肺癌分子靶向治疗的研究进展
抗肿瘤药物靶向疗法的研究进展
抗肿瘤药物靶向疗法的研究进展癌症是当今世界面临的重大公共卫生问题。
虽然传统化疗能够杀死恶性肿瘤细胞，但其存在副作用大、易耐药、难以耐受等问题。
因此，人们开始探索抗肿瘤药物靶向疗法。
靶向疗法是一种选择性地识别、结合和抑制特定细胞靶标（如蛋白质、酶或分子）的治疗方法。
它能够减少对正常细胞的不良影响，并提高治疗的效果。
目前已有多种靶向药物用于临床肿瘤治疗。
1、 EGFR抑制剂EGFR（表皮生长因子受体）作为一种受体酪氨酸激酶，可以通过长时间的磷酸化过程，在细胞内外发挥重要的调节作用。
但是，在某些肿瘤细胞中，EGFR的过度激活会增强肿瘤的增殖、逃避细胞凋亡等能力，成为癌细胞生长、转移的推动力。
EGFR抑制剂是一类靶向药物，它们可以特异性地阻断EGFR受体，减少癌症细胞的增殖和转移。
EGFR抑制剂已广泛用于头颈癌、肺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤治疗。
例如：西妥昔单抗（Cetuximab）就是一种常用的EGFR 抑制剂，它可与EGFR受体结合，使其无法发挥生物学作用，达到抗肿瘤效果。
2、 PD-1/PD-L1抑制剂PD-1受体是细胞表面的一种免疫检查点分子，它通常用来调节T细胞的活性和功能，避免过度免疫应答导致自身组织受损。
但在某些情况下，肿瘤细胞通过PD-L1分子与PD-1结合，抑制肿瘤免疫应答，使免疫系统不能有效地攻击癌细胞。
PD-1/PD-L1抑制剂是针对上述情况而开发的一类靶向药物，它们能够阻断PD-L1与PD-1受体的结合，增强肿瘤免疫应答，并进一步提高治疗效果。
PD-1/PD-L1抑制剂在多种实体瘤和恶性肿瘤中均取得了显著的临床疗效。
例如：Nivolumab和Pembrolizumab等PD-1抑制剂，以及Atezolizumab和Durvalumab等PD-L1抑制剂，均已获临床批准。
3、 PARP抑制剂PARP（多聚腺苷酸核苷酸聚合酶）是一种参与DNA修复的核酸酶家族。
PARP一直被认为是一种辅助蛋白，调节DNA修复的速度和效率。
肿瘤靶向药物的研发进展如何
肿瘤靶向药物的研发进展如何肿瘤，这个让人闻之色变的词汇，一直以来都是医学界重点攻克的难题。
而肿瘤靶向药物的出现，为肿瘤治疗带来了新的希望。
那么，目前肿瘤靶向药物的研发进展究竟如何呢？在过去的几十年里，肿瘤治疗的方法主要包括手术、放疗和化疗。
这些传统的治疗手段虽然在一定程度上能够控制肿瘤的生长，但往往存在着副作用大、治疗效果有限等问题。
随着医学研究的不断深入，人们对肿瘤发生发展的分子机制有了更深入的了解，肿瘤靶向药物应运而生。
肿瘤靶向药物是一类能够特异性地作用于肿瘤细胞上的靶点，从而抑制肿瘤细胞生长、增殖和转移的药物。
这些靶点通常是肿瘤细胞特有的分子标志物，如基因突变产生的异常蛋白、受体或信号通路等。
与传统的化疗药物相比，肿瘤靶向药物具有更高的选择性和更低的毒性，能够更有效地杀伤肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的损伤。
目前，肿瘤靶向药物的研发取得了显著的成果。
在肺癌领域，针对表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的靶向药物，如吉非替尼、厄洛替尼等，已经成为晚期非小细胞肺癌患者的重要治疗选择。
对于存在ALK 融合基因的肺癌患者，克唑替尼等 ALK 抑制剂也显示出了良好的疗效。
在乳腺癌治疗中，针对 HER2 阳性的患者，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等靶向药物的应用显著提高了患者的生存率。
此外，在结直肠癌、黑色素瘤、肾癌等多种肿瘤中，也有相应的靶向药物取得了良好的治疗效果。
然而，肿瘤靶向药物的研发并非一帆风顺，仍然面临着许多挑战。
首先，肿瘤的异质性是一个重要的问题。
即使是同一种肿瘤，不同患者之间的肿瘤细胞可能存在着不同的基因突变和分子标志物，这使得单一的靶向药物难以对所有患者都有效。
其次，肿瘤细胞具有很强的适应性和耐药性。
