细胞自噬研究综述
走进细胞自噬
走进细胞自噬作者：Tangdl2000序言过去十年，几乎每个生命科学者都知道“凋亡”这个概念并且有意无意的将自己的研究工作与之挂钩，催生了大量文章。
同样有理由坚信未来十年“自噬”也会变成另一个“万金油”和生命科学的“闪亮新星”。
在她失去光辉前，请了解她，爱她并利用她。
楼主希望提供一个平台起到自噬基本知识的普及，让广大战友快速了解该领域的那些人、那些事、和那些所谓的突破性进展。
并且结合自己的兴趣点深挖和追踪。
聚焦自噬（autophagy）是继凋亡（apoptosis）后，当前生命科学最热的研究领域，Pubmed记录的文献数量在最近4年呈爆炸式增长，其中2006年以前相关文献大约1500条。
2007年是自噬研究有历史意义的一年，召开了第一次自噬国际会议，与会人员构成自噬学术圈的奠基者，并且在各自领域宣传和研究一些基本概念。
2007年到2010年9月短短三年文献发表量达到大约4400条。
发现比利时科学家Christian de Duve在上世纪50年代通过电镜观察到自噬体（autophagosome）结构，并且在 1963 年溶酶体国际会议（CIBA Foundation Symposium on Lysosomes）上首先提出了“自噬”这种说法。
因此Christian de Duve 被公认为自噬研究的鼻祖（参见： /bbs/thread/18181343 ）。
Christian de Duve 也因发现溶酶体，于1974年获得诺贝尔奖（获奖论文参见 /bbs/thread/18188745 ）。
分类目前根据发生过程分为三类：Macroautophagy，Microautophagy和Chaperone-mediated autophagy （CMA),通常说的自噬泛指Macroautophagy，本贴若无特殊说明都指第一类。
概念和基本过程自噬是细胞内的一种“自食（Self-eating）”的现象，凋亡是“自杀（Self-killing）”的现象，二者共用相同的刺激因素和调节蛋白，但是诱发阈值和门槛不同，如何转换和协调目前还不清楚（参见/bbs/thread/18184674 ）。
自噬在肝细胞癌治疗中的研究进展
自噬在肝细胞癌治疗中的研究进展１㊀２１０００２㊀东部战区总医院秦淮医疗区全军肝病中心２㊀通讯作者，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｅｅｐ２００２＠１６３．ｃｏｍ５７１１００㊀海南海口㊀海南现代妇女儿童医院检验科王华强，李㊀平１，２㊀㊀ʌ摘㊀要ɔ㊀自噬是细胞在自噬相关基因的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程㊂自噬对肝细胞癌的发生㊁发展具有双重作用，既能通过维持肝脏稳态清除癌细胞，又能促进肿瘤微环境中癌细胞增殖㊂目前研究发现针对肝细胞癌治疗的传统化疗药物㊁分子靶向药物㊁ＲＮＡ干扰和天然药物等均与自噬关系密切㊂大部分情况下抑制自噬可增强药物抗肝癌的活性，也有药物可直接激活自噬依赖性性癌细胞死亡㊂本文结合近年国内外研究现状，就自噬与肝细胞癌发生发展的关系和自噬调控肝细胞癌治疗的作用作一综述，以期为肝细胞癌的治疗提供新思路㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肝细胞癌；㊀自噬；㊀机制；㊀治疗中图分类号：Ｒ７３５ ７㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀文章编号：１００９⁃０４６０（２０２１）０１⁃００８９⁃０５Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ㊀㊀ＷＡＮＧＨｕａｑｉａｎｇ，ＬＩＰｉｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＨａｉｎａｎＭｏｄｅｒｎＷｏｍｅｎａｎｄＣｈｉｌｄｒｅｎＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｈａｉｋｏｕ５７１１００，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＰｉｎｇ，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｅｅｐ２００２＠１６３．ｃｏｍ㊀㊀ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓａｐｒｏｃｅｓｓｉｎｗｈｉｃｈｃｅｌｌｓｕｓｅｌｙｓｏｓｏｍｅｓｔｏｄｅｇｒａｄｅｔｈｅｉｒｄａｍａｇｅｄｏｒｇａｎｅｌｌｅｓａｎｄｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓｕｎｄｅｒｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｈａｓａｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｔｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｍａｉｎｔａｉｎｔｈｅｓｔｅａｄｙｓｔａｔｅｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒｂｙｅｌｉｍｉｎａｔｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ，ｂｕｔａｌｓｏｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇｓ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓ，ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅａｎｄｎａｔｕｒａｌｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏａｕｔｏｐｈａｇｙ．Ｉｎｍｏｓｔｃａｓｅｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｃａｎｅｎｈａｎｃｅｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｄｒｕｇｓａｇａｉｎｓｔｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｓｏｍｅｄｒｕｇｓｃａｎｄｉｒｅｃｔｌｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｄｅａｔｈ．Ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ，ｗｅｗｉｌｌｒｅｖｉｅｗｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．㊀㊀ʌＫｅｙＷｏｒｄｓɔ㊀Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ；㊀Ａｕｔｏｐｈａｇｙ；㊀Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ；㊀Ｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀在全球范围内，肝癌是导致癌症相关死亡的第四大常见原因，在发病率方面排第６位㊂肝癌以肝细胞肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）为主，尽管近年ＨＣＣ的内科治疗和外科手术方面取得了很多突破，但５年生存率仅为１８％，仅次于胰腺癌的第二大致死性肿瘤［１］㊂近年来大量研究表明，自噬可以对ＨＣＣ产生促进或抑制的双向调节，调控自噬可影响ＨＣＣ的治疗㊂本文总结了自噬与ＨＣＣ发生发展的关系以及近年自噬调控ＨＣＣ治疗的相关研究，通过全面了解自噬在ＨＣＣ中的作用，以期为ＨＣＣ的治疗提供新思路㊂１㊀自噬对ＨＣＣ发生发展的双向影响１ １㊀自噬与肿瘤发生相关㊀自噬又称Ⅱ型细胞死亡，是细胞在自噬相关基因的调控下将自身受损的细胞器和大分子物质运输到溶酶体进行消化降解的过程［２］㊂自噬在肿瘤发生发展中所扮演的角色具有促进和抑制双面作用㊂在正常情况下，细胞自噬是一种抵抗癌变的途径，自噬可以控制炎症反应㊁清除损伤坏死的细胞器㊁降低细胞内压力㊁稳定细胞基因组㊁阻止癌细胞恶变，并可以通过介导细胞凋亡和免疫反应清除癌变细胞㊂另一方面，细胞一旦发生癌变，自噬反而会扮演促进肿瘤的角色，自噬可维持肿瘤细胞稳定，为肿瘤细胞提供营养物质及能量，增强肿瘤细胞放化疗抗性等［３］㊂这种双重作用说明了自噬在肿瘤发生发展中的复杂性，深入了解自噬的调控作用，对于探索肿瘤发生机制并开拓新的治疗途径具有重要意义㊂１ ２㊀细胞自噬抑制ＨＣＣ㊀细胞自噬有利于维持肝脏的代谢稳态，一旦自噬缺陷可导致肝脏肿瘤发生㊂自噬相关基因（ａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ，ＡＴＧ）参与自噬的调控，其中ＡＴＧ５和ＡＴＧ７在肝脏高表达，Ａｔｇ５－／－和Ａｔｇ７－／－基因敲除的小鼠会发生肝脏肿瘤，通过对Ａｔｇ５ｆｌｏｘ／ｆｌｏｘ杂合小鼠的肝脏肿瘤分析发现，肿瘤源自于那些Ａｔｇ５自噬基因缺失的肝细胞［４］㊂Ｂｅ⁃ｃｌｉｎ１基因是酵母ＡＴＧ６的同系物，是哺乳动物参与自噬的特异性基因，在ＨＣＣ组织中Ｂｅｃｌｉｎ１的表达显著低于癌旁组织，且Ｂｅｃｌｉｎ１的表达与ＨＣＣ病理分级呈负相关［５］㊂自噬抑制ＨＣＣ还表现为增强自噬可直接诱导肿瘤细胞自噬性死亡㊂Ｙｕ等［６］合成了一种化合物，可通过抑制ＡＫＴ信号而激活自噬，在体外实验中表现为ＨｅｐＧ２㊁Ｈｅｐ３Ｂ㊁Ｈｕｈ⁃７和ＳＭＭＣ⁃７７２１４种肝癌细胞的增殖均被显著抑制；而在动物实验中，随着自噬的增强，裸鼠肝脏肿瘤的体积和重量均出现明显下降㊂１ ３㊀细胞自噬促进ＨＣＣ㊀自噬是细胞的一种应激反应和生存机制，其可能更有助于ＨＣＣ细胞能适应外界的一系列应激压力，从而增强ＨＣＣ细胞的增殖㊁转移能力和对治疗的抵抗㊂自噬和ＨＣＣ发生相关，研究发现二乙基亚硝胺可诱导小鼠发生ＨＣＣ，但在自噬受损小鼠中却无法发生ＨＣＣ，只能诱导出良性肿瘤［７］㊂自噬还在ＨＣＣ的发展中扮演重要角色㊂在肝癌病程的进展中，自噬体的重要标志分子ＬＣ３⁃Ⅱ的表达水平不断增加，而同时高表达ＬＣ３⁃Ⅱ和自噬起始分子ＵＬＫ１的患者具有较差的５年生存率和无进展生存率［８］㊂对于自噬的促癌作用，有研究认为自噬调节是肝癌发生的一个非常早期的事件，并且仅针对最具侵袭性的肝细胞亚群具有特异性㊂他们使用自噬诱导剂胺碘酮可显著促进肝脏癌前病变细胞的增殖能力，而使用自噬抑制剂氯喹可显著抑制肝脏癌前病变细胞的生长［９］㊂关于自噬促进肿瘤转移的分子机制，有研究认为可能和自噬激活Ｗｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，从而上调ＨＣＣ细胞中的致癌基因单羧酸转运蛋白１（ＭＣＴ１）的表达有关［１０］㊂２㊀自噬与ＨＣＣ治疗２ １㊀常规化疗药物㊀化疗是ＨＣＣ系统治疗方案之一，通过直接杀伤和诱导凋亡等途径抑制肿瘤细胞的增殖和转移，但ＨＣＣ经过多次化疗后，治疗效果往往会出现下降，而这一现象和化疗药物上调肿瘤细胞的自噬有关㊂Ｄｕ等［１１］发现奥沙利铂在抑制ＨＣＣ细胞增殖的同时也上调了ＨＣＣ细胞的自噬，当联合使用ＡＴＧ７ｓｉＲＮＡ干扰或氯喹预处理抑制ＨＣＣ自噬后，奥沙利铂诱导的ＨＣＣ细胞凋亡活性可分别上升２３％和９％，而单独使用ＡＴＧ７ｓｉＲＮＡ干扰或氯喹预处理却不能诱导ＨＣＣ的凋亡㊂Ｇｕｏ等［１２］的研究发现，顺铂和５⁃氟尿嘧啶（５⁃ＦＵ）在ＳＭＭＣ⁃７７２１㊁Ｈｅｐ３Ｂ和ＨｅｐＧ２３种不同ＨＣＣ细胞系中均可增加自噬小体的形成，使用３⁃甲基腺嘌呤（３⁃ＭＡ）或ｓｉＲＮＡ抑制自噬后可明显增强顺铂和５⁃ＦＵ的化疗效果；在动物实验中，联合自噬抑制剂组较单用顺铂组的裸鼠肝脏肿瘤平均重量减少了２８ ５７％，体积减小３３ ４％㊂Ｔｏｎｇ等［１３］研究发现培美曲塞耐药也与自噬有关，抑制自噬相关ＭＥＫ／ＥＲＫ信号通路可增强培美曲塞对ＨＣＣ细胞的化学毒性㊂有研究发现，在自噬诱导ＨＣＣ对表柔比星产生化学耐药性的过程中，热休克转录因子１（ＨＳＦ１）通过上调ＡＴＧ４Ｂ活性促进ＨＣＣ自噬，加入ＲＮＡｉ干扰ＨＳＦ１后可抑制ＨＣＣ细胞自噬，增强表柔比星的化疗效果［１４］㊂这些研究均表明自噬可诱导ＨＣＣ细胞对化疗药物产生抗性，干扰自噬是增强ＨＣＣ化疗敏感性的潜在方法㊂２ ２㊀靶向小分子㊀目前大部分研究认为，靶向药物在治疗过程中可诱导ＨＣＣ自噬从而导致耐药，抑制自噬活性可增强靶向药物抗ＨＣＣ的作用㊂索拉非尼是首个经美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准用于治疗ＨＣＣ的酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）㊂关于索拉非尼诱导自噬耐药的机制已有一系列研究，通过调控相应通路抑制自噬活性可增强索拉非尼的靶向效果㊂Ｌｉｕ等［１５］认为索拉非尼耐药和细胞内质网应激引起的自噬有关，通过ｓｉＲＮＡ干扰凋亡抑制蛋白ｃＦＬＩＰ后可降低内质网应激，减少ＨＣＣ细胞自噬，逆转索拉非尼的耐药性㊂Ｌｕ等［１６］研究发现，肝癌组织中细胞表面分子ＣＤ２４的高表达和索拉非尼耐药密切相关，他们利用ｓｈＲＮＡ干扰ＣＤ２４表达后，可激活ｍＴＯＲ／ＡＫＴ信号通路而抑制ＨＣＣ自噬，提高索拉非尼的敏感性㊂Ｔｕｒｃｉｏｓ等［１７］合成了２，５⁃二氯⁃Ｎ⁃（２⁃甲基⁃４⁃硝基苯基）苯磺酰胺（别名ＦＨ５３５），利用ＦＨ５３５及其衍生物（ＦＨ５３５⁃Ｎ）均可抑制Ｗｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，降低ＨＣＣ细胞自噬，进而增强索拉非尼对ＨＣＣ细胞的靶向抑制作用㊂除了使用ＲＮＡ干扰和合成化合物阻滞自噬外，国内学者发现［１８］中药单体２０（Ｓ）⁃人参皂苷（Ｒｇ３）也可调控自噬增加靶向药物的作用，他们发现索拉非尼联合Ｒｇ３后ＬＣ３⁃Ⅱ水平明显上调，而不同浓度（０ ５μｇ／ｍｌ㊁１μｇ／ｍｌ和２μｇ／ｍｌ）索拉非尼联合Ｒｇ３对Ｈｅｐ３Ｂ细胞抑制作用均表现为协同增强作用，他们认为Ｒｇ３可增加索拉非尼的敏感性，其机制可能是通过抑制ＨＣＣ细胞自噬活性来实现的㊂也有一些研究与这些报道相反，他们认为增强自噬可诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡，增强靶向药物的效果㊂ＡＺＤ４５４７是一种成纤维细胞生长因子受体（ＦＧＦＲ）抑制剂，在索拉非尼耐药ＨＣＣ细胞中，ＡＺＤ４５４７联合索拉非尼可增加ＬＣ３㊁Ｂｅｃｌｉｎ１蛋白水平，降低ｐ６２蛋白水平，通过增强自噬水平促进耐药ＨＣＣ发生自噬依赖性细胞死亡［１９］㊂瑞戈非尼是继索拉非尼后另一个多靶点ＴＫＩ药物，除了直接诱导ＨＣＣ细胞凋亡外，还可以通过抑制ｍＴＯＲ／ＡＫＴ信号，促使ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡［２０］㊂增强自噬促进ＨＣＣ细胞死亡这一现象可能是由于这些研究中的自噬活性更强，将肿瘤细胞保护性自噬转变为诱导细胞死亡的途径㊂２ ３㊀非编码ＲＮＡ㊀非编码ＲＮＡ（ｎｃＲＮＡ）与自噬关系密切，其中微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）和长链非编码ＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）在ＨＣＣ中经常失调，近年引起了较多的关注和研究㊂大部分报道认为ｍｉＲＮＡ通过抑制自噬具有抗肿瘤活性㊂Ｆｕ等［２１］研究发现，ｍｉＲ⁃３０ａ靶向自噬相关蛋白Ｂｅｃｌｉｎ１和ＡＴＧ５ｍＲＮＡ的３ ⁃ＵＴＲ抑制其翻译，通过下调自噬抑制ＨＣＣ细胞的生长和转移；他们还通过对５２例ＨＣＣ患者的研究发现，ｍｉＲ⁃３０ａ在肿瘤组织中显著低表达，并且与微血管转移㊁肿瘤复发呈负相关，ｍｉＲ⁃３０ａ低表达患者具有更差的生存期㊂Ｏｕ等［２２］发现ｍｉＲ⁃４９０⁃３ｐ在ＨＣＣ组织中低表达，其过表达可靶向ＡＴＧ７下调癌细胞自噬，从而抑制ＨＣＣ细胞增殖㊁延迟细胞周期并促进细胞凋亡㊂Ｊｉｎ等［２３］发现阿霉素诱导的ＨＣＣ细胞自噬降低了ｍｉＲ⁃２６水平，而ｍｉＲ⁃２６通过靶向自噬蛋白ＵＬＫ１下调自噬，可抑制ＨＣＣ细胞增殖并促进凋亡；动物实验表明，ｍｉＲ⁃２６或阿霉素均可降低裸鼠移植肝脏肿瘤的体积和重量，当ｍｉＲ⁃２６与阿霉素联合使用时，ｍｉＲ⁃２６可进一步增强ＨＣＣ对阿霉素的治疗敏感性㊂Ｒｅｎ等［２４］研究发现跨膜蛋白１６６（ＥＶＡ１Ａ）通过上调自噬促进ＨＣＣ对奥沙利铂耐药，而ｍｉＲ⁃１２５ｂ可与ＥＶＡ１ＡｍＲＮＡ的３ ⁃ＵＴＲ结合，通过下调ＥＶＡ１Ａ的翻译抑制自噬活性，提高了ＨＣＣ对奥沙利铂的敏感性㊂也有一些研究有不同结论，他们认为ｍｉＲＮＡ抑制自噬后反而起促癌作用㊂Ｙａｎｇ等［２５］研究发现，ｍｉＲ⁃１８１ａ可以通过靶向ＡＴＧ５抑制ＨＣＣ的自噬，导致ＨＣＣ细胞凋亡减少，当使用ｍｉＲ⁃１８１ａ⁃ｓｐｏｎｇｅ干扰后，ＨＣＣ肿瘤的体积和重量明显下降㊂Ｚｈｕａｎｇ等［２６］研究也发现，甘氨酸脱羧酶（ＧＬＤＣ）是ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ的靶标，ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ可下调ＧＬＤＣ活性，减少细胞自噬反而促进ＨＣＣ的增殖，干扰ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ可抑制ＨＣＣ进的展㊂ＬｎｃＲＮＡ激活自噬后在ＨＣＣ中同样具有双向调节作用，但大部分研究认为ｌＬｎｃＲＮＡ会增强自噬促进ＨＣＣ发展㊂ＬｎｃＲＮＡＨＵＬＣ是第一个在肝癌中鉴定的ｌｎｃＲＮＡ，在肝癌组织中高表达㊂研究表明ｌｎｃＲＮＡＨＵＬＣ可通过下调ｍｉＲ１５ａ来增加自噬相关基因ｐ６２㊁ＬＣ３和Ｂｅｃｌｉｎｅ⁃１的表达，激活自噬促进肝癌细胞增殖［２７］㊂ＬｎｃＲＮＡＨＯＴＡＩＲ是第一个被发现具有反式作用的ｌｎｃＲＮＡ，在多种肿瘤中表达上调且与不良预后相关㊂在肝癌中，ｌｎｃＲＮＡＨＯＴＡＩＲ可通过增加ＡＴＧ３和ＡＴＧ７表达来激活自噬，进而促进ＨＣＣ细胞增殖［２８］㊂另有一些ｌｎｃＲＮＡ，如ＰＶＴ１㊁ＨＡＧＬＲＯＳ等均可通过靶向ｍｉＲＮＡ而促进自噬，参与ＨＣＣ细胞增殖［２９⁃３０］㊂也有一些研究认为ｌｎｃＲＮＡ虽然增强自噬活性，但可诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｃｈｅｎ等［３１］研究发现ｌｎｃＲＮＡＰＴＥＮＰ１调控抑癌基因ＰＴＥＮ，过表达的ＰＴＥＮＰ１可与ｍｉＲＮＡ１７㊁ｍｉＲＮＡ１９ｂ和ｍｉＲＮＡ２０Ａ相互作用，抑制ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ致癌信号途径，引发ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｃｕｉ等［３２］报道ｌｎｃＲＮＡＨ１９在不同肿瘤中可通过不同的途径发挥致癌或抑癌的生物学功能，在肝癌中可激活ＨＣＣ细胞中的ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ⁃ｍＴＯＲ途径，增加自噬，诱导缺氧／复氧损伤，促使肝癌细胞死亡㊂２ ４㊀天然药物㊀已发现多种天然药物可调节自噬，大部分天然药物抗ＨＣＣ的机制是直接诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性死亡㊂黄当归醇（ｘａｎｔｈｏａｎｇｅｌｏｌ，ＸＧＡ）来自中药当归，可通过诱导自噬发挥抗ＨＣＣ转移的作用，该自噬是由ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲ信号通路的激活介导，因此使用３⁃ＭＡ抑制自噬后反而拮抗ＸＡＧ的抗肿瘤作用［３３］㊂槐耳颗粒是证据等级较高的可用于肝癌辅助治疗的药物，槐耳的抗肿瘤机制可能与抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通路诱导自噬有关，自噬抑制剂３⁃ＭＡ可减少槐耳处理组的自噬，降低槐耳抗肿瘤活性［３４］㊂石蒜碱（Ｌｙ⁃ｃｏｒｉｎｅ，ＬＣＣ）是一种多功能的生物活性化合物，其诱导ＨＣＣ细胞自噬性死亡和舌癌耐药相关基因（ＴＣＲＰ１）表达下调有关，而ＴＣＲＰ１可以降低Ａｋｔ的磷酸化水平并抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通路，因此ＬＣＣ可能是通过抑制ＴＣＲＰ１／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路促进肝癌细胞自噬性死亡［３５］㊂另有研究报道小檗碱㊁大蒜素㊁苦参碱㊁甘草次酸㊁蜜环菌素㊁甘草甜素㊁β⁃桧木醇㊁没食子鞣质这些天然植物来源的药物，均可通过诱导肿瘤细胞自噬性死亡而具有抗ＨＣＣ作用［３６⁃３７］㊂也有一些研究认为部分天然药物的抗ＨＣＣ作用是通过抑制自噬活性而产生的㊂一种新型姜黄素衍生物ＷＺ３５在胃癌细胞中表现出潜在的抗肿瘤活性，ＷＺ３５同样具有抗ＨＣＣ活性，其作用机制是通过下调ＹＡＰ介导的自噬活性来抑制肝癌细胞的生长［３８］㊂另一方面，在抑制自噬后，部分天然药物的抗ＨＣＣ作用进一步增强㊂来自蟾蜍毒液的蟾蜍灵可抑制ＨＣＣ的增殖并促进凋亡，使用自噬抑制剂３⁃ＭＡ或氯喹后，可进一步增强蟾蜍灵的抗ＨＣＣ作用［３９］㊂棉酚是一种黄色多酚羟基双萘醛类化合物，主要通过激活细胞凋亡表现出抗ＨＣＣ的活性㊂由于棉酚诱导的自噬可以保护ＨＣＣ细胞免受内质网应激相关凋亡的影响，因此棉酚和自噬抑制剂的联用可显著增强抗ＨＣＣ作用［４０］㊂近年报道芹菜素㊁甘草查尔酮Ａ和１８β⁃甘草次酸等天然药物都具有抗ＨＣＣ作用，但同时因诱导自噬而产生耐药，联合使用自噬抑制剂后，可明显提高抗ＨＣＣ治疗效果［４１⁃４３］㊂２ ５㊀其他治疗㊀其他抗ＨＣＣ的治疗研究也主要集中于两个方面：抑制自噬增强抗肿瘤活性，或者直接增强自噬诱导ＨＣＣ细胞死亡㊂Ｌｉｕ等［４４］报道，全长肿瘤抑素的活性片段Ｔ７肽在抗肿瘤过程中可通过抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路诱导自噬激活，联合自噬抑制剂３⁃ＭＡ可显著增强Ｔ７肽的抗ＨＣＣ作用㊂Ｘｕ等［４５］研究发现，ＨＣＣ经射频消融治疗后容易出现复发，这与残留癌细胞通过ＨＩＦ⁃１α／ＢＮＩＰ３途径激活自噬有关，他们针对ＢＮＩＰ３设计靶向抑制剂来下调自噬后，可有效阻止残留ＨＣＣ细胞的生长和转移㊂也有一些研究发现增强自噬可发生自噬相关细胞死亡，Ｌｉ等［４６］报道ＩＬ⁃３７除了抗炎细胞因子外，还具有抗ＨＣＣ作用，其通过抑制ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路上调细胞自噬活性，诱导ＨＣＣ发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｈｕａｎｇ等［４７］报道阿司匹林也具有抗肿瘤作用，可通过激活ＪＮＫ㊁ＡＭＰＫ和ＧＳＫ⁃３等信号通路上调ＵＬＫ１㊁Ｂｅｃｌｉｎ⁃１等自噬相关蛋白活性，诱导ＨＣＣ细胞发生自噬相关死亡㊂３㊀小结与展望传统观念认为自噬给肿瘤细胞提供营养物质及能量，自噬是促癌因素，抑制自噬可增强药物抗肿瘤的活性㊂然而越来越多研究表明，自噬也可诱导肿瘤细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂自噬在ＨＣＣ中具有双重作用，既能通过维持细胞稳态清除癌细胞，又能促进肿瘤微环境中癌细胞的存活㊂随着对自噬的认识不断深入，针对ＨＣＣ治疗的传统化疗药物㊁分子靶向药物㊁ＲＮＡ干扰和天然药物等均发现与自噬关系密切㊂了解ＨＣＣ不同阶段自噬作用的具体分子机制仍然是一个挑战，这种深入研究将更有助于抗ＨＣＣ的治疗㊂参考文献［１］㊀ＶｉｌｌａｎｕｅｖａＡ．ＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１９，３８０（１５）：１４５０－１４６２．［２］㊀ＬｅｖｉｎｅＢ，ＫｒｏｅｍｅｒＧ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｇｅｎｅｓ：Ａｄｉｓｅａｓｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１９，１７６（１⁃２）：１１－４２．［３］㊀陈品珍，杨丁丁，陈兴宇，等．自噬基因Ｂｅｃｌｉｎ１对乳腺癌作用的研究进展［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１９，２４（１）：８７－９１．［４］㊀ＹａｎｇＨ，ＮｉＨＭ，ＤｉｎｇＷＸ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇｐｌａｙｅｒｓｉｎａｕｔｏｐｈａｇｙｄｅｆｉ⁃ｃｉｅｎｃｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙａｎｄｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＧｅｎｅＥｘｐｒ，２０１９，１９（３）：２２９－２３４．［５］㊀ＳｕｎＨ，ＹｕＪ，ＷｅｎＺ，ｅｔａｌ．ＤｅｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＢｅｃｌｉｎ⁃１ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＢＵＯＮ，２０１９，２４（２）：６３４－６４１．［６］㊀ＹｕＭ，ＺｅｎｇＭ，ＰａｎＺ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｎｏｖｅｌａｋｔ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｅａｔｈｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０２０，１８９：１１２０７６．［７］㊀ＴｉａｎＹ，ＫｕｏＣＦ，ＳｉｒＤ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｉｂｉｔｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓｔｏｅｘｅｒｔｉｔｓｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｏｎｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏ⁃ｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２０１５，２２（６）：１０２５－１０３４．