温度和pH双重敏感新型水凝胶的制备与性能-中山大学化学学院
温度／pH双重敏感水凝胶的研究进展
能 ，单 体浓度 、交联 剂 用 量 、引发剂 用量 和 反应温 度 对凝 胶 的溶 胀 度均 有 较 大影 响 。Ｌ ｅ 【】 用聚 ｅ 等 Ｈ采
化 。由于 智能 型水 凝胶 的这 种 独特 响应 性 ，其 在药
物 控制释 放 、传 感 器 、 记忆 元件 丌关 、组 织工程 等 方 面具有 很好 的应 用前 景 。随着对 高 分了材 料 功能 Ｎ 异 丙基 丙烯 酰胺 （ Ｐ 一 ＮＩＡ）是 一种常见 的温敏
要 求的 日益提 高 ，单 一智 能 型高分 子 材料 已 能满
性 单体 ，现 在常 用 的方法 就是将 一些 亲水性 的酸性
或 碱性 单体 如丙 烯酸 、丙烯 酰胺 、Ｎ． 甲基 丙烯酰 羟
胺 与 Ｎ． 丙基 丙 烯 酰 胺共 聚从 而 形成 同时具 有温 异
度 敏感 和 ｐ 敏感 的双 响应水 凝胶 ，为不 同给药途 Ｈ 径 和 目的提 供 了更 多的选 择 。 Ｈ ｆ ｎ０ 丙 烯 酸 引 入 具 有温 敏 性 的 Ｐ Ｐ ｏｆ ［把 ｍａ ］ ＮＩＡ 凝 胶 中 ，通 过 辐射 合 成 Ｐ （ Ｐ ＯＡ Ｃ） ＮＩＡ Ｃ — Ａ ，兼 具 ｐ 和温 敏 性 ，把 对 胃有刺 激 作 用 的吲哚 美辛 药包 Ｈ
的 Ｎ， 二 甲基 氨基 丙 基 甲基 丙 烯酰胺 为单 体 ， Ｎ一 以摩
尔 比 ９／ 比例 共 聚 ，形 成 的聚合 物 在 ｐ 为 ７４ ７３的 Ｈ ．
且 温度 为 ３ ℃时发 生相 变 ，含 水量变 化很 大 ， 岛 ７ 胰 素 在其 中 的释 放 发生 明显 改变 。殷 以华 等【】 了 】合成 ０ Ｎ 异 丙基 丙烯 酰胺 （ Ｐ Ａｍ） 甲基 丙烯酸 （ Ａ） ＮＩＡ 、 ＭＡ 与 ４４二 甲基 丙 烯 酰胺 基 偶氮 （ ， ． ＤＭＡ ＡＢ）交联共
可酶降解的温度及pH敏感水凝胶的制备及对牛血清白蛋白的吸附和释放
应 用 化 学
Ｃ ＮＥ Ｅ Ｊ ＨＩ Ｓ ＯＵＲＮ Ｐ Ｉ Ｄ ＡＬ ＯＦ ＡＰ Ｌ Ｅ ＣＨＥＭＩＴＲＹ Ｓ
Ｖｏ ． ５ Ｎｏ １ １２ ． ０ ０ｃ Ｌ２０ ０８
可 酶 降解 的 温 度 及 ｐ 敏 感 水 凝 胶 的 制 备及 Ｈ 对 牛 血 清 白 蛋 白 的 吸 附 和 释 放
和其共 聚物 组 成 的 ｐ Ｈ及温 度敏 感水 凝胶 在 药物 的控 制 释 放方 面 已引起 了人 们 高度 重 视 。这 些 凝 胶 ６ ］ 能在 胃肠道 环境 下对 蛋 白质 药 物提供 保 护作用 ， 且利 用对 温 度 的相转 变来 控 制释 放药 物 ， 并 然而 这些 凝
胶在结肠环境下一般不降解。 ｉ 等＂ 曾合成了一些偶氮化合物交联的 ｐ Ｙｎ ¨ Ｈ敏感可降解凝胶用于结
６ 一Ｃ ３ ， ． ２，． ３ ｄ ４ 一Ｃ Ｃ Ｃ ２ ，． ４（ ， Ｈ， Ｎ 一 ） ７ ７ Ｈ， Ｈ ） ５ ５ ５ ８ （ ， Ｈ， Ｈ３ — Ｈ ） ７ ６ ｓ ２ 一 Ｈ ，． ２～７ ７ ， ． １～７ ８ ｍ， ．５ ７ ８ ．４（
８ Ａ Ｈ） 将 硅 胶管 （ ＝５ｍ 夹 在 ２块玻 璃板 （３ｍｍ×１ ｍ ×２ｍｍ） 间 （ 璃 板 内侧 涂 有硅 Ｈ，— 。 ｍ） １ ３ｍ 之 玻 油 ） 四周用 铁 夹 固定好 ， 用 。分别 取 共 聚单体 ＮＰ ｍ、 Ａ、ＭＡ Ｂ和 引发 剂偶 氮二 异 丁腈 （ ＩＮ） ， 待 ＩＡ Ａ Ｂ Ａ ＡＢ 溶
李 胜 方 黄 卫 东 刘 先 利 邓 祥 义
黄 石 ４ ５０ ） ３ ０ ３
（ 石 理 工 学 院化 学 与 材 料 工 程 学 院 黄
摘
要
以４， 甲基丙烯酰氨基偶 氮苯 （ ＭＡ Ｂ） ４． 二 Ｂ Ａ 为偶氮 交联剂 ， 备 了可酶 降解 的 Ⅳ 异丙基 丙烯 酰胺 制 －
还原和温度双重敏感P(NIPAM-AA)纳米凝胶的合成及载药性能
还原和温度双重敏感P(NIPAM-AA)纳米凝胶的合成及载药性能詹园;何培新;孙争光;易盼盼;张伟丽;张玉红;李玉林【摘要】以N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)和丙烯酸(AA)为单体,N,N'-双丙烯酰胱胺(BAC)为交联剂,采用自由基沉淀聚合方法制备了一系列温度和还原敏感聚N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸(PNA)纳米凝胶.利用红外光谱、拉曼光谱、动态光散射、紫外-可见光谱和扫描电子显微镜等方法表征了纳米凝胶的结构、粒径、Zeta电位和形貌等,研究了PNA纳米凝胶对阿霉素盐酸盐(DOX)的负载和释放行为.结果表明,BAC的浓度对PNA纳米凝胶的温敏性和还原敏感性及载药率和药物缓释性能有较大影响.当BAC的浓度为0.32和1.6mmol/L时,PNA纳米凝胶具有很好的载药率,但BAC的浓度为0.32 mmol/L时,纳米凝胶交联密度较低,低温时DOX也能轻易扩散出来,释放4h时,25和37℃的释放率分别为56％和58％,温度控制释放不明显.当BAC的浓度为1.6 mmol/L时,释放4h时,25和37℃及模拟细胞还原微环境下[37℃,二硫苏糖醇(DTT)浓度为4 mmol/L]的释放率分别为56％,61％和77％,可见PNA纳米凝胶有一定的温度和还原敏感性,能很好地控制药物释放,适合作为药物载体.