肺癌的靶向治疗ppt培训课件
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肺癌的靶向治疗法-PPT课件
专利名称：
一种4-氯代-7-甲氧基 喹唑啉-6-醇乙酸酯的 制备方法
专利名称：
吉非替尼中间体及其 制备方法
专利名称：
吉非替尼乙二醇溶剂合 物及其制备方法和用途
伊瑞可项目成果及荣誉
伊瑞可与易瑞沙空腹和餐后用药效果对比
空腹给药组受试者平均血药浓度-时间曲线 餐后给药组受试者平均血药浓度-时间曲线
生物利 用度
吉非替尼为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成、
肿瘤侵袭及转移等。FDA批准吉非替尼作为NSCLC新型靶向治疗药物。在CR+PR病人中症状改善为69.2%，SD病人中为70%，PD中为11.8%。女 性疗效优于男性，分别为19%及3%。腺癌的有效率为13%，其中肺泡癌有效率达25%～35%。非吸烟者疗效也较好。
伊瑞可与易瑞沙具有相同的体外溶出曲线
水
20
120
伊瑞可与易瑞沙在体外不用的pH 条件下具有相同释放表现。
100
Hale Waihona Puke PH 1.2溶 出 度 %
80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 时间（ min） 50
易瑞沙KB467 BE批C1B1204001 C1B1609001 C1B1609002 C1B1609003
伊瑞可比易瑞沙更干净
时间/分
23
易瑞沙
伊瑞可
伊瑞可与易瑞沙相比，更“干净” ，杂质更少
伊瑞可是一款性价比高的优质药物
24
与原研品相比：生物等效，完全一致
标准严格，质量保障，安全有效
与原研品相比：价格经济，患者可及
非小细胞肺癌患者更优选择
肺癌的靶向治疗观察及护理 ppt课件
23
二 皮疹的评估
1级，无伴随症状的斑、丘疹或红斑；
2级，有瘙痒或其他伴随症状的斑、丘疹或红斑， 局部脱屑或其他损害的面积<50％体表面积；
3级，严重而广泛的红皮症或斑、丘疹或疱疹；脱 屑面积>50％体表面积；
4级，广泛表皮剥脱、溃疡性或大疱性皮炎；
5级，死亡。
24
三 皮疹的治疗
以抗生素和激素类药物为主。 l级皮疹：局部抗生素和弱糖皮质激素药物，如红霉素、克
EFGR基因突变& ALK阴性& 非鳞癌
EFGR基因突变& ALK 阴性&鳞癌
EGFR TKI 一线
推荐Crizotinib 一线或二线
Bevacizumab* 适合
推荐 紫杉醇/卡铂+
贝伐单抗 或
培美曲塞/顺铂 +/-贝伐单抗
Bevacizumab* 不适合
推荐 培美曲塞或多西他 赛或吉西他滨或紫 杉醇联合铂类（顺
厄洛替尼最严重的不良反应是间质性肺炎，发生率为 0．4％～5．8％，性别、吸烟史、预先存在肺纤维化 是导致ILD发生率增高的独立危险因素。
21
四 多器官功能障碍
厄洛替尼可同时或先后导致严重的多器官功能衰竭。
22
护理
一 用药健康指导 服用靶向药物前，向家属及患者详细说明药物的服用
方法、注意事项及可能会出现的不良反应。不可漏服 或超量服用；明确减量或停药是严重皮肤不良反应治 疗失败后的最终选择，只有皮肤反应持续2～4周仍无 法消除时才中断治疗。以及出现皮疹时的处理措施。
及时修剪指甲，勿抓挠皮肤，特别是有水疱和丘疹的部 位，以免加重瘙痒或皮肤感染；
甲沟炎应以预防为主，选择宽松透气的软底鞋，避免摩 擦；有足癣者可以用温水或使用盐水泡足，并涂抹润肤 露，以预防足部皮疹；
二 皮疹的评估
1级，无伴随症状的斑、丘疹或红斑；
2级，有瘙痒或其他伴随症状的斑、丘疹或红斑， 局部脱屑或其他损害的面积<50％体表面积；
3级，严重而广泛的红皮症或斑、丘疹或疱疹；脱 屑面积>50％体表面积；
4级，广泛表皮剥脱、溃疡性或大疱性皮炎；
5级，死亡。
24
三 皮疹的治疗
以抗生素和激素类药物为主。 l级皮疹：局部抗生素和弱糖皮质激素药物，如红霉素、克