［８］㊀ＷｕＤＨ，ＷａｎｇＴＴ，ＲｕａｎＤＹ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆＵＬＫ１ａｎｄＬＣ３Ｂｉｍｐｒｏｖｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１８，９７：１９５－２０２．［９］㊀ＫｏｗａｌｉｋＭＡ，ＰｅｒｒａＡ，Ｌｅｄｄａ⁃ＣｏｌｕｍｂａｎｏＧＭ，ｅｔａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｅａｒｌｙｐｒｅｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｒａｔｌｉｖｅｒｎｏｄｕｌｅｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（５）：５７８８－５７９９．［１０］㊀ＦａｎＱ，ＹａｎｇＬ，ＺｈａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｍｏｔｅｓｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＭＣＴ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＷｎｔ／β⁃ｃａｔｅ⁃ｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＥｘｐＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１８，３７（１）：９．［１１］㊀ＤｕＨ，ＹａｎｇＷ，ＣｈｅｎＬ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１２，２７（１）：１４３－１５０．［１２］㊀ＧｕｏＸＬ，ＬｉＤ，ＨｕＦ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１２，３２０（２）：１７１－１７９．［１３］㊀ＴｏｎｇＹ，ＨｕａｎｇＨ，ＰａｎＨ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＭＥＫ／ＥＲＫａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔＨｅｐＧ２ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏ⁃ｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１５，４５６（１）：８６－９１．［１４］㊀ＺｈａｎｇＮ，ＷｕＹ，ＬｙｕＸ，ｅｔａｌ．ＨＳＦ１ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓＡＴＧ４Ｂｅｘ⁃ｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１７，４０９：８１－９０．［１５］㊀ＬｉｕＤ，ＦａｎＹ，ＬｉＪ，ｅｔａｌ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃＦＬＩＰｏｖｅｒｃｏｍｅｓａｃ⁃ｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｓｏｒａｆｅｎｉｂｖｉａｒｅｄｕｃｉｎｇＥＲｓｔｒｅｓｓ⁃ｒｅｌａｔｅｄａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１８，４０（４）：２２０６－２２１４．［１６］㊀ＬｕＳ，ＹａｏＹ，ＸｕＧ，ｅｔａｌ．ＣＤ２４ｒｅｇｕｌａｔｅｓｓｏｒａｆｅｎｉｂｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９（６）：６４６．［１７］㊀ＴｕｒｃｉｏｓＬ，ＣｈａｃｏｎＥ，ＧａｒｃｉａＣ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｉｃｆｌｕｘｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｂｙＷｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎｐａｔｈｗａｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ／ＯＬ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１９［２０２０⁃０７⁃２０］．ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／３０７９４６１３／．［１８］㊀郑㊀侠，华海清，杨爱珍，等．２０（Ｓ）⁃人参皂苷Ｒｇ３对肝癌细胞自噬介导的索拉非尼敏感性的影响［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１６，２１（４）：２９７－３０３．［１９］㊀冯㊀云，亢君君，方宗平，等．ＡＺＤ４５４７促进自噬并促进索拉非尼耐药肝癌细胞的死亡［Ｊ］．细胞与分子免疫学杂志，２０１９，３５（４）：３３９－３４３．［２０］㊀ＨａｎＲ，ＬｉＳ．Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂｄｅｌａｙｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，２０１８，７３（４）：２１８－２２２．［２１］㊀ＦｕＸＴ，ＳｈｉＹＨ，ＺｈｏｕＪ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃３０ａｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄａｎｏｉｋｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１８，４１２：１０８－１１７．［２２］㊀ＯｕＹ，ＨｅＪ，ＬｉｕＹ．ＭｉＲ⁃４９０⁃３ｐｉｎｈｉｂｉｔｓａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｔａｒｇｅｔｉｎｇＡＴＧ７ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＩＵＢＭＢＬｉｆｅ，２０１８，７０（６）：４６８－４７８．［２３］㊀ＪｉｎＦ，ＷａｎｇＹ，ＬｉＭ，ｅｔａｌ．ＭｉＲ⁃２６ｅｎｈａｎｃｅｓｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ／ＯＬ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１７［２０２０－０７－１６］ ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／３０７９４６１３／．［２４］㊀ＲｅｎＷＷ，ＬｉＤＤ，ＣｈｅｎＸ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１２５ｂｒｅｖｅｒｓｅｓｏｘ⁃ａｌｉｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇ⁃ｕｌａｔｉｎｇＥＶＡ１Ａｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９（５）：５４７．［２５］㊀ＹａｎｇＪ，ＨｅＹ，ＺｈａｉＮ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１８１ａｉｎｈｉｂｉｔｓａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＡｔｇ５ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉ（ＬａｎｄｍａｒｋＥｄ），２０１８，２３：３８８－３９６．［２６］㊀ＺｈｕａｎｇＨ，ＷｕＦ，ＷｅｉＷ，ｅｔａｌ．ＧｌｙｃｉｎｅｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｉｓｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｍｉＲＮＡ⁃３０ｄ⁃５ｐｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌ⁃ｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１９，１０（３）：１９２．