【期刊名称】《高等学校化学学报》【年(卷),期】2015(036)012【总页数】6页(P2563-2568)【关键词】N,N'-双丙烯酰胱胺;自由基沉淀聚合;还原敏感;纳米凝胶【作者】詹园;何培新;孙争光;易盼盼;张伟丽;张玉红;李玉林【作者单位】有机化工新材料湖北省协同创新中心,有机功能分子合成与应用教育部重点实验室,湖北大学化学化工学院,武汉430062;有机化工新材料湖北省协同创新中心,有机功能分子合成与应用教育部重点实验室,湖北大学化学化工学院,武汉430062;有机化工新材料湖北省协同创新中心,有机功能分子合成与应用教育部重点实验室,湖北大学化学化工学院,武汉430062;有机化工新材料湖北省协同创新中心,有机功能分子合成与应用教育部重点实验室,湖北大学化学化工学院,武汉430062;有机化工新材料湖北省协同创新中心,有机功能分子合成与应用教育部重点实验室,湖北大学化学化工学院,武汉430062;有机化工新材料湖北省协同创新中心,有机功能分子合成与应用教育部重点实验室,湖北大学化学化工学院,武汉430062;华东理工大学材料科学与工程学院,超细材料制备与应用教育部重点实验室,上海200237【正文语种】中文【中图分类】O631联系人简介: 张玉红, 女, 博士, 教授, 主要从事功能高分子的制备与表征研究. E-mail:********************.cn李玉林, 男, 博士, 副教授, 主要从事生物医用智能水凝胶及生物活性材料的骨修复研究.E-mail:*****************.cn癌症是对人类威胁最大的疾病之一. 在传统的癌症治疗中, 小分子抗癌药物由于具有缺乏专一选择性、长期使用存在药抗及毒副作用严重等缺点而受到极大限制[1]. 因此, 研究者在癌症治疗中开始寻求载体(如胶束[2,3], 胶囊[4] 和纳米凝胶[5]) 进行药物的靶向输送和控制释放, 实现增溶、增效和减毒. 由于纳米凝胶内部网络结构不仅尺寸可调, 承载能力高, 而且稳定性好和环境刺激响应性(如pH值、离子强度、氧化还原性、光照和温度)快, 因此在生物医学特别是药物控释方面有着重大的潜在应用价值[6~8].谷胱甘肽(GSH)在细胞内、外的含量差别可达100~1000倍, 而且在肿瘤组织细胞微环境中GSH浓度为正常组织的4倍多[9,10]. 利用这些差别, 还原响应型纳米微球逐渐成为药物载体领域研究的热点之一[11]. 研究发现, 具有热敏性的纳米微球可通过对肿瘤部位的局部加热实现药物靶向释放, 从而增强药物的抗肿瘤靶向性, 同时降低其对正常组织的毒副作用[12]. 其中, 通过自由基聚合, N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)可在甲叉双丙烯酰胺(MBA)交联剂作用下形成热敏性PNIPAM纳米水凝胶, 实现了对阿霉素(DOX)的响应性释放[12]. 但PNIPAM纳米水凝胶的非降解性限制了其在生物医药领域的进一步应用.本文以N-异丙基丙烯酰胺为主单体、丙烯酸(AA)为共聚单体, 含二硫键的N,N′-双丙烯酰胱胺(BAC)为交联剂, 采用自由基沉淀聚合法合成具有温度和还原响应性的P(NIPAM-AA)(PNA)纳米凝胶, 并探讨了BAC交联剂浓度对纳米凝胶的粒径和Zeta电位的影响, 研究了PNA纳米凝胶对DOX载药率和药物释放行为的影响. N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM, 纯度>98%), 东京化工有限公司; 丙烯酸(AA, 化学纯, 减压蒸馏)、十二烷基磺酸钠(SDS, 化学纯, 纯度≥86%)、过硫酸钾(KPS, 重结晶处理)和二硫苏糖醇(DTT, 纯度98%), 国药集团化学试剂有限公司; 阿霉素盐酸盐(DOX, 纯度98%), 淄博远洋国际贸易有限公司. N,N′-双丙烯酰胱胺(BAC, 纯度98%), Sigma公司; 其它试剂均为分析纯.Spectrum one型傅里叶变换红外光谱(FTIR)仪, 美国 Perkin-Elmer 公司, KBr 压片, 测试波数范围为 500~4000 cm -1; Invia 型拉曼光谱仪, 法国 Renishaw 公司, He-Ne激光器, 785 nm 激光为光源, 激发功率为 5%, 扫描时间 10 s, 扫描范围350~2500 cm -1; ZS90型激光粒度分析仪, 英国Malvern公司, 将样品溶解在超纯水中(0.5 mg/mL), 超声10 min, 每个样品重复测试3次取平均值; JSM6510LV 型扫描电子显微镜(SEM), 日本电子公司, 将分散好的悬浮液(0.5 mg/mL) 滴在铝箔纸上, 室温干燥, 测试前喷金处理; Lambda 35 CA型紫外-可见光谱(UV-Vis)仪, 美国Perkin-Elmer 公司.参照文献[13]方法, 采用自由基沉淀聚合方法合成不同交联密度的PNA纳米凝胶. 将3.23 mmol NIPAM和一定量的BAC(BAC用量分别为0.16, 0.32, 0.64, 0.80和1.6 mmol/L) 溶于50 mL水中, 同时向溶液中通入N2气. 然后向混合溶液中加入0.358 mmol AA和0.039 mmol SDS. 水浴加热到70 ℃, 通N2气1 h, 加入0.1 mmol KPS(最终溶液浓度: NIPAM为64.6 mmol/L, AA为7.16 mmol/L, SDS为0.78 mmol/L, KPS为2 mmol/L), 在N2气氛中, 于70 ℃搅拌反应7 h. 所得乳液在室温下透析3 d(MWCO: 8000~14000), 得到PNA纳米凝胶, 分别标记为PNA-0.16, PNA-0.32, PNA-0.64, PNA-0.80和PNA-1.60[数字代表所用BAC交联剂的最终浓度(mmol/L)]. 