肿瘤发生机制研究进展

1.2 癌的干细胞学说
癌干细胞学说包括两个重要方面： 癌干细胞学说包括两个重要方面： （1）癌干细胞起源于具有自我更新能力 的一小群组织细胞。该群细胞通过遗传学 的一小群组织细胞。该群细胞通过遗传学 和表遗传学改变获得了致癌性 获得了致癌性； 和表遗传学改变获得了致癌性； 此外，增殖的祖细胞 progenitor） 祖细胞（ 此外，增殖的祖细胞（progenitor）也 可获得自我更新和致癌性而成为癌干细胞。 可获得自我更新和致癌性而成为癌干细胞。 在该过程中自我更新调节过程的失控 自我更新调节过程的失控， 在该过程中自我更新调节过程的失控， 导致干细胞的扩增，是癌变的关键事件。 导致干细胞的扩增，是癌变的关键事件。
（5）小鼠恶性畸胎瘤的单个癌细胞被注 ） 射进胚泡，以发育形成嵌合小鼠， 射进胚泡，以发育形成嵌合小鼠，在该小 嵌合小鼠 鼠中观察到癌细胞参与许多正常组织的分 鼠中观察到癌细胞参与许多正常组织的分 化，包括参与生殖系发育形成有生殖功能 的精子，并生出明显正常的第二代。 的精子，并生出明显正常的第二代。 明显正常的第二代
造血干细胞在一定的微环境和某些因素的调节下，增殖分化 造血干细胞在一定的微环境和某些因素的调节下， 为各类血细胞的祖细胞，称造血祖细胞（ 为各类血细胞的祖细胞，称造血祖细胞（hemopoietic progenitor）， ），它也是一种相当原始的具有增殖能力的细 progenitor），它也是一种相当原始的具有增殖能力的细 胞）。
随着肿瘤发生的分子水平的研究进展， 随着肿瘤发生的分子水平的研究进展， 人们也发现了大量有悖于体细胞突变学说 的实验结果， 的实验结果，并由此对现行的体细胞突变 学说提出质疑， 学说提出质疑，这些发现主要有以下几个 方面： 方面：
⑴化学致癌物的致癌作用与致突变作 用相符性不一致。 用相符性不一致。
3在肿瘤治疗方面体细胞突变学 1. 3在肿瘤治疗方面体细胞突变学 说与癌干细胞学说的比较
建立在体细胞突变学说基础上的大量杀伤癌细 建立在体细胞突变学说基础上的大量杀伤癌细 胞治疗理念，没有明显地提高肿瘤的疗效。 胞治疗理念，没有明显地提高肿瘤的疗效。 肿瘤干细胞学说认为，该问题的出现首先是肿 肿瘤干细胞学说认为， 瘤药物筛选时的靶点存在问题所致。 瘤药物筛选时的靶点存在问题所致。在动物模型 靶点存在问题所致 及肿瘤治疗中很可能杀灭的是相对快周期的、 及肿瘤治疗中很可能杀灭的是相对快周期的、不 很可能杀灭的是相对快周期的 同分化程度的癌细胞，而癌干细胞仍存活， 同分化程度的癌细胞，而癌干细胞仍存活，并导 致肿瘤的复发与转移。 致肿瘤的复发与转移。
这些细胞本身就有很强的增值能力和分化能力， 这些细胞本身就有很强的增值能力和分化能力， 且其代谢旺盛， 且其代谢旺盛，很容易受致癌物作用而出现表型的 改变。 改变。
2.癌细胞的增殖与转移： 2.癌细胞的增殖与转移： 癌细胞的增殖与转移 以前人们认为细胞癌变后就有很强 的增殖能力和转移能力。现在证明， 的增殖能力和转移能力。现在证明， 至少不是每个癌细胞，很可能仅有癌 至少不是每个癌细胞，很可能仅有癌 变的干细胞才有增殖和转移的能力。 变的干细胞才有增殖和转移的能力。
（2）只有少量的癌干细胞有自我更新能 参与肿瘤维持和转移。 力，参与肿瘤维持和转移。其余大多癌细胞 没有这一能力， 通过不同的机制而丢失。 没有这一能力，并通过不同的机制而丢失。 与组织干细胞一样， 与组织干细胞一样，癌干细胞除可以通 过对称分裂和不对称分裂， 过对称分裂和不对称分裂，扩增和维持癌干 细胞库、产生不同分化程度的癌细胞（ 细胞库、产生不同分化程度的癌细胞（异质 还可以通过对称分裂 称分裂产生两个祖细 性）外，还可以通过对称分裂产生两个祖细 分化为正常的成熟细胞）。 ）。这可导致癌 胞（分化为正常的成熟细胞）。这可导致癌 干细胞的耗尽， 干细胞的耗尽，促进这类分裂可望成为新的 肿瘤治疗策略。 肿瘤治疗策略。
肿瘤发生机制研究进展
——体细胞突变学说回顾与挑战 体细胞突变学说回顾与挑战
一. 问题提出： 问题提出： “体细胞突变理论”: 体细胞突变理论” 癌是体细胞突变积累的结果。 癌是体细胞突变积累的结果。
细胞癌变的复杂过程
Citated from: Cell 2002.