EFGR基因突变& ALK阴性& 非鳞癌
EFGR基因突变& ALK 阴性&鳞癌
EGFR TKI 一线
推荐Crizotinib 一线或二线
Bevacizumab* 适合
推荐 紫杉醇/卡铂+
贝伐单抗 或
培美曲塞/顺铂 +/-贝伐单抗
Bevacizumab* 不适合
推荐 培美曲塞或多西他 赛或吉西他滨或紫 杉醇联合铂类（顺
厄洛替尼最严重的不良反应是间质性肺炎，发生率为 0．4％～5．8％，性别、吸烟史、预先存在肺纤维化 是导致ILD发生率增高的独立危险因素。
21
四 多器官功能障碍
厄洛替尼可同时或先后导致严重的多器官功能衰竭。
22
护理
一 用药健康指导 服用靶向药物前，向家属及患者详细说明药物的服用
方法、注意事项及可能会出现的不良反应。不可漏服 或超量服用；明确减量或停药是严重皮肤不良反应治 疗失败后的最终选择，只有皮肤反应持续2～4周仍无 法消除时才中断治疗。以及出现皮疹时的处理措施。
及时修剪指甲，勿抓挠皮肤，特别是有水疱和丘疹的部 位，以免加重瘙痒或皮肤感染；
甲沟炎应以预防为主，选择宽松透气的软底鞋，避免摩 擦；有足癣者可以用温水或使用盐水泡足，并涂抹润肤 露，以预防足部皮疹；
肺癌的靶向治疗ppt课件
30
范得他尼—其他研究
• 评价范得他尼联合紫杉醇( 200 mg /m2 ) + 卡铂( AUC = 6) 一线治疗ⅢB-Ⅳ期NSCLC 的初步试验结果可以 看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗 NSCLC, 没有明显增加3 /4 度的不良反应。 • 目前仍在进行的Ⅱ期临床试验有单药范得他尼治疗化 疗±放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌; 启动或 即将启动的Ⅲ期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二 线治疗NSCLC 等。
23
EGFR靶向治疗疗效的标志
• K-ras变异〔EGFR下游的MAPK（mitogenactivated protein kinase) 信号通路〕－预后差 • 肺腺癌中，吸烟与K-ras变异有关 • TRIBUTE研究中，K-ras变异者生存期和TTP短
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VEGF Signaling Pathway
7
靶向治疗的常见种类
6. 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； 7. IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541； 8. mTOR激酶抑制剂，如CCI－779； 9. 泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； 10.其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶 （HDACs）抑制剂等。
• 血管生成的作用 • VEGF (Vascular endothelial growth factor )及 其变异体 • VEGFR
25
bevacizumab
• 重组人源化VEGF单抗 • Bevacizumab与标准化疗联合首次显示了生存优势 • E4599 试验表明贝伐单抗+ 紫杉醇+ 卡铂治疗ⅢB 期 和Ⅳ期的非鳞癌与单纯化疗相比, 可使有效率从10% 提高到27% , 中位无进展生存期从4. 5 个月提高到6. 4 个月, 中位生存时间从10. 2 个月提高到12. 5 个月。 • 但在贝伐单抗治疗组15% ～25% 有不同程度的高血 压, 3% 到5%出现蛋白尿。
肺癌的靶向治疗法PPT课件
.