制备过程见Scheme 1.将50 mg PNA纳米凝胶溶于5 mL超纯水中, 加入1 mL 2 mg/mL的DOX水溶液. 在避光下磁力搅拌过夜, 使DOX通过静电作用充分扩散到PNA纳米凝胶中. 将上述混合液放入透析袋中透析48 h, 除去未被包裹的DOX, 收集透析袋外面的溶液, 用紫外-可见光谱间接确定DOX的包裹率. 将透析袋里面的样品冷冻干燥得到PNA/DOX, 确定DOX的载药率(Encapsulation efficiency), 计算公式如下: DOX在 25和37 ℃时的体外释放通过透析法测定. 将2 mg PNA/DOX纳米凝胶分散在1 mL PBS溶液中并转移到的透析袋中, 再将透析袋放入5 mL PBS溶液(pH=7.4, 含有4 mmol/L DTT或不含DTT, 温度为25或37 ℃)中, 以一定的时间间隔从释放体系中取出4 mL溶液进行紫外-可见分光光度法分析, 并补充0.5 mL 新鲜PBS溶液. DOX的累积释放量(Cr) 与时间的关系方程为图1给出PNA/DOX 纳米凝胶、PNA纳米凝胶、DOX及 DOX 和 PNA 凝胶粉末物理混合物的红外光谱图. 从图1可以看出, 当PNA纳米凝胶包裹DOX后, N-异丙基丙烯酰胺的CO和N—H键的吸收峰分别从1646和1549 cm-1红移到了1638和1544 cm-1, 表明DOX和PNA纳米凝胶之间形成了氢键. PNA/DOX纳米凝胶中1730 cm-1处的吸收峰表明DOX包裹在PNA纳米凝胶上(图1谱线a). PNA中的N—H峰在3307 cm-1处(图1谱线b), 当PNA负载DOX后, N—H峰蓝移到3429 cm-1(图1谱线a). 作为对照, 考察PNA纳米凝胶和DOX的物理共混体系(图1谱线d), 可以看出, 在1646和1549 cm-1处出现PNA的N-异丙基丙烯酰胺的CO和N—H键的吸收峰, 在1730 cm-1处出现DOX的吸收峰, PNA和DOX的吸收峰相互不影响, 表明简单的物理共混物未能实现PNA纳米凝胶对DOX的有效包裹[14].由于S—S键的红外吸收峰很难观察到, 利用拉曼光谱法进一步探索PNA的化学结构. 图2谱线a和b分别为纯BAC及PNA 纳米凝胶的拉曼光谱图. 从图2谱线b 可以看出, PNA 纳米凝胶在512 cm-1处存在S—S键的伸缩振动吸收峰[15,16], 说明BAC确实交联了N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸的聚合物, 但由于PNA凝胶中含有的S—S较少, 相对于BAC的拉曼光谱(图2谱线b), 其吸收峰强度较弱.一般认为, DOX包载到纳米凝胶中是通过两者之间的静电相互作用, 而粒径和Zeta 电位是影响PNA纳米凝胶载药率的关键因素, 因此研究了BAC的浓度对流体动力学尺寸、Zeta电位和药物包载率性能的影响. 由图3(A)可见, 交联剂BAC的浓度从0.16提高到1.6 mmol/L, 纳米凝胶都有很好的温度敏感. 交联剂较少时, 敏感性较好, 当交联剂达到一定值时, 敏感性基本不变. 这可能是因为低温时纳米凝胶处于充分的溶胀状态, 交联剂较少时, 交联密度低, 网络结构松散, 粒径较大. 随着BAC浓度的增加, 交联密度增大, 网络结构紧密, 粒径较小, 但温度为37 ℃时, 凝胶处于收缩状态, 交联密度对粒径的影响不大, 所以粒径变化不大. 从图3(B)可以看出, 随着BAC浓度从0.16 mmol/L到1.6 mmol/L, 纳米凝胶的Zeta电位从(-4.7±0.47) mV减小到(-17±0.55) mV, 这是因为随着交联密度的增大, 纳米凝胶的体积变小, 比表面积变大, 亲水基团(—COOH)在凝胶外层排布更紧密, Zeta电位随之变强. 选择热敏性好(PNA-0.32) 和Zeta电位最强(PNA-1.6)的2个体系研究了纳米凝胶的药物包载行为. 根据式(1) 可计算出, PNA-1.6 和PNA-0.32的载药率分别是64.9%和53.5%, 说明交联密度增大(粒径减小) 和Zeta电位降低有利于体系对阳离子DOX药物的装载.利用SEM可以直接观察PNA-1.6和PNA/DOX-1.6 纳米凝胶的形态. PNA 纳米凝胶包载药物DOX前后的SEM照片见图4. 可以看出, PNA和PNA/DOX 纳米凝胶都呈现单分散的纳米颗粒, 其粒径在160~180 nm之间, 与DLS测定的尺寸(约200 nm, 25 ℃时) 相比偏小, 这是因为DLS表征的是溶液状态的PNA和PNA/DOX的尺寸, 在水溶液中, 凝胶吸水膨胀, 而SEM照片反映的是材料干燥状态下的形貌. 利用SmileView(JEOL日本电子)软件分析比较PNA复合DOX前后的SEM照片, 发现PNA/DOX纳米凝胶的尺寸比PNA稍大[分别为(167±13) nm, (160 ±16) nm], 这可能是因为DOX占据了PNA空腔所致.纳米凝胶在25和37 ℃下的体外释放行为如图5所示. 由图5(A)可以看出,PNA/DOX-0.32具有很好的缓释效果, 但对DOX体外释放的温敏效应不明显, 25和37 ℃释放率差别不大. 这可能是因为BAC浓度为0.32 mmol/L时, 纳米凝胶交联密度低, 网络松散, 25 ℃时药物也能够轻易扩散出来, 所以PNA/DOX-0.32不适合做温敏性载体来研究温度控制药物释放. 