在治疗过程中，肿瘤细胞可能会通过基因突变等方式产生对靶向药物的耐药，导致治疗失败。
此外，靶向药物的研发成本高昂，研发周期长，也限制了其广泛应用。
为了应对这些挑战，科学家们正在不断努力探索新的策略和方法。
肺癌的分子靶向治疗进展
ＥＧＦＲ—ＴＫＩ或 化 疗 得 到 的 总体 ＯＳ相 当 ，开 拓 了 ＥＧＦＲ 基 因 突 变 晚 期 ＮＳＣＬＣ 用 一 线 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 个 体 化 治 疗 的新 时 代 。 多项 研 究 比较 了 ＥＧＦＲＴＫＩｓ和标 准 化 疗 相 比 二 线 治 疗 晚 期 ＮＳＣＬＣ 的 随 机 对 照 临 床 试 验 ，包 括 ＩＮＴＥＲＥｓＴ、Ｖ１５－３２ 等 ，结 果 均 显示 ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ与 标 准 化 疗 相 比 总 生 存 期 均 无 差 异 。Ｌｙｎｃｈ等［。 和 Ｇａｚｄａｒ等 ［。 分 别 报 道 酪 氨 酸激 酶 抑 制 剂 对 ＥＧＦＲ 发 生 激 活 突 变 的 患 者疗 效 明显 ，且 女 性 、腺 癌 患 者 、非 吸 烟 者 、亚 洲 人 更 容 易 发 生 ＥＧＦＲ 激 活 突 变 。 在 Ｐａｅｚｒ”］和 Ｌｙｎｃｈ等 ［１１］发表 的两 篇 文 献 提 出 了 ＥＧＦＲ 基 因 突 变 是 ＥＧＦＲ — ＴＫＩｓ疗 效 最 重 要 的 预 测 指 标 。 ２ 针对 血 管 的 靶 向 药 物
【摘 要】 肺 癌 分 子 靶 向 治 疗 与传 统 的化 疗 相 比 ，其 具 有 特 异 结合 肿 瘤 细胞 上 特 有 的靶 点 ，精 确 打 击 肿 瘤 细 胞 而 又 不 伤 害 正 常 的 细胞 。分 子 药物 靶 向 治 疗 的毒 副反 应 较 小 ，提 高 了患 者 的 生活 质 量 。本 文 对 肺 癌 生 物 靶 向 治 疗 药 物 的 研 究
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西 部 医学 ２０１４年 １月 第 ２６卷 第 １期 Ｍｅｄ Ｊ Ｗｅｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１ １ ！ ！ ：
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肺癌 的分 子靶 向治 疗 进展
肿瘤分子靶向治疗的研究进展
肿瘤分子靶向治疗的研究进展随着生物技术的不断发展和精准医疗的不断普及，以分子为靶点的肿瘤治疗越来越成为研究的热点领域，这种治疗方法被称为肿瘤分子靶向治疗。
与以往的传统治疗方法相比，肿瘤分子靶向治疗具有特异性高、有效性好、毒副作用小等优点，受到了世界范围内的广泛关注。
本文将从靶点的发现、药物的选型、临床应用等方面介绍肿瘤分子靶向治疗的研究进展。
一、靶点的发现靶点是指某个分子或细胞结构，能够与治疗药物紧密结合，从而起到抗癌作用的位置。
对于肿瘤治疗而言，靶点的发现至关重要，因为它们的存在直接决定了治疗药物的精准性和有效性。
目前，靶点发现的方法主要分为以下几类：化学筛选法、基因组学筛选法、蛋白质组学筛选法和细胞治疗方法。
其中，化学筛选法是指利用生物化学技术，从化学物质中筛选出对于某种癌症有特异性的化合物；基因组学筛选法则是指通过对整个基因组的筛选，寻找具有影响肿瘤发生发展的基因或蛋白质；蛋白质组学筛选法则是通过检测肿瘤细胞和正常细胞中蛋白质表达的差异，寻找具有癌症特异性的蛋白质；而细胞治疗方法则是利用生物技术筛选出能够靶向癌细胞特异性基因的细胞，通过对正常细胞和癌细胞靶向细胞的刺激来治疗癌症。
目前，靶点的发现涉及到生物学、医学、化学等多个学科领域，需要各种技术手段之间的协作，其中最重要的一环是开展肿瘤分子基因组学研究，这对于深入了解肿瘤发生、发展及转移过程中的基因和蛋白质变化十分重要。
二、药物的选型药物的选型是肿瘤分子靶向治疗的核心内容之一。
首先，必须找到能够靶向特定肿瘤细胞的药物，并能够在体内达到理想的浓度。
其次，还需要考虑药物的毒副作用，以及它对正常细胞和组织的影响。