5
NSCLC的治疗方法
常常是指药物治疗，药物通过血液循环在全身
各个器官发挥抗肿瘤作用，包括化疗、靶向 治疗、生物治疗等。
全身治疗
局部治疗
是指针对肿瘤的局部或其周边组织进
行的治疗，包括手术、放疗等。
靶向治疗能有针对性地杀灭肿瘤细胞，能避免误伤人体正常的组织细胞，是目前治疗NSCLC的比较有效和安全的方式。
小细胞肺癌患者用
药前检测EGFR突
变
美国FDA批准吉非替尼用于 EGFR敏感突变晚期NSCLC的一 线治疗，同时批准伴随诊断试
剂盒
剂量评估研究
二线治疗
一线治疗 .
维持治疗
优化疗效 11
国内外权威指南推荐
吉非替尼临床疗效确切，应用经验丰富，被国内外权威指南一致推荐用于EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗
.
l 选择性地破坏带有基因突变的癌细胞，而不 会破坏正常细胞；
l 在有效杀死肿瘤细胞的同时，不会严重影响 患者的生活质量，为患者免去“化疗之苦”；
l 分子靶向治疗又称“可区分敌我的生物导 弹”，传统化疗则称为“不分敌我的导弹”。
9
吉非替尼是靶向治疗NSCLC的首选药物
吉非替尼为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成、
肺癌的靶向治疗法
点击开始吧
.
1
目录
1
肺癌概况
2
什么是靶向治疗法？
3
伊瑞可靶向治疗NSCLC
.
2
肺癌概况
第一章
肺癌概况
肺癌危害
.
NSCLC的治疗方法
3
肺癌概况
肺癌靶向治疗及免疫治疗浅谈培训课件
具体用法：
*
肺癌靶向治疗及免疫治疗浅谈
若一线化疗之前检测出ALK重排，首选用药艾乐替尼（Alectinib）、克唑替尼（Crizotinib）或色瑞替尼（Ceritinib）； 若一线化疗过程中检测出ALK重排，则完成化疗用药方案，或者中断化疗，首选用药艾乐替尼、克唑替尼或色瑞替尼。 如果进展，可选择换用艾乐替尼、色瑞替尼或布格替尼（Brigatinib）。
EGFR-TKI耐药的分子机制
*
肺癌靶向治疗及免疫治疗浅谈
在TKI耐药性的EGFR突变患者中，T790M 出现的几率高达50% T790M：20外显子第790位点蛋氨酸 (M)替代苏氨酸(T)，出现了位阻效应，减弱了与EGFR的ATP结合力；T790M突变增加了EGFR- L858R突变体与ATP的亲和力，而产生对TKI的获得性耐药 T790M可直接影响药物发挥作用，当患者被检测到出现T790M 突变后，即出现对厄洛替尼耐药性现象；但当突变只出现在第19位外显子时，耐药性情况则可能出现逆转基于此现象，靶向T790M突变出现了所谓第三代治疗EGFR-TKIs耐药性药物AZD9291（奥希替尼）
具体用法
*
肺癌靶向治疗及免疫治疗浅谈
首选克唑替尼，可选色瑞替尼，用法用量参照上文。
3.ROS1重排阳性
*
肺癌靶向治疗及免疫治疗浅谈
一线使用达拉非尼联合曲美替尼（Dabrafenib + trametinib）。发生进展后考虑一线化疗。 药物用法及用量 达拉非尼口服150mg，1日2次（间隔12小时），曲美替尼口服2mg，一日1次，达拉非尼应于每日同一时间服用，二者均应至少于餐前1小时或餐后2小时服用。 如漏服，达拉非尼不得在下次给药前6小时补服，曲美替尼不得在下次给药前12小时内补服。
*
肺癌靶向治疗及免疫治疗浅谈
若一线化疗之前检测出ALK重排，首选用药艾乐替尼（Alectinib）、克唑替尼（Crizotinib）或色瑞替尼（Ceritinib）； 若一线化疗过程中检测出ALK重排，则完成化疗用药方案，或者中断化疗，首选用药艾乐替尼、克唑替尼或色瑞替尼。 如果进展，可选择换用艾乐替尼、色瑞替尼或布格替尼（Brigatinib）。