当BAC浓度增大至1.6 mmol/L时, DOX释放的温敏效应明显增加. 在模拟细胞内的还原环境下[PBS(pH=7.4)的缓冲溶液含有4 mmol/L DTT]探索了PNA/DOX-1.6的释放, 可以看出, 释放9 h后,还原环境中累计释放达到(81±13)%, 而非还原环境中累计释放只有(63±2)% [图5(B)]. PNA/DOX-1.6显示的氧化还原敏感性非常重要, 当PNA/DOX-1.6细胞内化后, 可以导致很高的药物释放值.通过自由基沉淀聚合方法制备PNA纳米凝胶及PNA/DOX纳米凝胶的过程如Scheme 1所示. 首先, 将NIPAM和BAC水溶液与AA水溶液在SDS作为表面活性剂存在下混合. 在N2气保护下升温到70 ℃, 加入KPS引发聚合. 透析纯化和冷冻干燥后, 得到PNA纳米凝胶. PNIPAM的特殊性质赋予了纳米凝胶温敏性, 在PNIPAM中引入AA以调节对阳离子药物的静电作用, 二硫键交联剂(BAC) 的引入赋予纳米凝胶还原敏感性, 表面活性剂(SDS) 的存在有利于制备单分散性纳米颗粒. DOX加载到PNA纳米凝胶是通过两者之间的静电相互作用结合的. 加热时, PNA 链收缩, PNA/DOX纳米凝胶体积变小, DOX被挤出, 导致DOX加速释放.PNA/DOX纳米凝胶置于模拟细胞内的还原环境中时, S—S 键被含有—SH的化合物(DTT)还原成—SH而打断, 球形结构的完整性被破坏, 导致DOX加速释放.通过自由基沉淀聚合方法, 以N-异丙基丙烯酰胺为主单体, 丙烯酸为共聚单体和含二硫键的交联剂N,N′-双丙烯酰胱胺为交联剂, 制备了不同交联密度PNA纳米凝胶. 所制备的PNA-1.6纳米凝胶具有较好的单分散性和较高的载药率. 体外释放结果表明, 升高温度使PNA链收缩挤压和加入还原剂二硫苏糖醇(DTT) 使BAC中二硫键被还原致使纳米凝胶坍塌, 加速DOX的释放. 该温度和氧化还原双重响应性纳米凝胶作为药物载体有相当好的生物医学应用前景.† Supported by the National Nature Science Foundation ofChina(No.51203047), the Key Laboratory for the Synthesis and Application of Organic Functional Molecules, Ministry of Education, China(No.2014-KL-004), the Shanghai Municipal Natural Science Foundation,China(No.15ZR1408500) and 111 Project, China(No.B14018).【相关文献】[1] Hu X. L., Xie Z. G., Huang Y. B., Jing X. B., Acta Polymerica Sinica, 2013, (6), 733—749(胡秀丽, 谢志刚, 黄宇彬, 景遐斌. 高分子学报, 2013, (6), 733—749)[2] Ma G. L., Zhao S. X., Jin X., Chen M. M., Zhang Z. P., Song C. X., Chem. J. ChineseUniversities, 2012, 33(8), 1854—1859(马桂蕾, 赵顺新, 金旭, 陈旼旼, 张政朴, 宋存先. 高等学校化学学报, 2012, 33(8), 1854 —1859)[3] Zhen X. M., Jiang T., He F., Acta Polymerica Sinica, 2011, (8), 1237—1243(郑晓明, 蒋涛, 贺枫. 高分子学报, 2011, (8), 1237—1243)[4] de Cock L. J., de Koker S., de Geest B. G., Grooten J., Vervaet C., Remon J. P., Sukhorukov G. B., Antipina M. N., Angew Chem. Int. Ed., 2010, 49, 6954—6973[5] Shi F. H., Ding J. X., Xiao C. S., Zhuang X. L., He C. L., Chen L., Chen X. S., J. Mater Chem., 2012, 22, 14168—14179[6] Hashimoto Y., Mukai S. A., Sawada S. I., Sasaki Y., Akiyoshi K., Biomaterials, 2015, 37, 107—115[7] Lee J. H., Yeo Y., Chem. Eng. Sci., 2015, 125, 75—84[8] Kabanov A. V., Vinogradov S. V., Angew Chem. Int. Ed., 2009, 48, 5418—5429[9] Cheng R., Feng F., Meng F. H., Deng C., Feijen J., Zhong Z. Y., J. Controlled Release, 2011, 152, 2—12[10] Russo A., Degraff W., Friedman N., Mitchell J. B., Cancer Res., 1986, 46, 2845—2848[11] Maciel D., Figueira P., Xiao S. L., Hu D., Shi