根据靶点的不同，肿瘤分子靶向治疗的药物可以分为信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、免疫治疗剂、抗血管生成剂、DNA损伤修复抑制剂等多个种类。
例如，信号转导抑制剂是针对肿瘤细胞信号通路的药物，可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移；而免疫治疗剂则是指通过提高机体免疫力，增强机体对癌细胞的抗体和杀伤力，从而达到抗癌的效果。
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
肿瘤靶向治疗的研究进展
肿瘤靶向治疗的研究进展随着现代医学的发展，肿瘤治疗也在不断地更新和完善，而肿瘤靶向治疗则是其中的一种新型治疗方式。
肿瘤靶向治疗是一种以肿瘤细胞为目标的治疗方法，利用特定的药物或生物制品作用于肿瘤细胞内的特定靶标，达到抑制癌细胞生长和骨髓生成的目的。
和传统的化疗和放疗相比，肿瘤靶向治疗具有精准性高、副作用小等优点。
本文将主要讲述肿瘤靶向治疗的研究进展。
一、什么是肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗是指利用分子生物学、生物化学等技术研究出的专门针对特定癌细胞分子内部的特异性药物和生物制品，达到仅对癌细胞发挥作用并最大限度地减少对正常组织的毒副作用的治疗方式。
通俗点说，就是让药物或生物制品直接找到癌细胞，并仅作用于癌细胞，不会对正常细胞产生影响。
肿瘤靶向治疗的药物种类繁多，比如基于蛋白质的纯小分子靶向药物、抗体药物、癌症疫苗等等。
二、肿瘤靶向治疗是目前癌症治疗中的一个热门领域，各国科学家正在进行着艰苦的研究和探索。
下面将详细介绍目前肿瘤靶向治疗的几个研究进展:1. 内皮生长因子受体抑制药物目前肿瘤靶向治疗中大量的研究集中在内皮生长因子受体（EGFR）抑制药物上。
EGFR是一种与肿瘤生长相关的重要蛋白，在多种癌症中都有表达，抑制EGFR活性能够有效地抑制肿瘤生长。
目前已经推出了多种专门针对EGFR的抑制药物，比如埃罗替尼、吉非替尼等。
这些药物被广泛应用于胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症的治疗，并取得了显著的疗效。
2. PI3K/Akt/mTOR通路抑制药物PI3K/Akt/mTOR通路是一种被广泛应用于多种癌症中的重要信号通路，通过抑制该通路可以有助于抑制癌细胞生长。
因此，针对该通路的抑制药物开始受到广泛关注。
目前研究较多的PI3K/Akt/mTOR通路抑制药物主要有Everolimus和Rapalogs等。
这些药物在临床实践中表现出明显的抗癌效果。
3. TGF-β抑制TGF-β是一种细胞因子，主要影响细胞的增殖、分化、凋亡、肿瘤侵袭和癌细胞转移等方面的生物功能。
靶向抗肿瘤药物的研究进展
靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。
研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。
目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。
1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。
蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。
蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。
研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。
基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。
1.1 EGFR-TK抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。
肺癌的靶向药物耐药机制研究
