抗疟药物的研究进展

抗疟疾药物的研究进展 王瑞 制药工程 2011127108 摘要 2006年全球处于疟疾风险的33亿人群中，有2.47亿人患疟疾，其中将近100万人死亡，绝大多数为5岁以下的儿童。2008年，有109个国家发生疟疾流行，其中45个是世界卫生组织非洲区域的国家。在多数非洲国家，以青蒿素为基础的联合疗法使用率比2006年有所上升，但仍呈较低水平。 与 2000年相比，在108个疟疾流行国家中，三分之一以上国家（9个非洲国家和29个非洲以外国家）2008年疟疾病例下降了50％以上，发病率最高的国家病例下降幅度最小。

关键词：抗疟药物 青蒿素 研究进展

1、疟疾是全球一种最严重的传染病 疟疾是通过按蚊叮咬传播的一种寄生虫病，其病原体为疟原虫。疟原虫子孢子通过疟蚊叮咬进入人体，经在肝脏发育繁殖，产生大量裂殖子释放入血，并侵入红细胞进行裂体增殖。疟原虫致病主要是由红内期原虫裂体增殖引起肝、脾、脑及肾脏等器官的损害。特别是对无疟疾免疫力的人群，感染疟疾后可因并发脑型疟疾而在几小时内发生死亡，也可因并发严重贫血或肾衰而死亡。若不及时治疗，20% 恶性疟疾患者会死亡。疟疾主要流行地区是在非洲中部 南亚东南亚和南美洲北部地区，其中非洲的疫情最为严重。 2、药物分类 2.1病因性预防类药物 乙胺嘧啶的药理作用：乙胺嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，因而干扰疟原虫的叶酸正常代射，对恶性疟及间日疟原虫红细胞前期有效，常用作病因性预防药。此外，也能抑制疟原虫在蚊体内的发育，故可阻断传播。临床上用于预防疟疾。 2.2控制症状类药物 2.2.1、喹啉类抗疟疾药物 2.1.1.1奎宁（Quinine）： 对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用，能控制临床症状。不良反应有金鸡纳反应，心肌抑制作用，特异质反应，子宫兴奋作用和中枢抑制作用。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是脑型疟疾的救治。 2.2.2青蒿素及其衍生物 2.2.2.1青蒿素类化合物作用机制 青蒿素类化合物抗疟作用属于氧化性机制，与疟原虫体内的铁有重要关系。当青蒿素被疟原虫体内的铁催化，其结构中的过氧基团环分裂产生有破坏生理作用的氧化性自由基。氧化性自由基与疟原虫蛋白络合形成共价键，使疟原虫蛋白失去功能，从而导致虫体死亡。近年来，又有很多学者在基因水平上研究，认为青蒿素可能通过阻断疟原虫的PfATP6酶活性而产生抗疟作用。PfATP6酶原本通过将钙离子排出细胞，来调节人体钙平衡。当它停止工作时，细胞内钙水平升高，细胞随之凋亡，继而达到抗疟效果。Eckstein—Ludwig等通过荧光实验证明青蒿素通过阻断疟原虫所在细胞PfATP6酶的活动，引起细胞死亡，从而达到治疗疟疾的作用。 2.2.2.2单一类青蒿素药物 青蒿素能快速杀死各种红细胞内期疟原虫，用药安全范围大，在临床上被作为抗疟的首选药。但是存在诸多问题。故现在临床上多采用复方制剂来治疗疟疾。现有的复方制剂主要为青蒿素或其衍生物与其他抗疟药物联合用药 2.2.2.3青蒿素类联合用药 1 .青蒿素和伯氨喹联合用药 青蒿素具有吸收迅速、起效快、分布广、排泄快的特点，能快速有效地杀灭各种红细胞内期疟原虫。但由于有效血药浓度的时间较短，杀灭疟原虫不彻底，治疗疟疾的复发率高。伯氨喹属于氨基喹啉类衍生物，对红细胞外期疟原虫与配子体有较强的杀灭作用，为阻止复发、中断传播的有效药物。两者联用，即可降低青蒿素的复燃率，又可以弥补伯氨喹对红内期虫体的作用很弱的不足。两者合用可以根治间日疟疾。 2.青蒿素和哌喹联合用药 哌喹主要对于抗氯喹性恶性疟有根治作用，但作用缓慢，而青蒿素起效快，两者联合用药，不仅可以提高抗疟的效果，降低了青蒿素的复燃率，也降低了治疗成本，还延缓了疟原虫对哌喹的耐药性，这在临床上有重要的意义。Brioni R．Moore等发现哌喹和青蒿素联合用药时，抗寄生虫血症作用显著，感染疟疾的鼠生存时间比单用两药明显延长。 3.蒿甲醚和苯芴醇联合用药 蒿甲醚为一高效、速效的疟原虫红细胞内期杀灭剂。用于抗氯喹恶性疟及凶险型疟疾的治疗，显效迅速，近期疗效好。但它的半衰期短，疔程较长，使用不方便，而且不能阻止其复发。相反苯芴醇的半衰期长，作用时间持久，可有效地防止其复发，但杀虫的速度和控制临床症状比较缓慢，因而两者在药代动力学和药效学的互补性使其合用比各自单用的效果要好。两药合理配方制成片剂具有协同抗疟作用，不仅杀虫速度快，而且治愈率高，并将疗程缩短至3天(蒿甲醚5～7天，苯芴醇4天)，并减少了两药使用的剂量，降低了治疗费用。有研究表明：蒿甲醚一苯芴醇片适用于现场应用，治疗简单易行，对急性元并发症抗药恶性疟疾的治疗是有效安全可靠的。 4.蒿甲醚和伯氨喹联合应用 蒿甲醚是青蒿素的衍生物，对疟原虫红细胞内期有较强的杀灭作用，能迅速控制症状和杀灭疟原虫，其临床治愈率可达90％ 一100％[2]。蒿甲醚对恶性疟疾有显著的疗效，不良反应小，但其对恶性虐配子体无效，近年来对恶性疟原虫的敏感性开始下降，故其复燃率较高[3]。伯氨喹能杀灭各种疟原虫的配子体，阻止疟疾的传播，是阻止疟疾复发和传播的主要药物。它与蒿甲醚联用对恶性疟疾的疗效较好，能有效地降低恶性疟疾的复发率。李津等[4]