X. Y., Rodrigues J., Tomas H., Li Y. L., Biomacromolecules, 2013, 14, 3140—3146[12] Xiong W., Wang W., Wang Y., Zhao Y. B., Chen H. B., Xu H. B., Yang X. L., Colloid Surface B, 2011, 84, 447—453[13] Su S. H., Wang H., Liu X. G., Wu Y., Nie G. J., Biomaterials, 2013, 34, 3523—3533[14] Fan T. F., Li M. J., Wu X. M., Li M., Wu Y., Colloid Surface B, 2011, 88, 593—600[15] Niu G. G., Yang Y., Zhang H. B., Yang J., Song L., Kashim M., Yang Z., Cao H., Zheng Y.D., Zhu S. Q., Yang H., Acta Biomaterialia, 2009, 5, 1056—1063[16] Aliyar H. A., Hamilton P. D., Ravi N., Biomacromolecules, 2005, 6, 204—211。
pH敏感性凝胶的作用原理,制备及应用领域
pH敏感性凝胶的作用原理,制备及应用领域李一凡;徐永新;刘捷【摘要】Intelligent hydrogels are sensitive to the external stimulus such as temperature, pH, ionic strength, electric field, light.PH— Sensitive Hydrogels play an important role among the intelligent hydrogels. In this review, reaction principles and preparation and application of PH—Sensitive Hydrogels is introduced, as well as the potential development of it.%智能凝胶是一类对外界刺激能产生敏感响应的凝胶,如温度,pH,离子强度,电场,光等.而pH敏感性凝胶目前在智能水凝胶中占有重要的位置.本文介绍了pH敏感性凝胶的作用原理,制备方法及主要的应用领域,并对pH敏感性凝胶的未来发展展望.【期刊名称】《价值工程》【年(卷),期】2012(031)025【总页数】3页(P13-15)【关键词】PH敏感性;机理;制备;应用【作者】李一凡;徐永新;刘捷【作者单位】郑州大学材料科学与工程学院,郑州450001;郑州大学材料科学与工程学院,郑州450001;郑州大学材料科学与工程学院,郑州450001【正文语种】中文【中图分类】TB30 引言智能水凝胶是由高分子溶解到水中后，经过适度的交联而形成的网状结构。
这种亲水性高分子网络结构可以吸水溶胀，保持一定的结构，而不溶于水[1]。
智能凝胶可以对外界环境的物理化学刺激（例如温度，pH，电场强度，光，葡萄糖等）做出自身的响应，表现为自身体积的溶胀和收缩变化。
pH敏感型水凝胶的制备及其释药性能研究
pH敏感型水凝胶的制备及其释药性能研究pH敏感型水凝胶的制备及其释药性能研究随着人们对生活质量追求的提高和对健康关注的增加，药物的新型给药系统也得到了广泛的关注。
作为一种具有优异性能和应用前景的控释系统，pH敏感型水凝胶越来越受到研究者的关注。
本文将介绍pH敏感型水凝胶的制备方法和其释药性能研究的最新进展。
一、pH敏感型水凝胶的制备方法1. 化学交联法化学交联法是一种常用的制备pH敏感型水凝胶的方法。
通常采用交联剂将单体交联形成三维网络结构，从而制备胶体。
常用的交联剂有：双乙烯醇二醛（DVS）、己二酸二酐（GA）、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺（MBA）等。
其中，DVS是一种常用的交联剂，能够与羟基反应形成化学键，固化胶体结构。
2. 物理交联法物理交联法是一种简单、环境友好的制备pH敏感型水凝胶的方法。
常见的物理交联方法有：冷冻-解冻法、凝胶-溶胀法和自组装法等。
其中，冷冻-解冻法是一种常用的方法，通过在低温下使水凝胶物质冻结形成冰晶，然后解冻得到凝胶。
二、pH敏感型水凝胶的释药性能研究pH敏感型水凝胶的最大特点是对于pH值的响应性。
在不同的pH环境下，水凝胶的结构和性质都会发生变化，从而影响药物的释放。
因此，研究pH敏感型水凝胶的释药性能对于制备高效的药物给药系统具有重要意义。
1. pH响应性pH敏感型水凝胶通常具有一定范围的响应pH值。
当环境pH值超过这个范围时，水凝胶的结构会发生变化，导致药物的释放。
通过控制胶体中交联键的断裂，可以实现药物的可控释放。
研究者通过调整不同单体的比例，可以改变pH响应范围，从而实现对不同药物的适应性。
2. 药物稳定性pH敏感型水凝胶对于药物的稳定性有着重要的影响。
在不同的pH环境下，药物的性质可能会发生变化，甚至降解。
因此，选择适合的pH敏感型水凝胶材料对于维持药物的稳定性至关重要。
3. 控释性能pH敏感型水凝胶的最大优势是其可控释放性能。
通过调整水凝胶的交联密度、交联键的强度和断裂机制等，可以实现对药物释放的精确控制。