肺癌的靶向药物耐药机制研究肺癌是一种常见且具有高度致死性的恶性肿瘤，迅速成为全世界最常见的癌症之一。
尽管过去几十年来肺癌的治疗取得了一些进展，但其治愈率仍然较低。
靶向治疗作为肺癌治疗的一种新型手段，具有明显的优势，但在实践中，研究人员发现患者往往会出现药物耐药的情况，限制了靶向药物的应用。
本文将对肺癌的靶向药物耐药机制进行研究。
一、肺癌的靶向药物肺癌的靶向药物是一类能够针对肺癌细胞上特定基因改变或表达异常的分子靶点的药物。
这些靶向药物通过抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡或抑制血管生成等机制，达到治疗肺癌的效果。
目前常用的肺癌靶向药物主要包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、ALK抑制剂、KRAS抑制剂等。
二、靶向药物耐药机制1. 基因突变肺癌细胞中的基因突变是导致靶向药物耐药的主要原因之一。
EGFR基因突变是EGFR抑制剂治疗有效的预测因子，但耐药突变（如T790M突变）的出现会导致对EGFR抑制剂的耐药。
类似地，ALK基因突变也与ALK抑制剂的耐药存在密切关联。
2. 激活替代信号通路肿瘤细胞可以通过激活替代信号通路来绕过靶向药物的抑制作用。
例如，EGFR抑制剂对于上皮生长因子表达不活跃型的细胞有效，但对KRAS突变细胞则无效，因为KRAS突变使肿瘤细胞通过激活其他信号通路来获得增殖能力。
3. 癌细胞异质性癌细胞异质性是指肿瘤内部存在不同亚克隆的现象。
在靶向治疗中，某些亚克隆具有耐药突变，从而导致在治疗过程中出现耐药。
此外，亚克隆间的细胞竞争和发生突变的概率也是影响治疗效果的因素。
4. 肿瘤微环境肺癌微环境的改变也可能导致靶向药物的耐药。
例如，肿瘤微环境中的细胞因子和生长因子的变化可能使癌细胞对药物产生耐药。
此外，肺癌细胞与免疫细胞之间的相互作用也可能影响靶向药物的疗效。
三、克服靶向药物耐药的策略为了克服肺癌靶向治疗中出现的耐药问题，研究人员采取了一系列策略，包括：1. 多靶点抑制：通过同时抑制多个信号通路，以避免肿瘤细胞通过替代通路逃避靶向治疗的作用；2. 药物联合应用：将靶向药物与放疗、化疗或免疫治疗等其他治疗手段结合，以增强治疗效果；3. 新型靶向药物的开发：研究人员不断探索新的靶向药物，以应对现有药物的耐药问题；4. 基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，修复或改变肺癌细胞中的耐药突变，以恢复对靶向药物的敏感性。
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第２５卷 第ｌ期 ２０１０年１月 内蒙古民族大学学报（自然科学版）
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｆｏｒ Ｎａｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ Ｖ０１．２５ Ｎｏ．１
Ｊａｎ．２０１０
肺癌分子靶向治疗的研究进展 孙洪禹，李晓莉 （哈尔滨医科大学研究生学院，黑龙江哈尔滨１５００８６） ［摘要］目的：总结国内外对肺癌分子靶向治疗的研究进展．方法：应用检索ＭＥＤＬＩＮＥ及ＣＨＫＤ期刊全文数 据库检索系统，以“肺癌和靶向治疗”为关键词，检索１９９５～２００７年有关文献．结果：肺癌是目前世界上发病率 和死亡率最高的恶性肿瘤，经手术、放疗和化疗等综合治疗后，其５年生存率仍低于１５％．肺癌的发病机制十 分复杂，其发生、发展和转移与多种基因突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常密切相关，这正是采用 分子靶向治疗的理论基础和潜在靶点．结论：分子靶向治疗正逐渐被医学界所重视，并成为２ｌ世纪肺癌治疗 最具希望的方法和策略． ‘ ［关键词］肺癌；分子靶向治疗；研究进展；综述文献 ［中图分类号］Ｒ７３４．２ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１６７１—０１８５（２０１０）０１—０１０１—０４