［２７］㊀崔大炜，邢育柏，金宏远，等．肝癌高表达长链非编码ＲＮＡ在肝癌中的表达及其对自噬水平的影响［Ｊ］．中国医科大学学报，２０１９，４８（１１）：９７０－９７４．［２８］㊀ＹａｎｇＬ，ＺｈａｎｇＸ，ＬｉＨ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨＯ⁃ＴＡＩＲａｃｔｉｖａｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＡＴＧ３ａｎｄＡＴＧ７ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＭｏｌＢｉｏｓｙｓｔ，２０１６，１２（８）：２６０５－２６１２．［２９］㊀ＹａｎｇＬ，ＰｅｎｇＸ，ＪｉｎＨ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＰＶＴ１ｐｒｏ⁃ｍｏｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｓｃｅＲＮＡｔｏｔａｒｇｅｔＡＴＧ３ｂｙｓｐｏｎｇｉｎｇｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃３６５ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ，２０１９，６９７：９４－１０２．［３０］㊀ＷｅｉＨ，ＨｕＪ，ＰｕＪ，ｅｔａｌ．ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨＡＧＬＲＯＳｐｒｏ⁃ｍｏｔｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｈｉｂｉｔｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｉＲ⁃５０９５／ＡＴＧ１２ａｘｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１９，７３：７２－８０．［３１］㊀ＣｈｅｎＣＬ，ＴｓｅｎｇＹＷ，ＷｕＪＣ，ｅｔａｌ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＰＴＥＮＰ１ａｎｄＭｉｃｒｏＲＮＡｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１５，４４：７１－８１．［３２］㊀ＣｕｉＣ，ＬｉＺ，ＷｕＤ．Ｔｈｅｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨ１９ｉｎｄｕｃｅｓｈｙ⁃ｐｏｘｉａ／ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｈｅｈｅｐ⁃ａｔｏｍａｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｌＲｅｓ，２０１９，５２（１）：３２．［３３］㊀ＹａｎｇＸ，ＸｉｅＪ，ＬｉｕＸ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｕｃｔｉｏｎｂｙｘａｎｔｈｏａｎ⁃ｇｅｌｏｌｅｘｈｉｂｉｔｓａｎｔｉ⁃ｍｅｔａｓｔａｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍＦｕｎｃｔ，２０１９，３７（３）：１２８－１３８．［３４］㊀黎文信，王喜城，向美焕，等．槐耳通过诱导自噬抑制肝癌细胞增殖与迁移［Ｊ］．中华肝脏外科手术学电子杂志，２０１９，８（２）：１６９－１７４．［３５］㊀ＹｕＨ，ＱｉｕＹ，ＰａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＬｙｃｏｒｉｎｅＰｒｏｍｏｔｅｓＡｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄＡｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａＴＣＲＰ１／Ａｋｔ／ｍＴＯＲＡｘｉｓＩｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎＨｕｍａｎＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，２０１７，１６（１２）：２７１１－２７２３．［３６］㊀李㊀霄，张㊀玄，张卓超，等．甘草甜素体外诱导肝癌细胞ＭＨＣＣ９７⁃Ｈ自噬性死亡的实验［Ｊ］．中华肝胆外科杂志，２０１８，２４（２）：１１６－１２１．［３７］㊀ＫｗｏｎＨＹ，ＫｉｍＪＨ，ＫｉｍＢ，ｅｔａｌ．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳＩＲＴ１／ＡＭＰＫａｘｉｓｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｇａｌｌｏｔａｎｎｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅａｎｄｉｍｐａｉｒｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｌｅａｄｉｎｇｔｏｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉ⁃ｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｒｃｈＴｏｘｉｃｏｌ，２０１８，９２（１）：２４１－２５７．［３８］㊀ＷａｎｇＬ，ＺｈｕＺ，ＨａｎＬ，ｅｔａｌ．Ａｃｕｒｃｕｍｉｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ，ＷＺ３５，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｖｉａｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＹＡＰ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＦｏｏｄＦｕｎｃｔ，２０１９，１０（６）：３７４８－３７５７．［３９］㊀ＳｈｅｎｇＸ，ＺｈｕＰ，ＱｉｎＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎ⁃ｄｕｃｅｄｂｙｂｕｆａｌｉｎ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１８，３９（６）：２９３１－２９４１．［４０］㊀ＺｈａｎｇＧ，ＷａｎｇＺ，ＣｈｅｎＷ，ｅｔａｌ．Ｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｖｉａｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１９，１１３：４８－５７．［４１］㊀ＹａｎｇＪ，ＰｉＣ，ＷａｎｇＧ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｂｙａｐｉｇｅｎｉｎｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１８，１０３：６９９－７０７．［４２］㊀ＮｉｕＱ，ＺｈａｏＷ，ＷａｎｇＪ，ｅｔａｌ．ＬｉｃＡｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｔｈｒｏｕｇｈＵＬＫ１／Ａｔｇ１３ａｎｄＲＯＳｐａｔｈｗａｙｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２０１８，４１（５）：２６０１－２６０８．［４３］㊀ＣｈｅｎＪ，ＺｈａｎｇＺＱ，ＳｏｎｇＪ，ｅｔａｌ．１８β⁃Ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ⁃ａｃｉｄ⁃ｍｅｄｉ⁃ａｔｅｄｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１８，８（１）：９３６５．［４４］㊀ＬｉｕＦ，ＷａｎｇＦ，ＤｏｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ｔ７ｐｅｐｔｉｄｅｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２０１９，４４（２）：５２３－５３４．［４５］㊀ＸｕＷＬ，ＷａｎｇＳＨ，ＳｕｎＷＢ，ｅｔａｌ．Ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙａｂｌａｔｉｏｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｒａｐｉｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｒｅｓｉｄｕａｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＨＩＦ⁃１α／ＢＮＩＰ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＢＭＢＲｅｐ，２０１９，５２（４）：２７７－２８２．［４６］㊀ＬｉＴＴ，ＺｈｕＤ，ＭｏｕＴ，ｅｔａｌ．ＩＬ⁃３７ｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏ⁃ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ，２０１７，８７：１３２－１４０．［４７］㊀ＨｕａｎｇＺ，ＦａｎｇＷ，ＬｉｕＷ，ｅｔａｌ．ＡｓｐｉｒｉｎｉｎｄｕｃｅｓＢｅｃｌｉｎ⁃１⁃ｄｅ⁃ｐｅｎｄｅｎｔａｕｔｏｐｈａｇｙｏｆｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１８，８２３：５８－６４．收稿日期：２０２０－０４－０１；㊀修回日期：２０２０－０８－２４。
【细胞自噬对植物程序性死亡的控制综述】细胞的自噬
江苏农业科学２０１０年第２期李桂兰，郭彦．细胞自噬对植物程序性死亡的控制综述［Ｊ］．江苏农业科学，２０１０（２）７—９．——７一细胞自噬对植物程序性死亡的控制综述李桂兰，郭彦（聊城大学生命科学学院，山东聊城２５２０５９）摘要就细胞自噬对植物程序性死亡的控制作用，可能的调节机制，以及连接自噬和程序性死亡信号通路之间交互对话可能的介质等进行了综合阐述。
关键词细胞自噬；程序性死亡；超敏反应；促死亡信号；信号通路交互对话介质中图分类号Ｑ２５文献标志码Ａ文章编号１００２—１３０２（２０１０｝０２—０００７—０２Ｐｒｏ与细菌效应蛋白ＡｖｒＰｔｏ共表达。
或者ｅｔ９与ＡｖＯ共表达口１，或者使植物感染非寄主病原菌突变体ＰｔｏＤＣ３０００【４Ｊ．在ＡＴＧ６／Ｂｅｃｌｉｎ细胞自噬是广泛存在于真核细胞中的生命现象，是生物在其发育、老化过程中都存在的一个净化自身多余或受损细胞结构的共同机制，在进化过程中高度保守…。
植物程序性死亡（ｐｒｏｇｒａｎｉｍｅｄｃｅｌｌＪ基因沉默的植物中都表现出ＨＲ—ＰＣＤ失去控ｄｅａｔｈ，ＰＣＤ）主要包括发育过程中的ｄｅａｔｈ，ＨＲ—ＰＣＤ）以及衰老相制，说明ＡＴＧ６不仅能够限制病毒诱导的ＨＲ—ＰＣＤ传播，而且能够限制细菌、真菌及一般诱导因素诱导的ＨＲ—ＰＣＤ的扩散。
除了ＡＴＧ６／ＢｅｃｌｉｎＪ，其他的自噬基因包括ＶＰＳ３４／Ｐ１３Ｋ、ＡＴＧ３和ＡＴＧ７等对将ＨＲ—ＰＣＤ限制在感染位点也是必需的。
这些结果表明，在植物防御反应中，细胞自噬通过阻止未受感染组织的死亡来维持植物的生存¨ｌ。
在对烟草的研究中还发现，ＡＴＧ６／ＢｅｃｌｉｎＪ沉默的烟草受到ＴＭＶ感染引起ＨＲ—ＰＣＤ失控。
蔓延到未受感染的正常组织；但是１ＭＶ却仍然局限于最初的感染部位，未感染部位没检测到ＴＭＶ，并且感染部位ＴＭＶ数量增加，表明未感染组织的死亡并不是由于ＴＭＶ迁移。
同时还表明ＡＴＧ基因不仅能ＰＣＤ、植物防御反应过程中的超敏反应程序性死亡（ｈｙｐｅｒｓｅｎ—ｓｉｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌ关的ＰＣＤ。
自噬在癌症治疗中的作用机制
自噬在癌症治疗中的作用机制引言癌症是一种严重的疾病，常常导致患者生命的威胁。
目前，科学家们正在努力寻找更有效且少副作用的治疗方法。
近年来，自噬这一细胞自身调节和修复机制引起了人们的广泛关注。
本文将探讨自噬在癌症治疗中的作用机制及其潜在临床应用。
一、自噬对癌细胞存活的调节1. 促进细胞存活与逆境容忍性自噬可以帮助癌细胞抵御外部环境变化和药物暴露所带来的压力。
当癌细胞遭受到缺氧、饥饿或辐射等应激刺激时，自噬会被启动，从而提供维持基本生理功能所需的能量和物质。
这使得肿瘤细胞具备更强大的逆境容忍性，并降低了药物对其产生的杀伤效应。
2. 降解异常蛋白质和维持基因组稳定性癌症是由于细胞遭受DNA损伤、蛋白质异常积累等导致的。
自噬通过将这些异常蛋白质和有害物质降解掉，维持了正常的基因组稳定性。
此外，自噬还可以清除线粒体等细胞器中存在的损伤部分，减少 ROS 产生并抵御氧化应激。
3. 增强癌细胞移动能力自噬通过调节线粒体的数量和形态以及调控细胞内钙离子浓度等方式增强了癌细胞的迁移能力。
这种增强迁移能力与肿瘤侵袭、转移和复发相关，并可能是肿瘤治疗失败的原因之一。
二、自噬在靶向治疗中的作用1. 抑制癌药耐药性传统化疗常常遇到药物耐药问题，而自噬在逆境环境下可以帮助肿瘤细胞存活。
因此，通过干扰自噬通路抑制其对化疗药物产生保护作用成为一种有效的策略。
一些自噬抑制剂已经被用于提高化疗药物对癌细胞的杀伤效果。
2. 提高免疫治疗效果免疫治疗作为一种新的肿瘤治疗方法，通过激活机体免疫系统来识别和攻击癌细胞。
然而，某些癌细胞通过增强自噬过程来逃避免疫系统的攻击。
因此，抑制自噬这一通路可以提高免疫治疗对癌细胞的清除效果，并增强免疫应答。
三、潜在临床应用与挑战1. 自噬抑制剂的临床应用目前已有多种自噬抑制剂进入了临床试验阶段。
通过选择性地干扰自噬通路，这些药物能够增强化疗和免疫治疗的效果，并帮助预防或逆转药物耐药性。
然而，在使用这些自噬抑制剂时仍需要注意其毒副作用以及对正常细胞的影响。
细胞自噬
细胞自噬的产生与程序性死亡摘要：自噬是亚细胞膜结构发生动态变化并经溶酶体介导对细胞内蛋白质和细胞器降解的过程。
通过平衡细胞合成和分解代谢，自噬稳定细胞内环境，维持细胞的存活。
然而，过度自噬可导致细胞发生程序性细胞死亡。
自噬与凋亡在细胞死亡过程中的关系十分密切。
本文对自噬的产生以及其与凋亡的关系进行了介绍。
关键词：自噬程序性死亡信号溶酶体简介自噬(autophagy)是细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程，是真核细胞特有的生命现象。
一些蛋白质和细胞器通过自噬途径运输到溶酶体进行降解，它们通过平衡细胞合成和分解代谢以稳定细胞内环境。
在细胞饥饿、生长因子缺乏和缺氧等条件下，以及一些病理状态下，自噬对维持细胞的存活有积极作用。
然而，过度的自噬可以导致细胞的程序性死亡，称为Ⅱ型程序性细胞死亡。
根据底物的种类、转运的方式和调控机制，可将自噬分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。
巨自噬即通常所指的自噬，胞质被来源于内质网的非核糖体区域、高尔基体等脱落的双层膜所包绕。
在微自噬中也发生相同的包绕过程，但包绕底物的是自身发生内陷的溶酶体膜。
分子伴侣介导的自噬为胞浆内蛋白结合到分子伴侣后转运到溶酶体腔中，被溶酶体酶消化。
分子伴侣介导的自噬的底物是可溶的蛋白分子，所以分子伴侣介导的自噬降解途径在清除蛋白质时有选择性，而前两者无明显的选择性。
1. 自噬的产生机制1.1 自噬的诱导启动通常状况下，细胞内自噬处于一个较低的水平下，以保持内环境稳定。
但是，一旦受到外界条件（如饥饿、低氧、高温等）或内部条件（如损伤等）的刺激，自噬水平会快速上调。
一般认为自噬需要受到诱导才会发生，进而形成自噬体。
但底物的不同，对底物的识别包装机制也是不同的，自噬前体的诱导过程可以是选择性的，也可以是非选择性的，分别称为选择性自噬和非选择性自噬选择性自噬指游离膜结构识别并包裹胞质内的特殊底物形成自噬体，并将其降解，如过氧化酶体降解途径；非选择性自噬是指随机包裹细胞质形成自噬体。
自噬在细胞铁死亡发生中作用机制的研究进展
• )94 •朱 婷，等 自噬在细胞铁死亡发生中作用机制的研究进展自噬在细胞铁死亡发生中作用机制的研究进展朱婷02,范洋］,Research on the mechanism of autophagy in the occurrence of ferroptosisZHU Tig 02,FAN Yang 021 Medical Research Center , Shengjing Hospital of China Medical University , Liaoning Shenyang 110004, China ；*5 Liaoning Key Laboratory of Research ani AppUcaOoo f Ammol Modele pfc Enviroomentol ani Metabofa Diseasae , Liaoning Shenyang 110004, Chino.【收稿日期】2626 -65 -10【修回日期】2727 -06 -05［基金项目】 辽宁省科学技术计划项目(编号：2618225692)【作者单位】1中国医科大学附属盛京医院实验研究中心，辽宁沈阳000045辽宁省环境与代谢疾病动物模型研究与应用重点实验室，辽宁 沈阳 06004【作者简介】 朱婷(893 -)，女，湖北咸宁人，硕士，主要从事血液系统疾病基础与临床研究。