水凝胶的制备及其温度和pH敏感性研究
作者:王胜
学位授予单位:上海大学
1.期刊论文卢研.向鑫.唐燕春.马敬红.梁伯润.LU Yan.XIANG Xin.TANG Yan-chun.MA Jing-hong.LIANG Bo-run
聚N-异丙基丙烯酰胺/羧甲基壳聚糖纳米复合水凝胶制备及响应性能-东华大学学报(自然科学版)2007,33(1)
采用60Co-γ射线对羧甲基壳聚糖(CMCS)和N-异丙基丙烯酰胺敏感性的聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)/CMCS半互穿网络水凝胶。该水凝胶将PNIPAAm温度敏感性的低临界溶解温度(LCST)由32℃提高到人体温度37℃以上,同时也大幅度提高了水凝胶的溶胀比;用考马斯亮蓝作为药物模型,研究了该共聚物水凝胶在不同温度下的药物释放性能。
实验结果如下:
1.制备的5个CMCH样品均具有良好的水溶性、相似的分子结构和较高的DS(1.12-
2.39),且与相应的原料壳聚糖相比,羧甲基化前后,脱乙酰度基本保持稳定。
2.5个CMCH样品均具有促进MEF细胞增殖的活性。用MTT-CVS检测细胞增殖的实验说明不同MW的CMCH对MEF细胞增殖的作用情况相似;CMCH样品(DD 70.3-79.9%,DS 1.12-1.26)促进MEF细胞增殖的最小浓度是50μg/ml。高DD的CMCH样品有较强的促进细胞增殖的能力,在DD从70.3%增至9
1.采用丙烯酸(AA)与NIPA共聚改变了水凝胶的LCST,其变化受介质PH值影响。网络中具有亲水性的CMCS长链在凝胶体积发生相变时,由于体积排斥作用和静电排斥作用使凝胶内部形成大的孔洞结构,作为疏水通道,从而使P(NIPA—co—AA)/CMCS水凝胶向应速度较快。
壳聚糖基三元智能水凝胶的制备及其敏感性
黑龙 江 大庆 １ ６ ３ ３ １ ８ ； ２大 连海洋 大 学 海 洋 环境 工程 学 院 ， 辽 宁 大连 １ １ ６ ０ ２ ３ ； ３大 庆油 田有 限责任公 司第 九 采油 厂 ， 黑 龙 江 大庆 １ ６ ３ ８ ５ ３ ）
Ｓ ＨＵ Ｊ ｉ ｎ ｇ 。 ＦＥＮＧ Ｘｉ ａ ｏ — ｈ ｕ ｉ ， ＺＨ ＥＮＧ Ｌｉ — ｎ ａ ， Ｓ ＡＮＧ Ｘｉ — ｑ ｉ ｎ ， Ｗ ＡＮＧ Ｄａ ｎ － ｄ ａ ｎ 。 （ １ Ｐｒ ｏ ｖ ｉ ｎ ｃ ｉ ａ ｌ Ｋｅ ｖ Ｌａ ｂ ｏ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ ｏ ｆ Ｏｉ ｌ＆ Ｇａ ｓ Ｃｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ Ｔｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ， Ｃｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ｏ ｆ
摘 要 ：以戊 二 醛 为 交 联 剂 ， 硝酸铈铵为引发剂 ， 在壳聚糖（ Ｃ Ｓ ） ／ 聚 乙烯 基 吡 咯烷 酮 （ Ｐ Ｖ Ｐ ） 二元凝胶 的基础上 ， 通 过 引 入 聚 乙烯 醇 （ Ｐ ｖ Ａ） ， 制 备 了具 有 温 度 和 ｐ Ｈ 双重敏 感性 的 Ｃ Ｓ基 三 元 智 能 水 凝 胶 。 结 果 表 明 ， Ｐ ＶＡ 的 引 入 可 显 著 提 高 ｃ ｓ在 体 系 中 的用 量 ， 增 加 凝 胶 的温 度 敏 感 级 数 ， 增 强 敏 感 度 。在 Ｐ ＶＡ 用 量 为 ６ ． ２ ５ （ 相对 于 Ｐ ＶＰ 的质 量 分 数 ， 下 同） ， ０ ． ４ 交联剂 ， ５ ． １ 引发剂 ， ８ ０ ￣ Ｃ下 反 应 ６ ｈ的条 件 下 ， 可获得最大溶胀率约 为 １ ５ ０ ０ ￣ 的 三 元 凝 胶 。Ｃ Ｓ基 三 元 凝 胶 在 实 验 考 察 的 温 度 范 围 内具 有 四级 温 度 敏 感 性 ， 且在 ３ ５ ￣ Ｃ附 近 有 一 显 著 敏 感 点 ； 对不 同的 ｐ Ｈ 值具 有较好 的敏感性 ， 敏 感 突 变 点 在
温度和pH双重响应性水凝胶的制备及其药物控制释放的研究（可编辑）
温度和pH双重响应性水凝胶的制备及其药物控制释放的研究中国科学技术大学硕士学位论文温度和pH双重响应性水凝胶的制备及其药物控制释放研究姓名:潘婷婷申请学位级别:硕士专业:高分子化学与物理指导教师:何卫东2011-04-28摘要摘要智能水凝胶作为一种亲水性的刺激响应性聚合物材料,在药物控制释放领域引起了诸多研究者的关注。
近来,在多重刺激以及快速刺激响应聚合物水凝胶方面的深入研究,使得智能水凝胶的应用研究具有更广阔的前景。
本论文在前人工作的基础上,在温度和 pH双重响应性的网络-接枝水凝胶的制备和应用方面进行了有益的探索,具体的工作如下:1. 通过原子转移自由基聚合ATRP、可逆加成断裂链转移聚合RAFT和点击化学相结合的方法,成功制备了两种具有温度和 pH 双重响应性的网络-接枝水凝胶 PDMAEMA聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-g-PNIPAM聚 N-异丙基丙烯酰胺和 PNIPAM-g-PDMAEMA。
在一个末端含有两个叠氮基团的 PNIPAM或者 PDMAEMA是通过 ATRP 反应得到的,带有炔侧基的 PDMAEMA或者PNIPAM的共聚物是通过相应单体与丙烯酸炔丙酯的 RAFT共聚反应得到的, 最后通过点击化学反应生成网络-接枝水凝胶。