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ＳＵＮ Ｈｏｎｇ—ｙｕ，ＬＩ Ｘｉａｏ－ｌｉ （Ｇｒａｄｕａｔｅ Ｓｃｈｏｏｌ，Ｈａｒｂｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ １５００８６，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｓｕｍｍａｒｉｚｅ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｔ ｈｏｍｅ ａｎｄ ａｂｒｏａｄ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＥＤＬＩＮＥ ｒｅｔｒｉｅｖａｌ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ＣＨＫＤ ｊｏｕｒｎａｉ Ｆｕｌｌ—ｔｅｘｔ Ｄａｔａｂａｓｅ（ＣＪＦＤ）ｓｙｓｔｅｍ，ｗｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｔｈｅ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ ｆｒｏｍ １９９５ ｔｏ ２００７ ｗｉｔｈ“ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ”ａｓ ｋｅｙｗｏｒｄｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ’Ｓ ｈｉｇｈｅｓｔ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒｓ．Ａｆｔｅｒ ｓｕｒｇｅｒｙ，ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ， ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ。ｉｔｓ ５－ｙｅａｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｒａｔｅ ｉｓ ｓｔｉｌｌ ｂｅｌｏｗ ５％．Ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ｖｅｒｙ ｃｏｍｐｌｅｘ．Ｉｔｓ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｒｅ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ， ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｔｈｉｓ ｉｓ ｐｒｅｃｉｓｅｌｙ ｔｈｅ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ｇｅｔｔｉｎｇ ｍｏｒｅ ａｎｄ ｍ０ｒｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｂｙ ｍｅｄｉｃａｌ ｆｉｅｌｄ，ａｎｄ ｂｅｃｏｍｅ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ａｐｐｒｏａｃｈ ａｎｄ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ２１ｓｔ ｃｅｎｔｕｒｙ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ；Ｒｅｖｉｅｗ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ
肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，经手术、放疗和化疗等综合治疗后，其５年生存率仍低于、１５％，分 子靶向治疗正逐渐被医学界所重视，并成为２１世纪肺癌治疗最具希望的方法和策略．分子靶向治疗是指针对肿瘤发生、发 展过程中的关键大分子，通过特异性阻断肿瘤细胞的信号传导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过强力阻止 肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖，发挥抗肿瘤作用．近年来，一些分子靶向药物治疗肺癌的研究和临床应用 方面已取得了明显的进展，现综述如下． １表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）为靶点的治疗 肺癌患者８１％一９３％表达ＥＧＦＲ，４５％～７０％的患者为过表达“’ ．针对ＥＧＦＲ所开发并进入临床研究的分子靶向药物主 要分两类：ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ），抑制ＥＧＦＲ胞内区酪氨酸激酶活性；人工合成的单克隆抗体（ＭＡｂ），与 ＥＧＦＲ胞外区结合，阻断依赖与配体的ＥＧＦＲ活化．
收稿日期：２００９—１１－２０ 作者简介：孙洪禹（１９７３一），女，内蒙古通辽市人，主治医师，在读硕士，从事肺癌的靶向治疗研究 １０２ 内蒙古民族大学学报 ２０１０矩 １．１表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ） 目前应用于临床的ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ主要有吉非替尼和厄洛替尼． １．１．１吉非替尼（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ，Ｉｒｅｓｓａ易瑞沙）Ｋｏｎｉｓｈｉ 等报道１２２名晚期ＮＳＣＬＣ病人，吉非替尼单药治疗的客观缓解率（ｏＲ） 为２４．６％，中位生存期为１４－４个月．Ｂｉｍｂａｕｍ 等分析２１００名晚期ＮＳＣＬＣ用吉非替尼单药治疗，客观缓解率为１０％一２０％， 有４０％的病人症状明显改善．Ｃｕｒｅｒ等进行了一项ＩＩ期随机研究（ＳＩＧＮ）靶向治疗与传统化疗的对照，对比了吉非替尼和多 西紫杉醇对１４１例化疗失败的晚期ＮＳＣＬＣ患者的疗效 ．吉非替尼和多西紫杉醇的中位缓解时间分别为３．０月和２．８月，症 状改善率３６．８％和２６．Ｏ％，客观有效率１３．２％￣１１１３．７％，中位生存期７．５月和７．１月． 在影响缓解率和预后的因素中，性别、病理分型及吸烟史的重要性已得到肯定，女性、腺癌、无吸烟史的病人预后较好 ， Ｔｏｋｕｍｏ等认为这是因为ＥＧＦＲ的表达与以上三个因素呈正相关． 吉非替尼联合化疗是否同样有效？在２项吉非替尼联合化疗一线治疗（吉西他宾＋顺铂或紫杉醇＋卡铂）ＮＳＣＬＣ的 大型、随机、多中心ＨＩ期临床研究（ＩＮＴＡＣＴ１和ＩＮＴＡＣ １＂２）中，共分析２１３０例晚期ＮＳＣＬＣ患者，结果显示吉非替尼与化疗合 用并不能增加疗效． １．１．２厄洛替尼（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ，Ｔａｃｅｖａ特罗凯）厄洛替尼是一种有效的、可逆的、选择性的ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制 剂．２００４年１１月被美国ＦＤＡ批准用于ＮＳＣＬＣ治疗．加拿大国立癌症研究院进行的厄洛替尼和最佳支持治疗的随机、安慰 剂对照治疗既往化疗失败的晚期ＮＳＣＬＣ的Ⅲ期临床试验中（ＢＲ．２１） ，７３１例ＮＳＣＬＣ患者按２：１比例随机进行厄洛替尼 （１５０ｒａｇ／日）或安慰剂治疗，结果发现厄洛替尼组总生存期为６．７个月，较对照组４．７个月显著延长，同时厄洛替尼组生存质 量明显高于对照组．其中对２９３例患者ＥＧＦＲ表达进行检测结果表明，发现它能显著延长ＥＧＦＲ阳性患者的生存期，而对 ＥＧＦＲ阴性患者无明显作用．这是第一个证实在化疗后使用ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ能延长ＮＳＣＬＣ患者生存期的临床随机试验，并且 证实不吸烟、女性、腺癌患者对厄洛替尼治疗更敏感． 厄洛替尼联合化疗用于一线治疗是否同样有效？