在研究蒿甲醚联合伯氨喹治疗恶性疟疾时发现，蒿甲醚和伯氨喹联合用药时，其复燃率明显下降。 5.青蒿琥酯和伯氨喹联合应用 伯氨喹对各型疟原虫的红细胞内期和配子体有较强的杀灭作用，因而可用于控制恶性疟疾的再燃，也用于疟疾的传播，被作为防止疟疾再燃和传播的首选药物。青蒿琥酯单用与青蒿琥酯和伯氨喹合用作比较时，两者退热时间，临床治愈率和不良反应发生率差异无统计学意义(P>0．05)，而联用比单用的再燃率低(P<0．05)[5]。 6.青蒿琥酯和阿莫地喹联合应用 阿莫地喹为一种有效的裂殖体杀灭剂，能迅速控制临床症状。其特点是不良反应较氯奎少，对肝病患者也可用，对儿童应用更为适宜，主要用于治疗疟疾急性发作，控制疟疾症状。作用较持久，可以使复发推迟。对恶性疟疾有根治效果，但近年来发现有某些疟疾对本品产生抗药性，使疗效降低，因而需改用其他抗疟药或采用联合用药。青蒿琥酯为速效抗疟药，有效血药浓度的时间较短，治疗疟疾的复发率高。青蒿琥酯和阿莫地喹合用，可以延缓阿莫地喹的耐药性，降低青蒿琥酯治疗后的复燃率，又可发挥各自抗疟的特点，起到优势互补作用，提高了抗疟效果。

