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯的制备
实验仪器：三口瓶、机械搅拌、分液漏斗、旋转蒸发仪抽滤漏斗等。
向装有机械搅拌的1000 ml三口瓶中，依次加入二氯甲烷200 ml，间硝基苯甲醛100 g，98%的浓硫酸50 ml，开动机械搅拌，缓缓滴加入乙酰乙酸乙酯100 ml，控制在1 h内滴完。
在室温下搅拌反应8 h左右，反应结束后将反应液转移至分液漏斗内静置，将硫酸层分出，有机层用100 ml水洗涤、萃取3次,分出有机层，减压蒸出二氯甲烷得浓缩液，向浓缩液中加入异丙醇200 ml，搅拌下析出
黄色晶体，过滤、干燥得黄色晶体136 4 g，收率773%，熔点为105℃~106℃。
1 2 尼群地平的制备
实验仪器：三口瓶、机械搅拌、回流冷凝管、旋转蒸发仪等。
将三口瓶连接好机械搅拌、回流冷凝管，依次向三口瓶内加入无水乙醇560
ml，中间体A100 g、β氨基巴豆酸甲酯46 g，搅拌下加热至回流，保持回流反应5 h，反应结束后，缓缓降温至50℃，减压蒸出乙醇至50 ml，冰盐浴下搅拌2 h，析出淡黄色晶体。
抽滤，干燥后得产品114 g，收率823%，熔点156~159℃。
2 正交试验及实验优化部分
尼群地平合成工艺反应时间长，产品质量不易控制。
通过正交实验法从中找出最佳实验方案达到提高生产效率的目的，鉴于此，针对影响尼群地平产品收率和质量的特点，考察了3个重要因素，具体情况见表1。
试验结果分析：由极差的直观分析可知最佳反应条件为A1B2 c1,经过连续3批试验，平均收率均在81%以上，质量均达到中国药典标准。
3 结果与讨论
中间体A的合成是尼群地平合成的关键步骤之一，将浓硫酸作为缩合催化剂, 具有下列优点：①反应温度低,既避免了高温反应所引起的副反应又简化了生产装置, 使工艺条件容易控制, 便于操作。
②反应过程中生成的水与硫酸混溶, 及时与反应体系分离, 有利于化学平衡向右移动, 达到较高的反应转化率。
③选用低沸点、化学稳定性好的二氯甲烷代替甲苯、吡啶等试剂作反应溶剂, 有利于
反应溶剂的回收、重复使用降低生产成本, 减少生产过程造成的环境污染。
参考文献
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