EGFR-TKI耐药的分子机制
*
肺癌靶向治疗及免疫治疗浅谈
在TKI耐药性的EGFR突变患者中，T790M 出现的几率高达50% T790M：20外显子第790位点蛋氨酸 (M)替代苏氨酸(T)，出现了位阻效应，减弱了与EGFR的ATP结合力；T790M突变增加了EGFR- L858R突变体与ATP的亲和力，而产生对TKI的获得性耐药 T790M可直接影响药物发挥作用，当患者被检测到出现T790M 突变后，即出现对厄洛替尼耐药性现象；但当突变只出现在第19位外显子时，耐药性情况则可能出现逆转基于此现象，靶向T790M突变出现了所谓第三代治疗EGFR-TKIs耐药性药物AZD9291（奥希替尼）
具体用法
*
肺癌靶向治疗及免疫治疗浅谈
首选克唑替尼，可选色瑞替尼，用法用量参照上文。
3.ROS1重排阳性
*
肺癌靶向治疗及免疫治疗浅谈
一线使用达拉非尼联合曲美替尼（Dabrafenib + trametinib）。发生进展后考虑一线化疗。 药物用法及用量 达拉非尼口服150mg，1日2次（间隔12小时），曲美替尼口服2mg，一日1次，达拉非尼应于每日同一时间服用，二者均应至少于餐前1小时或餐后2小时服用。 如漏服，达拉非尼不得在下次给药前6小时补服，曲美替尼不得在下次给药前12小时内补服。
肺癌化疗及靶向治疗PPT课件
23
来源不同
规格与辅料不同
紫杉醇 规格： 30mg/瓶。 辅料： 聚氧乙基蓖 麻油，无水乙醇。 多西他赛 规格： 20mg/瓶。 辅料： 吐温（聚山 梨酯）80
紫杉醇来源于美国西部紫
杉树皮中分离得到 多西紫杉醇来源于欧洲针 叶为原料的半合成品
24
长春瑞滨 N
NP方案 长春瑞滨+顺铂
机制：与β -微管蛋白共价结合位点结合，阻滞微管蛋白聚合成微管并 诱导微管解聚，干扰细胞有丝分裂达到抗肿瘤作用。 临床药理：通过肝P450同工酶CYP3A4代谢，半衰期18-49h。血胆红素水 平大 于1.5mg/dl的患者，第一次给药剂量应减少50%。
MTX 甲氨蝶呤 5-FU 氟尿嘧啶 FT-207 替加氟 S-1 替吉奥（替加氟 吉美嘧啶 奥替拉西钾） Xeloda 卡培他滨 GEM 吉西他滨 MTA 培美曲塞
抗恶性肿瘤药物按作用机制分类
干扰核酸生物合成的药物
抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌 呤、喷司他丁等。 抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用， 如：氟尿嘧啶。 抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。 核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲。 DNA多聚酶抑制剂：如阿糖胞苷。
肿瘤细胞增殖周期
肿瘤细胞增殖周期：增殖、非增殖两个细胞群 增殖细胞群：是指处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们 对肿瘤的生长、复发和转移起决定性作用。 细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成 为止。 所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程；
细胞增殖周期分为四期
肿瘤细胞的增殖动力学
肺癌的免疫靶向治疗ppt课件
次要终点
ASCO 2015. Abs. 8009.