在这一理论指导下: 在这一理论指导下: 美国：2000亿 30年 美国：2000亿，30年； 我国： 25%； 我国：5年生存率∠25%； 人类常见的癌变如肺癌、乳腺癌、 人类常见的癌变如肺癌、乳腺癌、结肠 癌和前列腺癌转移患者的治愈率仍然定 留在数十年前的水平。 留在数十年前的水平。 提示该领域的一些假说和研究方向可能 存在问题。 存在问题。根据近几年肿瘤表遗传学和 干细胞的研究进展，至少有3 干细胞的研究进展，至少有3个方面问题 值得反思： 值得反思：
癌干细胞有很强的抗凋亡能力。 癌干细胞有很强的抗凋亡能力。多数癌干细
胞处于G 对周期特异性药物不敏感； 胞处于G0期，对周期特异性药物不敏感；干细胞还可以通 过提高转运蛋白、 糖蛋白和抗凋亡蛋白Bcl- 的表达等， 过提高转运蛋白、p-糖蛋白和抗凋亡蛋白Bcl-2的表达等， Bcl 从而增加癌干细胞的抗凋亡能力。 从而增加癌干细胞的抗凋亡能力。
3.癌变机制： 3.癌变机制： 癌变机制 以前的癌变机制只对了一半， 以前的癌变机制只对了一半，不仅 有细胞突变，且有表遗传学的改表。 有细胞突变，且有表遗传学的改表。 表遗传学的改表 这些有关肿瘤发生机制的理论方面 的新发现，必将为肿瘤发病、 的新发现，必将为肿瘤发病、早期预防 和治疗的研究带来新的突破。 和治疗的研究带来新的突破。
1.癌细胞的起源： 1.癌细胞的起源： 癌细胞的起源
以前认为癌细胞都来源于体细胞突变。 以前认为癌细胞都来源于体细胞突变。目前许 多研究证实，这种观点是错的， 多研究证实，这种观点是错的，至少不是每种肿瘤 或每一个肿瘤都是体细胞突变导致的， 或每一个肿瘤都是体细胞突变导致的，很可能仅仅 是干细(stem cells)） 造血祖细胞： 是干细(stem cells)）或早期祖细胞（造血祖细胞：
⑶应用大鼠乳腺组织重组模型和化学诱变 剂处理的研究表明， 剂处理的研究表明，乳腺上皮组织细胞的 恶性转化仅发生在体内用亚硝基甲基脲 （NMU）处理的间质，而与上皮细胞本身 NMU）处理的间质， 是否受处理无关，可见间质是原始的靶点， 是否受处理无关，可见间质是原始的靶点， 间质是原始的靶点 异常的间质与上皮细胞的相互作用是转化 的关键； 的关键；
因此， 因此，认为细胞的恶性转化至 少部分是通过组织紊乱导致的基因 表达异常，而不是基因结构的改变。 表达异常，而不是基因结构的改变。
三.体细胞突变学说面临的挑战
随着不符合体细胞突变学说研究结果的 随着不符合体细胞突变学说研究结果的 不符合体细胞突变学说 增加，近年来有许多学者提出了不同的癌变 增加， 机制，主要有以下几种： 机制，主要有以下几种：
⑶家族或遗传性癌症综合征多为肿瘤抑制 基因种系突变所引起； 基因种系突变所引起； 在一定环境条件下个体肿瘤易感性， ⑷在一定环境条件下个体肿瘤易感性，是 由个体基因型的多态性所决定； 由个体基因型的多态性所决定； 大部分致癌剂是诱变剂， ⑸大部分致癌剂是诱变剂，并发现致癌剂 DNA分子结合形成加合物 分子结合形成加合物。 与DNA分子结合形成加合物。
⑵任何材料的光滑薄片植入小鼠皮下 可诱发肉瘤， 可诱发肉瘤，若薄片的表面适当地粗 糙，就不会有肿瘤的形成。 就不会有肿瘤的形成。
显然这一发现很难用突变理论解释。有 显然这一发现很难用突变理百度文库解释。 作者认为这是由于组织结构紊乱， 作者认为这是由于组织结构紊乱，或是创 炎症引起表遗传学改变的结果； 引起表遗传学改变的结果 伤、炎症引起表遗传学改变的结果；
二.癌变过程中体细胞突变学说的回顾
1.体细胞突变学说的诞生及其历史作用： 1.体细胞突变学说的诞生及其历史作用： 体细胞突变学说的诞生及其历史作用