有两项Ⅲ期临床研究（ＴＡＬＥＮＴ和ＴＲＩＢＵＴＥ），前者以卡铂，泰素，后 者以ＪＪｌＣ，￣ｆｌ／健择为基础联合厄洛替尼同安慰剂组比较，结果提示：在缓解率和生存期等方面，联合方案没有显示出优越性． 目前联合方案不作为推荐方案用于一线治疗，更大样本的研究正在进行． 厄洛替尼治疗后的副反应最常见的是皮疹（７５％）、腹泻（５６％），最严重的是ＩＬＤ，部分危及生命．厄洛替尼单药研究： ＩＬＤ的发生率是０．８％，如果ＩＬＤ被确诊，厄洛替尼治疗应中断，并应采取相应的治疗． １．２抗ＥＧＦＲ单克隆抗体（ＭＡｂ） 西妥昔单抗是目前临床上最为先进的抗ＥＧＦＲ人／鼠嵌合单克隆抗体．Ｈａｎｎａ等报道的～项西妥昔单抗单药治疗复治 ＮＳＣＬＣ的研究中，可评价病例５８例，有效率４．５％、疾病控制率３５％，中位生存期９．６月，半年和１年生存率分别为６４％和 ３９％．一项健择／铂类加或不加西妥昔单抗在非小细胞肺癌一线化疗的应用ＩＩ期临床研究结果已公布，１３１例患者入组，加 用西妥昔单抗组与未加用组总缓解率为２７．７％比１８．２％，疾病无进展生存期为５．０９个月比４．２ １个月，总体生存期为１ １．９９ 个月比９．２６个月．这个结果提示将西妥昔单抗加入健择／铂类进行治疗是可行的，缓解率增高和无进展生存期及总体生存 期延长提示患者有临床获益．ＩＭＣ—Ｃ２２５副作用主要为皮疹． ２ 以肿瘤血管生成为靶点的治疗 早在１９７１年，美国学者Ｆｏｌｋｍａｎ首先提出了肿瘤生长和转移依赖于血管形成的学说 ．因而抗血管生成成为肿瘤药物 开发和肿瘤靶向治疗的热点．主要包括：以ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ为靶点的药物、以血管内皮细胞为靶点的药物、基质金属蛋白酶 抑制剂（ＭＭＰＩｓ）等． ２．１以ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ为靶点的药物 目前针对ＶＥＧＦＲ开发并进入临床研究的的药物主要分为两类：人工合成的单克隆 抗体（ＭＡｂ），ＶＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂（ＶＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ）． ２．１．１抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ单克隆抗体（ＭＡｂ）贝伐单抗（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，商品名：Ａｖａｓｔｉｎ）是抗一ＶＥＧＦ重组人源化单克隆抗体 （￣ｕＭＡｂＶＥＧＦ），最近一项关于贝伐单抗联合化疗的大样本多中心Ⅲ期临床试验（ＥＣＯＧ—Ｅ４５９９）结果已公布，有８７８名晚 期ＮＳＣＬＣ（不含鳞癌）人组，随机分为治疗组：卡铂＋泰素＋贝伐单抗（１５ ｍ ｋｇ），对照组：卡铂＋泰素＋安慰剂，结果中位生存 期分别是１２．５个月和１０．２个月，缓解率分别为２７％和１０％，无疾病进展生存期分别为６．４个月和４．５个月，Ｐ值均小于０．００１． 最严重的不良事件是肺部致命性大出血，发生率是１．２％，都出现在治疗组中，对照组中没有发生．这是ｌ０年来标准化疗 （ＴＡＸ＋ＣＢＰ）联合靶向药物改善晚期初治ＮＳＣＬＣ生存为数不多的阳性研究，标志着肺癌标准治疗模式已经开始变化．一项 比较健择联合顺铂加或不加贝伐单抗一线治疗晚期ＮＳＣＬＣ的随机、双盲多中心ＩＩＩ期临床实验（ＡＶＡＩＬ）￣果已公布，有１０４３ 名晚期ＮＳＣＬＣ（不含鳞癌）入组，随机分为三组：健择＋顺铂＋贝伐单抗ｆ７．５ ｍｇ／ｋｇ），健择＋顺铂＋安慰剂，健择＋顺铂＋贝伐单 抗（１５ ｍｇ／ｋ＠，结果中位生存期分别是６．１个月、４．７个月和６．１个月，缓解率分别为３４％、２０％和３０％，无疾病进展生存期分 别为６．７个月、６．１个月和６．５个月，Ｐ值均小于０．００１．最严重的不良事件是肺部致命性大出血，发生率分别是１．２％、０．３％和 ０．９％．ＡＶＡＩＬ是第二个显示出贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期ＮＳＣＬＣ改善了缓解率和ＰＦＳ的ＩＩＩ期临床试验，贝伐单抗两