ORR，% （95% CI）
P值
最佳缓解，% CR PR SD PD 无法判断
中位DOR，月 （范围）
中位TTR，月 （范围）
次要终点
Nivolumab N=135
20 （14,28）
0.0083
多西他赛 N=137
9 （5,15）
1 19 29 41 10
患者根据既往维持治疗和治疗线数分层（二线 vs 三线）
PD-L1表达利用Dako/BMS自动化IHC分析14，15
a 维持治疗包括培美曲塞，贝伐单抗，或厄洛替尼；b 由研究者评估的RECISTv1.1标准
主要终点 OS
ORR
ORR (95%CI) Odds Ratio (95%CI) P value a 最佳总体缓解，%
N=582
随机分组 1：1
Nivolumab 3mg/kg iv q2w直到疾病进展 或 不可耐受的毒性 N=292
多西他赛 75mg/m2 q3w 直到疾病进展 或
不可耐受的毒性 N=290
主要终点：
- OS 次要终点： - ORR b - PFS b - 安全性 - 根据PD-L1表达 的疗效
- 生活质量 （LCSS）
究（CheckMate 017）
ASCO 2015. Abstract 8009.
研究设计
• IIIb/IV期 鳞状NSCLC • 既往接受过1次含铂双
药化疗
• ECOG PS 0-1 • 对治疗前的肿瘤标本
（档案标本或新鲜标本） 进行PD-L1分析
N=272
Nivolumab 3mg/kg IVgtt Q2W
肺癌靶向治疗专家共识ppt课件
基于实时荧光定量PCR基础上的方法（如 ARMS法）较直接测序法更加敏感，可检测 样品中1.0%〜0.1%的突变基因，更适合用 于肿瘤细胞含量较少的小标本检测。ARMS 方法操作简单，是目前临床上较常用的方 法，但只能检测已知的突变，检测费用较
间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因
ALK融合基因是新发现的NSCLC驱动基因， ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的 肺腺癌患者，且通常与EGFR基因突变不同 时存在于同一患者 NSCLC患者中ALK融合基因的发生率约为5% ，而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因无 突变的NSCLC患者中，ALK融合基因阳性率 达25%；我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌 患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%
厄洛替尼治疗均可获益； 2、19外显子缺失的PFS更长（15.3月vs.12.5月，HR=0.58，P=0.0567），
但无显著差异。 3、对c-MET、K-ras、PTEN等标志物检测，未发现可进一步优化治疗策略。
首个证实EGFR突变NSCLC患者，厄洛替尼一线治疗显著优于G/C方案
EGFR-TKI一线治疗
一线治疗 维持治疗 二线及后续治疗 EGFR-TKI耐药后的治疗
EGFR-TKI一线治疗
研究
RR
中位PFS
IPASS
71% vs 47%
9.8 vs 6.4 月
WJTOG 3405
62% vs 32%
9.6 vs 6.6月
NEJGSG002
73% vs 30%
10.8 vs 5.4 月
OPTIMAL EURTAC LUX-LUNG 3 LUX-LUNG 6
83% vs 36% 58% vs 15% 61% vs 22% 67% vs 23%
间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因
ALK融合基因是新发现的NSCLC驱动基因， ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的 肺腺癌患者，且通常与EGFR基因突变不同 时存在于同一患者 NSCLC患者中ALK融合基因的发生率约为5% ，而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因无 突变的NSCLC患者中，ALK融合基因阳性率 达25%；我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌 患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%
厄洛替尼治疗均可获益； 2、19外显子缺失的PFS更长（15.3月vs.12.5月，HR=0.58，P=0.0567），
但无显著差异。 3、对c-MET、K-ras、PTEN等标志物检测，未发现可进一步优化治疗策略。
首个证实EGFR突变NSCLC患者，厄洛替尼一线治疗显著优于G/C方案
EGFR-TKI一线治疗
一线治疗 维持治疗 二线及后续治疗 EGFR-TKI耐药后的治疗
EGFR-TKI一线治疗
研究
RR
中位PFS
IPASS
71% vs 47%
9.8 vs 6.4 月
WJTOG 3405
62% vs 32%
9.6 vs 6.6月
NEJGSG002
73% vs 30%
10.8 vs 5.4 月
OPTIMAL EURTAC LUX-LUNG 3 LUX-LUNG 6
83% vs 36% 58% vs 15% 61% vs 22% 67% vs 23%
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腺癌 (65%)
EGFR途径药物
• EGFR单克隆抗体结合 (cetuximab） • 下游的小分子 TKIs (erlotinib和gefitinib [Iressa]).