7.双氢青蒿素和磷酸咯萘啶联合应用 双氢青蒿素是短效抗疟药，具有高效、速效、低毒特点。但要5—7天疗程才能获得高治愈率，治疗疗程较长。磷酸咯萘啶为苯并萘啶的衍生物，对问日疟原虫和恶性疟原虫的裂殖体均有杀灭作用。陈晓松等研究发现双氢青蒿素片和磷酸咯萘啶针剂联用，则优势互补，综合效果远优于单方用药，使病程缩短，疗效提高，尤适合用于各类凶险重症恶性疟疾的治疗。 8.双氢青蒿素和磷酸哌喹联合应用 磷酸哌喹与氯喹同属4一氨基喹啉类药，但其效价优于氯喹而毒性低于氯喹，是一类长效抗疟药，3天疗程治愈率可达90％ 以上，不足之处是单药使用易产生耐药性，特别是在全球多重抗药性蔓延形势下，哌喹的使用受到限制。双氢青蒿素和磷酸哌喹联合应用既克服了哌喹起效慢的特点，又弥补了双氢青蒿素疗程长的不足。王善青等研究发现，双氢青蒿素一磷酸哌喹治疗海南岛元并发症恶性疟疾效果好，控制症状快，治愈率高。青蒿素类药物作为一种全新抗疟药，以其优良的疗效和低毒性而成为全世界最常用的抗疟药。但其抗疟机制不十分明确，需要我们对这方面进一步研究，以使该类药在抗疟方面取得更好的进展。为了延长青蒿素类药物使用寿命和减缓耐药性，青蒿素类药物应和其他抗疟药联用是一种必然的选择。 2.3抗复发药物 伯氨喹的药理作用：伯氨喹属氨基喹啉类衍生物，对红外期与配子体有较强的杀灭作用，为阻止复发、中断传播的有效药物。伯氨喹抗疟作用原理可能是其代谢产物具有氧化性质，干扰疟原虫红外期三磷酸吡啶核苷酸的还原过程，影响疟原虫的能量代谢和呼吸而导致死

3.单一青蒿素类药物存在的问题 青蒿素不可单独使用，如单独使用，容易产生抗药性[6]。在塞内加尔和法属圭亚那采集的患者血样，疟原虫已开始表现出逃避青蒿素攻击的迹象，出现了抗药性的突变基因。疟原虫抗药性的产生，可能与疟原虫pfmdrl、pfcrt、pfatp6、tctp和cgl0等基因突变有关[7]。要获得更好的治疗效果，青蒿素必须与别的抗疟药物组成复方，进行联合治疗。

4.青蒿素类药物发展前景 青蒿素来源主要是从黄花蒿中直接提取得到，或提取黄花蒿中含景较高的青蒿酸，然 后半合成得到。而全合成的工艺复杂，成本太高；组织培养则因技术和实际应用投入产出比等原因尚不成熟。青蒿虽然系世界广布品种，但青蒿素含量随产地不同差异极大。据迄今的研究结果，除中国重庆东部（酉阳）、福建、广西、海南部分地区外，世界绝大多数地区生产的青蒿中的青蒿素含量都很低，无利用价值。目前除黄花蒿外，尚未发现含有青蒿素的其它天然植物资源。而中国出口占世界80%。 青蒿素类药物在抗氯喹原虫耐药株恶性疟等方面具有较大的优势。正如世界卫生组织热带传染病机构负责人戈达所说，青蒿素衍生物是当前治疗疟疾的换代新药。专家预铡，该类药物将会以极快的速度取代奎宁、氯喹等传统抗疟药而跃升为未来的主流药物，在世界抗疟药领域占领3~5成市场。青蒿素产业正在受到世界各国的广泛关注，已成为一个具有巨大市场前景的产业。作为特殊行业，医药产品的生命周期明显长于一般的工业产品，尤其是产品的市场引入期。一般一个全新药物的上市，引入期需要5~10年时间。我国青蒿素正处于市场引入期。尚未进入快速成长期。

参考文献 1、颜光美．药理学[M]．北京：高等教育出版社，2004． 2、WTO／CID／DMP／TDR，沈大康摘译．青蒿索及其衍生物在抗疟治疗中的应用[J]．国外医学寄生虫分册，1999，11(26)：203—207． 3、李津，肖海，王万明．蒿甲醚联合伯氨喹治疗恶性疟疾[J]．中国临床医学，2007，14(5)：736—737． 4、王玉水，帕斯卡尔．青蒿琥酯与伯氨喹联合治疗恶性疟疾的临床研究[J]．天津医学杂志，2008，34(8)：538— 538． 5、陈晓松，王世佑．磷酸咯萘啶与双氢蒿素联合治疗非洲重症恶性疟疾的疗效观察[J]．中国寄生虫病防治杂志，2009，18(2)：160—161． 6、Valderramos SG，Scanfeld D，Uhlemann AC，et a1．Investigations into the role of the plasmodium falciparum SERCA(pfATP 6) L236E mutation in artemisinin action and resistance[J]．Antimicrob Agents Chemother，2010，54(9)：3842—3852. 7、、Beec D，Sanchez CP，Stein WD，et a1．Genetic predisposition fa—vors the acquisition of stable artemisinin resistance in malaria parasites[J]．Antimicrob Agents Chemother，2011 55：50—55