通过对水凝胶在不同温度和pH条件下溶胀行为的研究,发现该水凝胶表现出对温度和 pH的快速刺激响应性、高溶胀比和溶胀收缩的可循环性。
2. 互换主网络和接枝链的位置,比较了两种的网络-接枝水凝胶在不同温度和pH介质中的溶胀行为,研究包括网络构筑、交联长度和接枝链长度等结构因素对水凝胶溶胀行为的影响。
3. 以头孢曲松钠作为模型药物,以不同交联程度的 PDMAEMA-g-PNIPAM 作为药物载体,研究了该网络-接枝水凝胶在不同温度和 pH 条件下的药物控制释放行为。
药物的释放速度和释放量随外界环境的改变而改变,并且交联结构的孔洞大小也对药物的装载和释放行为有影响。
实验证明了该网络-接枝水凝胶可以被用作智能药物控制释放体系。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
温度和pH双重敏感新型水凝胶的制备与性能李洁梅张黎明*（中山大学化学与化学工程学院，广州，510275）摘要：以羟丙基纤维素和N-异丙基丙烯酰胺为原料，采用光聚合技术制备了一类新型水凝胶。
对其结构与性能进行研究，发现该类水凝胶同时具有温度和pH敏感性能。
还以阿司匹林为模型药物，考察了该类水凝胶对模型药物的释放行为。
关键词：水凝胶温度敏感pH敏感光聚合药物释放羟丙基纤维素N-异丙基丙烯酰胺“环境敏感型”水凝胶能对温度、pH、光、电场、离子强度和压力等环境变化引起的刺激作用产生不同程度的响应，可望应用于人造肌肉、酶和细胞的固定化、生物分离、药物控制释放等领域。
由于pH和温度是人体环境中两个很重要的生理参数，所以pH及温度双重敏感水凝胶的研究尤为活跃。
本文利用光聚合交联技术合成了一种既有温度敏感又有pH敏感的水凝胶，这种水凝胶在高温、酸性条件下处于收缩状态，限制了其体系内分子向外扩散；在低温、碱性条件下处于溶胀状态，使体系内的分子可以自由向外扩散。
1 实验部分1.1 原料与试剂羟丙基纤维素（HPC）：CALBICCHEM公司；顺丁烯二酸酐（马来酸酐）：纯度≥99.5%,上海化学试剂有限公司；N,N-二甲基甲酰胺（DMF）：纯度≥99.5%,广州化学试剂厂；石油醚：分析纯,天津市大茂化学试剂厂；乙酸乙酯：纯度≥99.5%,天津市大茂化学试剂厂；N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAm）：纯度99%，Acros公司；2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮：纯度≥99%，Acros 公司；乙烯基-2-吡咯烷酮，纯度≥97%，Fluka公司；四氢呋喃（THF）：纯度≥99.0%,天津市大茂化学试剂厂；浓盐酸：分析纯,广州市东红化工厂；氯化钾:分析纯,天津市大茂化学试剂厂；氯化钠：纯度≥99.5%,广州化学试剂厂；磷酸二氢钾：分析纯，天津市大茂化学试剂厂；磷酸二氢钠：分析纯，天津市大茂化学试剂厂；阿司匹林：纯度99%，Alfa Aesar公司。
1.2水凝胶的制备按照文献[1]方法制备接枝了马来酸酐的羟丙基纤维素活性单体（HPC-MA）：将4.8900g羟丙基纤维素、0.1916g马来酸酐和40 ml蒸馏过的DMF加入100 ml圆底烧瓶中，然后在室温下抽取真空，通入氮气保护。
接着在氮气保护和80℃下剧烈搅拌10小时，得到黄色溶液。
反应停止后,加入石油醚进行沉淀，得到微黄色沉淀。
将产物溶解于乙酸乙酯，再加入石油醚沉淀，反复纯化三次，然后放入真空干燥箱干燥2天。
基金项目：中山大学化学与化学工程学院第六届创新化学研究基金项目（批准号：200623）作者简介：李洁梅，女，中山大学化学专业2002级本科生；通讯联系人：张黎明，E-mail: ceszhlm@ 按照表1的量称好总共0.0360g的HPC-MA和NIPAAm，加入2.000g水静置溶解，然后加入少量的引发剂溶液（2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮溶于1-乙烯基-2-吡咯烷酮中），在365nm波长的紫外光下光照8小时，得到无色透明的HPC-MA/NIPAAm水凝胶。
将得到的水凝胶放入四氢呋喃浸泡两天，每隔一定时间换一次溶剂，以除去未反应的单体。
最后放入真空干燥箱中干燥两天。
制备的样品编号为HMN系列水凝胶（见表1）。
作为对比，同样制备了100%HPC-MA的空白样品，编号为HMN0。
产物用红外光谱(采用Nicolet-670型傅立叶变换红外光谱仪，以KBr 为背景，KBr压片) 进行表征。
表1水凝胶合成条件1.3 溶胀性能的测定1.3.1 水凝胶溶胀动力学测试取已干燥至恒重的样品，记下其干重为W0；将其放入蒸馏水中浸泡，在设定的时间取出，用湿滤纸吸取水凝胶表面的水分，称其质量为W2，计算其溶胀比SR（SR=（W2-W0）/W0），直至水凝胶恒重，达到溶胀平衡为止。
1.3.2 水凝胶温度敏感性能测试取已干燥至恒重的样品，记下其干重为W1；将其放入设定温度（12℃、24℃、33℃、37℃、42℃、50℃）的蒸馏水中浸泡7小时（水凝胶基本达溶胀平衡），取出后用湿滤纸吸取水凝胶表面的水分，称其质量为W3，计算其溶胀比SR（SR=（W3-W1）/W1）。
1.3.3 水凝胶pH敏感性能测试取已干燥至恒重的样品，记下其干重为W4；将其放入设定pH值（pH=1、3、5、7.4）的缓冲溶液中浸泡7小时（水凝胶基本达溶胀平衡），取出后用湿滤纸吸取水凝胶表面的水分，称其质量为W5，计算其溶胀比SR（SR=（W5-W4）/W4）。