Gefitinib上市前
• 选择性EGFR TK inhibitor
• 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治 疗 起初的研究是满意的。
肺癌的靶 向治疗
Growth factors
Angiogenesis Disseminating tumour cells
靶点
Signal transduction
Invasion
Cell cycle control
Tumour vasculature
Proliferating tumour cells
• gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、 PFS和TTP
• Phase II trials 研究了单药解救治疗的疗效， 对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒 性也适度。
Gefitinib上市后
• ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), 安慰剂对照随机的 Phase III trial。 1,600 复治病人, 结果没有统计学上的生存期的 差异。
和3/4度皮疹 (10% vs <1%)发生率稍高.
EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC
西妥昔单抗( C-225)
• 是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗, 可以阻 断EGF 和TGFα与EGFR 的结合。这一竞争性 结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸 激酶活性和其后的肿瘤生长。
• erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优 势
• FDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC （至少先前有一个化疗方案失败）.
Erlotinib—TRIBUTE研究
• 北美TRIBUTE 研究，Phase III 试验，1059 初 治病人，随机接受 erlotinib (150 mg/d)或者安 慰剂联合carboplatin-paclitaxel
• 结直肠癌和头颈部鳞癌(Median survival 54m vs. 28m ,P=0.02) 有效
Cetuximab—临床研究
• NSCLC研究正在进行。 • 一线转移性NSCLC中，研究了cetuximab联合
PC, GCb, and VC. • 二线治疗中, 报道了docetaxel (75mg/m2 I.V.
every 3 weeks)联合cetuximab (400mg/m2 I.V. week 1, then 250 mg/m2 weekly thereafter) 治 疗 EGFR-positive肿瘤. 化疗失败的病人中仍有 25%-30% 的RR. • 一个Phase III trial 正在比较docetaxel或 pemetrexed± cetuximab的疗效
• 不再推荐使用。 • 上市后第二个试验——INTEREST, 在1,400个
复治的有转移或复发的病人中比较了docetaxel 和gefitinib 的疗效，2007年将公布结果.
Erlotinib
• Erlotinib,另一种奎那唑啉类化合物, 可选择 性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并减少 EGFR 的自身磷酸化作用, 从而导致细胞生 长停止和走向凋亡
EGFR靶向治疗的疗效预测标志
• EGFR治疗效果不同？ • 亚组分析现实了 在日本人种中女性、不
吸烟、支气管肺泡癌的总有效率高， • 其存在高频的EGFR mutations
4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）； 5. 血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab
(Avastin)；
靶向治疗的常见种类
6. 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； 7. IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541； 8. mTOR激酶抑制剂，如CCI－779； 9. 泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； 10.其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶
Erlotinib—TALENT研究
• TALENT研究，国际 Phase III trial ， 1172个 初治进展期NSCLC病人随机接受 erlotinib （150 mg /d） 或安慰剂 联合6周期 GP方案
• Erlotinib ＋GP没有改善 OS、TTP和QOL • 毒性相似， erlotinib 组3/4度腹泻 (6% vs <1%)
靶向治疗的常见种类
1. 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制 剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替 尼（Erlotinib, Tarceva）；
2. 抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）；
3. 抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）；
（HDACs）抑制剂等。
EGFR
• the epidermal growth factor • transforminsecondary signaling pathways,
EGFR变异和过表达
• 60% to 80% 肺癌病人的EGFR变异或上调 • EGFR过表达：肺鳞癌 (84%), 大细胞(68%),
• OS、MTTP、客观反应无差异 • 副作用相似， erlotinib组腹泻发生率稍高
(47.7% vs 43.2%).
Erlotinib—TRIBUTE研究
• TRIBUTE研究亚组分析显示 • 不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的
益处(median survival, 23 vs 10 months; hazard ratio, 0.49; 95% confidence interval, 0.28-0.85)
EGFR途径药物
• EGFR单克隆抗体结合 (cetuximab） • 下游的小分子 TKIs (erlotinib和gefitinib [Iressa]).