E-m/i ： )227024122@1630aom【通讯作者】 范洋(1975 -)，女，辽宁沈阳人，副研究员,硕士生导师,博士,主要从事血液系统疾病基础与临床研究。
E-mail ：fayyang873@ 85. om【Abstdct 】 Nowadays ,fernpUsis is a new type of non 一 apopU/c proyrammed cell death , chamcteUzed bp inx hv-pephepce and accumuhOox of lipid reactive oxy p en speOvs ( L - ROS ). AuUphaop is a highly oxsened biologicalmetano/c process is exhamoUs which is widely isvolved is bioWgical reguh/ox. S/hivs have fossd that ferroptosisand anUphaop are rehtivelp /nked ox /mor pngnssiox. AuUphaop reguhtom genes and other rehted signa/ng path- waps interact with ferroptosis process that /feet the process of cell heath. This paper will ontOne the occurrence andnguh/ox mechanism of ferroptosis and anUphagp , combined with the nW of anUphaop is the process of ferroptosis. Then,/e significance of the use of the interac/ox between anUphaop and fernpUsis for /mor treatment is abv ox- sndeeed0【Key words i ferroptosis : anUphaop , interacOox ； reguhtioxModern Oncology 2021,29(11) :"294 - )99【指示性摘要】铁死亡(ferpptoR)是近年来新发现的一种非凋亡性细胞程序性死亡方式，以铁依赖性和脂质活性氧(11/1 reactue oypen syecics.L - ROS )累积为特征。
细胞自噬调控综述
细胞自噬调控综述细胞自噬是一种基本的细胞生理过程，通过将细胞内的旧、损坏或过量的蛋白质、脂质和其他细胞器通过内涵体形成的方式，转运至溶酶体进行降解，从而维持细胞内环境的稳定。
细胞自噬在细胞生长、代谢、应激和免疫等多个生物学过程中发挥着重要的调节作用。
自噬过程包括自噬体形成、自噬体与溶酶体融合以及降解和再利用等几个关键步骤。
自噬体形成的第一步是自噬相关的膜蛋白1（Atg1）复合物的组装和自噬颗粒的源泡形成。
Atg1复合物的形成受到多个信号通路的调控，包括TORC1、AMPK和mTORC1等。
当环境条件不适宜时，TORC1的抑制和AMPK的激活会促进Atg1复合物的组装和自噬体的形成。
自噬体形成的第二步是自噬颗粒的源泡形成。
这个过程需要参与Atg9膜通路的蛋白质，Atg9的循环和运输确保了自噬颗粒的源泡的可供应性。
在自噬体形成过程中，自噬颗粒的源泡会与其他内涵体，如囊泡和高尔基体相互作用，形成包含膜蛋白、蛋白质和其他细胞器的小颗粒。
自噬体形成的最后一步是自噬颗粒与溶酶体的融合。
这个过程需要Rab蛋白和SNARE蛋白的参与。
Rab蛋白能够调节感受器和效应器的交互作用，从而促进自噬颗粒和溶酶体的融合。
SNARE蛋白作为介导细胞内膜和颗粒膜的融合的重要蛋白，也参与了自噬颗粒与溶酶体的融合。
完成融合后，自噬颗粒的内容物会被降解和再利用。
溶酶体内的酸性条件和溶酶体酶的活性可以降解自噬颗粒内的蛋白质、脂质和其他成分。
降解后的产物，如氨基酸和脂肪酸等，可以通过膜泡和溶酶体的再循环进入细胞代谢途径，供给细胞的能量和合成。
细胞自噬的调控受到多个信号通路的影响。
其中最重要的是酵母菌Target Of Rapamycin（TOR）信号通路和哺乳动物的TOR信号通路。
TOR抑制剂，如雷帕霉素可以抑制TOR活性，从而诱导细胞自噬。
此外，AMPK和蛋白激酶R1（PKR1）也能够调控细胞自噬过程。
AMPK的激活和PKR1的抑制会促进自噬体的形成和细胞自噬的进行。
细胞自噬的研究进展
细胞自噬的研究进展作者：贾静文来源：《山西农经》 2017年第3期（河南师范大学生命科学学院河南新乡453007）摘要：细胞自噬是一种在进化上高度保守的，广泛存在于真核细胞中的生命现象。
实际上，细胞自噬是细胞的一种自我保护机制，用于清除受损的细胞内含物或细胞器，对维持细胞内稳态起着重要作用。
本文综述了细胞自噬的过程与分类，并对自噬的分子机制与疾病的关系进行了概述。
关键词：自噬；分子机制；肿瘤；病毒感染文章编号：1004-7026（2017）03-0105-01 中国图书分类号：R363 文献标志码：A1 细胞自噬概述1.1 细胞自噬的分类细胞自噬是一种溶酶体依赖性的蛋白质降解途径，主要作用是降解受损的细胞器或其他内含物，利用降解产物重建细胞结构或提供ATP，从而维持细胞内环境稳定。
细胞自噬可分为3种类型：（1）巨自噬（macroautophagy）：胞质内物质通过形成自噬泡的方式，与溶酶体融合，来实现内含物的降解。
（2）微自噬（microautophagy）：溶酶体直接内吞需被清除的物质并将其降解。
（3）分子伴侣介导的自噬（chaperonemediatedautophagy，CMA）：胞质中可溶性蛋白与分子伴侣结合，并由其运送到溶酶体。
我们通常所说的自噬是指巨自噬。
1.2 细胞自噬的过程自噬的过程分为4 个阶段：（1）起始，胞质中首先形成双层分隔膜，随后向两边延伸成自噬泡（开口的）。
（2）延伸：自噬泡将需降解的胞质物质收入泡中，然后封口，称为自噬体。
（3）成熟：自噬体与内涵体融合，形成自噬内涵体，或与溶酶体结合形成自噬溶酶体。
（4）降解：自噬溶酶体内有许多酶，实现底物的降解。
严格的说，还有第五步，循环利用与重建，降解底物释放的ATP 和小分子物质被细胞重新利用或构成新的细胞结构。
2 细胞自噬的机制2.1 mTOR 信号通路mTOR 是磷脂酰肌醇-3-激酶类家族成员，在哺乳动物中有两种形式：mTOR 复合体1（对雷帕霉素敏感）和mTOR 复合体2（对雷帕霉素不敏感），mTOR 信号通路对自噬的调节大多都是负性的，即是抑制细胞自噬的。
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细胞自噬研究综述一、概述细胞自噬是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体依赖性的降解途径。
是真核生物中进化保守的对细胞内物质进行周转的重要过程。
细胞自噬导致细胞内长寿命蛋白和受损伤细胞器的降解，使细胞在应激条件下循环利用营养物质和三羧酸循环产生的ATP继续生存。
根据细胞内底物运送到溶酶体腔方式的不同，哺乳动物细胞自噬可分为微自噬（microautophagy)、巨自噬（macroautophagy）和分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediated autophagy，CMA）三种主要方式，但目前研究最为广泛的是巨自噬。
细胞自噬与细胞凋亡、细胞衰老一样，是十分重要的生物学现象，参与生物的发育、生长等多种过程，细胞自噬的异常导致癌细胞的出现。
研究表明，细胞自噬在细胞内稳态、癌症、心力衰竭、神经退行性疾病、传染病、衰老相关性疾病等生命过程中发挥着重要作用。
二、细胞自噬的形式微自噬是指溶酶体或者液泡内膜直接内陷底物包裹并降解的过程。
多在种子成熟时储藏蛋白的沉积或萌发时储存蛋白的降解中起作用。
巨自噬是在其过程中，底物蛋白被一种双层膜的结构（粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜）包裹后形成直径约400~900纳米大小的自噬小泡（autophagosome)，接着自噬小泡的外膜与溶酶体膜或者液泡膜融合，释放包裹底物蛋白的泡状结构到溶酶体或者液泡中，并最终在一系列水解酶的作用下将其降解，我们将这种进入溶酶体或者液泡腔中的泡状结构称为自噬小体。
它作用于营养缺乏条件下培养的细胞、植物的免疫反应、叶片衰老及环境胁迫应答。