肿瘤体细胞突变学说核心： 肿瘤体细胞突变学说核心：肿瘤是从单个细 经突变积累的多阶段过程而行成； 胞、经突变积累的多阶段过程而行成；每一个癌 细胞均有形成癌的能力。 细胞均有形成癌的能力。这一理论在一段时间内 得到普遍接受。其主要依据： 得到普遍接受。其主要依据： 实验证明单克隆学说的存在； 单克隆学说的存在 ⑴实验证明单克隆学说的存在； ⑵原癌基因的活化和肿瘤抑癌基因的灭活及 其导致的正常细胞周期和凋亡的失控 正常细胞周期和凋亡的失控。 其导致的正常细胞周期和凋亡的失控。 100多种癌基因及30多种抑癌基因发现 多种癌基因及30多种抑癌基因发现； 100多种癌基因及30多种抑癌基因发现；
干细胞通过对称分裂产生两个相同的干 干细胞通过对称分裂产生两个相同的干 对称分裂 细胞（自我更新），在必要时扩大干细 细胞（自我更新），在必要时扩大干细 ）， 胞库；通过不对称分裂 不对称分裂产生一个干细胞 胞库；通过不对称分裂产生一个干细胞 或一个祖细胞。祖细胞经有限增殖（失 或一个祖细胞。祖细胞经有限增殖（ 去自我更新能力） 去自我更新能力）最终分化成为成熟细 胞，在组织中分化和分化中的细胞占绝 大多数。 大多数。
1.癌干细胞学说 1.癌干细胞学说
癌干细胞学说是近几年来的研究 热点，随着白血病、 热点，随着白血病、乳腺癌和脑肿瘤 等干细胞的纯化鉴定， 等干细胞的纯化鉴定，日益增多的研 究者开始接受这一学说。 究者开始接受这一学说。
1.1.干细胞 1.1.干细胞
干细胞是具有自我更新和多向分化潜能的 细胞群。 细胞群。 胚胎干细胞：可无限制地增殖并能分化形 胚胎干细胞：可无限制地增殖并能分化形 成胚胎组织细胞； 成胚胎组织细胞； 成体干细胞： 成体干细胞：位于特定组织微环境 微生态龛）。可增生、 ）。可增生 （niche 微生态龛）。可增生、分化成为所在 器官的一种以上类型的成熟细胞， 器官的一种以上类型的成熟细胞，更新修复衰 老或损伤的组织。 老或损伤的组织。
生存的癌干细胞成为复发和转移的 种子” 生存的癌干细胞成为复发和转移的“种子”。 癌干细胞成为复发和转移的“ 以往肿瘤疗效差的根本原因是靶细胞错了。 以往肿瘤疗效差的根本原因是靶细胞错了。今 根本原因是靶细胞错了
后应开发癌干细胞特异性的靶向治疗，目前已取得进展。 应开发癌干细胞特异性的靶向治疗，目前已取得进展。
上述肿瘤分子遗传学的研究促进了整个分子生物学的发展； （上述肿瘤分子遗传学的研究促进了整个分子生物学的发展； 在一定程度上也促成了人类基因组计划及后续计划的提出和 实施）
由此看来， 由此看来，体细胞突变理论对现代分子生 物学和肿瘤学的发展作出过重要贡献。 物学和肿瘤学的发展作出过重要贡献。
2.不支持体细胞突变学说的研究发现 2.不支持体细胞突变学说的研究发现
⑷癌症的自然消退
在临床上早已有确证的事实。 在临床上早已有确证的事实。 此现象在小儿ⅣS期的神经母细胞瘤较 此现象在小儿ⅣS期的神经母细胞瘤较 ⅣS 为常见。在少数病例经病理研究证实，是 为常见。在少数病例经病理研究证实， 神经母细胞自发成熟而出现消退。 神经母细胞自发成熟而出现消退。肿瘤通 自发成熟而出现消退 过分化逆转为正常表型很难用突变理论来 过分化逆转为正常表型很难用突变理论来 逆转 解释。 解释。
癌体细胞突变学说与癌干细胞学说的比较 癌体细胞突变学说 癌变的靶细胞 癌变的关键机制 癌的维持与转移 癌异质性 癌的治疗策略 所有体细胞 细胞增生、 细胞增生、凋亡的失控 所有癌细胞 癌细胞基因组的异质性 杀灭所有癌细胞 癌干细胞学说 少量的干细胞或祖细胞 干细胞自我更新能力的失控 很少量的癌干细胞 癌干细胞和不同分化程度癌细胞 特异性的杀灭癌干细胞
相符性为90％～50 相符性为90％～50％。 90％～50％。 其中包括象强致癌物TCDD 四氯二苯二恶因） TCDD（ 其中包括象强致癌物TCDD（四氯二苯二恶因） 不能确证其诱变性。 不能确证其诱变性。 提示： 提示：非遗传毒性致癌剂及其不同与体细胞突 变学说的致癌机制的存在。 变学说的致癌机制的存在。 已证实这种现象可能是通过表遗传学 过表遗传学、 已证实这种现象可能是通过表遗传学、间隙连 接细胞通讯（GJIC）等机制产生作用的结果； 接细胞通讯（GJIC）等机制产生作用的结果；