Gefitinib上市前
• 选择性EGFR TK inhibitor
• 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治 疗 起初的研究是满意的。
肺癌的靶 向治疗
Growth factors
Angiogenesis Disseminating tumour cells
靶点
Signal transduction
Invasion
Cell cycle control
Tumour vasculature
Proliferating tumour cells
• gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、 PFS和TTP
• Phase II trials 研究了单药解救治疗的疗效， 对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒 性也适度。
Gefitinib上市后
• ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), 安慰剂对照随机的 Phase III trial。 1,600 复治病人, 结果没有统计学上的生存期的 差异。
和3/4度皮疹 (10% vs <1%)发生率稍高.
EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC
西妥昔单抗( C-225)
• 是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗, 可以阻 断EGF 和TGFα与EGFR 的结合。这一竞争性 结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸 激酶活性和其后的肿瘤生长。
• erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优 势
• FDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC （至少先前有一个化疗方案失败）.
Erlotinib—TRIBUTE研究
• 北美TRIBUTE 研究，Phase III 试验，1059 初 治病人，随机接受 erlotinib (150 mg/d)或者安 慰剂联合carboplatin-paclitaxel
• 结直肠癌和头颈部鳞癌(Median survival 54m vs. 28m ,P=0.02) 有效
Cetuximab—临床研究
• NSCLC研究正在进行。 • 一线转移性NSCLC中，研究了cetuximab联合
PC, GCb, and VC. • 二线治疗中, 报道了docetaxel (75mg/m2 I.V.
every 3 weeks)联合cetuximab (400mg/m2 I.V. week 1, then 250 mg/m2 weekly thereafter) 治 疗 EGFR-positive肿瘤. 化疗失败的病人中仍有 25%-30% 的RR. • 一个Phase III trial 正在比较docetaxel或 pemetrexed± cetuximab的疗效
• 不再推荐使用。 • 上市后第二个试验——INTEREST, 在1,400个
复治的有转移或复发的病人中比较了docetaxel 和gefitinib 的疗效，2007年将公布结果.
Erlotinib
• Erlotinib,另一种奎那唑啉类化合物, 可选择 性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并减少 EGFR 的自身磷酸化作用, 从而导致细胞生 长停止和走向凋亡
EGFR靶向治疗的疗效预测标志
• EGFR治疗效果不同？ • 亚组分析现实了 在日本人种中女性、不
吸烟、支气管肺泡癌的总有效率高， • 其存在高频的EGFR mutations
4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）； 5. 血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab
(Avastin)；
靶向治疗的常见种类
6. 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； 7. IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541； 8. mTOR激酶抑制剂，如CCI－779； 9. 泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； 10.其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶
Erlotinib—TALENT研究
• TALENT研究，国际 Phase III trial ， 1172个 初治进展期NSCLC病人随机接受 erlotinib （150 mg /d） 或安慰剂 联合6周期 GP方案
• Erlotinib ＋GP没有改善 OS、TTP和QOL • 毒性相似， erlotinib 组3/4度腹泻 (6% vs <1%)
靶向治疗的常见种类
1. 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制 剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替 尼（Erlotinib, Tarceva）；
2. 抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）；
3. 抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）；
（HDACs）抑制剂等。
EGFR
• the epidermal growth factor • transforminsecondary signaling pathways,
EGFR变异和过表达
• 60% to 80% 肺癌病人的EGFR变异或上调 • EGFR过表达：肺鳞癌 (84%), 大细胞(68%),
• OS、MTTP、客观反应无差异 • 副作用相似， erlotinib组腹泻发生率稍高
(47.7% vs 43.2%).
Erlotinib—TRIBUTE研究
• TRIBUTE研究亚组分析显示 • 不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的
益处(median survival, 23 vs 10 months; hazard ratio, 0.49; 95% confidence interval, 0.28-0.85)