介导自噬是在动物细胞衰老反应过程中，往往发生分子伴侣介导的自噬过程，保存必须的组成细胞结构的蛋白和其他材料。
三、细胞自噬的功能生理性自噬是细胞的自我保护机制，有益于细胞的生长发育，保护细胞防止代谢应激和氧化损伤，对维持细胞内稳态以及细胞产物的合成、降解和循环再利用具有重要作用；但自噬过度可能导致代谢应激、降解细胞成分、细胞死亡等，打破细胞生长和死亡（细胞死亡至少分为三种形态学上不同的进程，即细胞凋亡、自噬性细胞死亡和坏死，此处所指的死亡可能伴随着细胞自噬，过度自噬以一种不同于细胞凋亡和坏死的方式使细胞死亡，但自噬与二者还有一定的关联性，比如Bcl-2和Beclin1之间的互作）间的平衡。
自噬在多种生理病理过程中发挥重要作用。
缺血再灌注显著上调Beclin1，激发心机细胞自噬；Beclin1表达下调抑制自噬，减弱心肌损伤。
研究认为，自噬是动脉粥样硬化发展过程中的一种保护机制，因为自噬通过加工氧化修饰蛋白使斑块固化，而自噬缺陷加剧动脉粥样硬化。
在肿瘤细胞生物学上，根据细胞基因组成和细胞所处环境变化，自噬既能抑制肿瘤抑制因素发挥作用，自噬基因的缺失又可促进肿瘤的生成。
研究发现，一方面，自噬可使乳腺癌细胞继续生存；而另一方面，自噬又可导致结肠癌细胞HCT116的死亡。
目前普遍认为，在乏氧、营养缺乏、代谢应激等条件以及抗癌治疗（如化学疗法、放射疗法）等环境下，癌细胞通过自噬可以继续生存。
此外，自噬还可能继续生存。
此外，自噬还可能在衰老、炎症、细胞凋亡、胞内病原体入侵、神经退行性疾病等方面发挥着重要作用。
四、细胞自噬调控的分子机制1．泛素样蛋白系统对细胞自噬的调控泛素化是在翻译后水平上进行蛋白修饰的一种方式，参与蛋白酶体依赖性蛋白水解、蛋白功能调控、亚细胞分布和/ 或蛋白质互作。
在泛素激活酶（ubiquitin-activating enzyme ，El ）、泛素接合酶ubiquitin-conjugating enzyme，E2）以及泛素蛋白连接酶（ubiquitin-protein ligase，E3）的连续作用下，泛素与底物蛋白特定的Lys 残基共价结合完成泛素化。
同时，泛素化也是一种可逆性的过程，可由去泛素化酶将泛素从蛋白质上除去。
泛素化主要包括以下3 步酶促反应过程：（1）在ATP 作用下，E1 可在其Cys 和泛素的C-端的Gly 之间形成巯酯键，即E1-SH～Ub，从而激活泛素；（2）在ATP 和E2 酶作用下，泛素从E1 转移到E2 上，同样以巯酯键的方式结合（E2-SH～Ub）；（3）E3 酶可以特异性识别底物蛋白并与之结合，与此同时E2 将激活的泛素直接转移到某些E3 结合的底物上，经过多个重复，多个泛素之间通过Lys 相互连接，在底物上形成多泛素链。
E1-样酶Atg7 和E2-样酶Atg10 泛素样反应后，泛素样蛋白Atg12 与Atg5 Lys130 共价耦联，Atg16L1作为连接蛋白，增强Atg12 和E3 泛素连接酶样蛋白Atg5间的互作，而后Atg12-Atg5 与Atg16L1 形成E3 连接酶样复合体并定位于PAS。
半胱氨酸酶Atg4 酶切LC3 并暴露C-端最后 5 个Gly 残基，在E2-样酶Atg3 辅助下，与磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）发生E3-样共轭形成脂化的LC3（LC3-II）并定位于PAS，吞噬泡加工成为成熟自噬体。
2. mTOR 信号通路对细胞自噬的调控mTOR（mammalian target of rapamycin）属于Ser/Thr 激酶，参与细胞发育、核糖体生成和代谢调控等生物学过程。
mTOR 包括雷帕霉素敏感型mTORC1和雷帕霉素非敏感型mTORC2。
mTORC1 通过磷酸化ULK1-Atg13-RB1CC1-C12orf44/Atg101 复合体使其失活，从而负调控细胞自噬体的形成，其活化程度可反映自噬水平，如果阻断mTORC1 的功能，Ser/Thr 激酶可磷酸化Atg1 复合体并激活自噬。
mTORC2 的磷酸化能激活Akt（PKB）和Atg1 抑制自噬，也可上调HIF1A（hypoxia-inducible factor 1A）的表达。
mTOR 调控细胞自噬主要包括mTOR 非依赖性和mTOR 依赖性两条信号通路。
（1）mTOR 非依赖性信号通路有实验发现，Mst1（mammalian Ste20-like kinase 1）可使Beclin1BH3 结构域N-端的Thr108 磷酸化，增强Beclin1 与Bcl-2 和/或Bcl-xL 疏水沟α3 螺旋间的互作，使Beclin1 同源二聚体稳定，减弱Atg14L 与Beclin1 的结合，降低Beclin1-PI3K-Atg14L 复合体脂激酶Vps34的活性以抑制自噬。
Molejon 等认为，VMP1（vacuolemembraneprotein 1）20 位氨基酸残基C-端亲水性结构域（VMP1-AtgD）与Beclin1 BH3 结构域结合致使Bcl-2与Beclin1 解离，最终形成VMP1-Beclin1-hVps34-Atg14L复合体共同定位于PAS，启动PI3P 生成、泛素样级联反应和囊泡的形成。
有趣的是，棉酚衍生物ApoG2 与Mst1作用相反，ApoG2 破坏Beclin1 和Bcl-2/xL 的互作，释放出Beclin1 BH3 结构域，从而诱导自噬，但氯喹可阻断自噬体与溶酶体的融合。
而EGFR（epidermal growthfactor receptor）通过磷酸化Beclin1 多个位点的酪氨酸，增强Beclin1 与抑制剂的结合能力，降低Vps34 脂激酶活性以抑制自噬。
（2）mTOR 依赖性信号通路Qased 等发现，Ser/Thr 蛋白激酶ATM（ataxiatelangiectasia mutated）属PIKK （PI3K-related proteinkinase）家族，ATM C-端序列与PI3K 催化区同源，其能够刺激LBK/AMPK/TSC2 通路的下游信号，抑制mTORC1。
mTORC1 被抑制后可激活ULK1（unc-51 like autophagy activatingkinase 1），ULK1 通过与UVRAG结合再使Beclin1Ser14 磷酸化，从而增强Beclin1-Vps34-Atg14L 复合体的活性，启动自噬。
此外，作为ULK 复合体的重要组成成分，FIP200 的缺失会造成MEF（mouse embryonicfibroblast）的Atg14-Atg1-WIPI诱导缺陷。
然而，Efeyan 等指出，Rag GTPases 活化后能够募集mTORC1 进入到溶酶体表面导致自噬缺陷。
除前述作用外，ApoG2 亦可抑制线粒体电子传递以产生ROS（reactive oxygen species），ROS 通过提高ERK（extracellular regulated protein kinases）、JNK（c-JunN-terminalkinases）（靶作用于Bim 和Atg5）的磷酸化水平，加快HMGB1（high-mobility group box 1）从细胞核到细胞质的转运，以及抑制mTOR 信号，启动细胞自噬。
但NAC（N-acetyl-cysteine）可减弱HMGB1 从细胞核到细胞质的转运，诱导细胞凋亡和杀伤。
同样，EGFR也可使PI3K、Akt 和mTOR 的酪氨酸磷酸化，负调控细胞自噬。
（3）其他信号对细胞自噬的调控研究表明，在细胞核中，p53 可通过sestrin1/2 蛋白激活AMPKmTORC1 信号通路，从而抑制mTORC1 以上调自噬水平；也可通过激活DAPK1（death-associatedproteinkinase 1），磷酸化Beclin1，促进细胞自噬；还能通过激活抗凋亡蛋白Bcl-2 家族，解除Bcl-2/xL 与Beclin1 之间的抑制作用而上调细胞自噬。
而在细胞质中，p53 缺失的癌细胞的自噬水平上调，重新载入p53后可下调细胞自噬水平。
还有研究表明，脂多糖（lipopolysaccharide ，LPS ）可通过TLR （Toll likereceptor）调节细胞自噬的水平。
在天然免疫研究中发现，LPS 能诱导小鼠单核巨噬细胞和人巨噬细胞自噬体形成，抑制TLR4 后自噬体形成明显减少。
LPS/TLR4 信号通路介导的自噬可加强TLR4 信号通路中髓样分化蛋白（myeloid differentiation factor 88，MyD88）或IFN 诱导接头蛋白[Toll/interleukin （IL）-1receptor homologydomain （TIR）-containing adaptorinducing interferon（IFN）-β，TRIF]与自噬蛋白Beclin1 的相互作用，抑制Beclin1 和自噬信号通路中Bcl-2 的结合，增强NF-κB核转录因子的活性。