其中，pH=1、3、5的缓冲溶液为浓盐酸稀释而得；pH=7.4的缓冲溶液为PBS溶液:KCl：0.20g/L；KH2PO4:0.20g/L；Na2HPO4:1.15g/L；NaCl：8.00g/L。
1.4 水凝胶药物负载及释放选取药物阿司匹林作为模型药物，称取3.0000 g阿司匹林配成500 ml乙醇溶液。
称取已干燥的样品，记下其干重为W6；在低温（12℃）下放入阿司匹林的饱和溶液中浸泡48h，使其达到溶胀平衡。
然后将载药水凝胶在室温下干燥，称其质量记为W7，根据质量差求出载药率（载药率=( W7- W6)/ W6）称取0.0300 g的阿司匹林，用PBS溶液（pH=7.4）配制成100 mL的溶液，分别稀释2、4、8、16倍，得到一系列不同浓度的溶液。
分别量取1ml溶液,加入3 ml 1mol/L的NaOH溶液,加热至沸腾,静置30分钟后,在296nm处测溶液的紫外吸收光密度[2] (采用紫外分光光度计5203017,上海棱光技术有限公司),根据吸收光密度与浓度的关系制作出标准曲线。
分别称取不同组成的已干燥的载药水凝胶样品，放入10 ml 37℃的PBS（pH=7.4）缓冲溶液中，在设定的时间换取同温同体积的溶液，在取出的溶液中量取1 ml溶液，加入3 ml 1mol/L的NaOH溶液,加热至沸腾,静置30分钟后,在296nm处测溶液的紫外吸收光密度，根据标准曲线计算其累积释放量。
2 结果和讨论2.1 HPC-MA/NIPAAm 水凝胶的制备和表征HPC-MA/NIPAAm 水凝胶是通过光引发自由基聚合得到的。
由于HPC —MA 的光引发聚合单元MA 是接枝于多糖主链上，而NIPAAm 的光引发聚合单元C=C 则位于PNIPAAm 的两个链端基上，因此在聚合反应中，HPC-MA 既是共聚单体，也是交联剂。
所以，随着HPC 量的增加，水凝胶的交联密度增加，单体转换率也相应增加。
T r a n s m i t t a n c eWavenumber(cm -1)图1 HMN 系列水凝胶红外图谱图1是HMN 系列水凝胶的红外谱图，虽然各水凝胶的HPC 和NIPAAm 的含量不同，但是它们的红外图谱非常相似。
每个图谱都可以看到在3700—3300cm -1范围内有较宽的峰（a ），这个是HPC 的O-H 和NIPAAm 的N-H 的伸缩振动峰；在1640cm -1和1560cm -1附近有属于NIPAAm 的典型的酰胺Ⅰ和Ⅱ峰（c 和d ）；另外，在1790cm -1附近有一个小峰（b ），是HPC-MA 酯基的羰基峰。
这证明了HMN 系列水凝胶是由HPC-MA 和NIPAAm 共聚得到的。
2.2 水凝胶溶胀动力学图2是HMN 系列水凝胶干胶在室温（28℃）条件下的溶胀比随时间变化关系曲线。
从图中可以看到NIPAAm 含量最多的干胶（HMN 1）溶胀速率最慢，而随着HPC 量的增加，干胶的溶胀速率增快，达到平衡的时间缩短。
这是因为水凝胶溶胀的过程往往是复杂的，一般包括三个连续的步骤：（1）水分子扩散进入凝胶的高分子体系中；（2）凝胶中的高分子链松弛；（3）整个凝胶高分子网络骨架膨胀，疏散于水介质中；一般来说，水凝胶溶胀速率的快慢是由凝胶中高分子链的松弛这一步骤决定的。
所以当HPC 量增加时，整个水凝胶的亲水性增加,水分子较容易渗透进来,使聚集在一起的高分子链松弛、松散，最后整个高分子网络舒展于水介质中.，因此水凝胶的溶胀速率加快。
2.3水凝胶温度敏感性能图3是HMN 系列水凝胶最大平衡溶胀比随温度变化的曲线。
从图中可以看到HMN 0（100%HPC ）不具有温度敏感性，而其它HMN 系列水凝胶的平衡溶胀比都随着介质温度的上升而下降，并且在某一温度点（LCST, 最低溶解性温度）出现明显的体积相转变，表现出明显的温度敏感性。
HMN 系列水凝胶的温度敏感性源于NIPAAm 单体,是亲水性的酰胺基与疏水性异丙基共同作用的结果。
在外界温度较低(低于其LCST)时, 凝胶网络中高分子链上的亲水基团酰胺基通过氢键与水分子结合,导致水凝胶溶胀吸水。
温度上升时,这种氢键作用减弱，而高分子链中疏水基团异丙基间的相互作用得以加强。
温度上升至其LCST 以上时,高分子链间的疏水作用起主导作用, 于是高分子网络发生解体,高分子链通过疏水作用互相聚集，此时水凝胶发生相转变,其溶胀率突然急剧下降。
从图3中还可以看到，HMN 系列水凝胶的LCST 与纯PNIPAAm 相近，也在32℃附近。
但是，随着HPC 量的增加，温度敏感性越来越不明显，而且LCST 也有上升的趋势。
这是因为在凝胶的骨架中亲水基团增加，使整个凝胶网络的亲水/疏水比提高,而且与水分子形成的氢键数目相应增加，需要较多能量才能破坏这些氢键。
因此,水凝胶发生相转变的温度升高。
S R /g .g-1Time/min图2 HMN 系列水凝胶干胶在室温（28℃）条件下的溶胀比随时间变化关系曲线。
S R /g .g-1Temperature/℃图3 HMN 系列水凝胶最大平衡溶胀比 随温度变化的曲线。
2.4 水凝胶pH 敏感性能图4是HMN 系列水凝胶最大平衡溶胀比随pH 值变化的曲线。
从图中可以看到水凝胶在酸性介质时，平衡溶胀比最小。
随着介质pH 值的升高，平衡溶胀比增大，在pH 为弱碱性时，平衡溶胀比达到最大。
水凝胶的这种pH 敏感性是由于凝胶中含有—COOH 基团。
在酸性介质时，—COOH 基团难以离解，而且容易与凝胶中的—OH 和—NH 形成氢键，增加了分子链间的作用，限制了高分子链的运动和松弛，形成更加紧密的凝胶网络，从而得到低的平衡溶胀比。
随着pH 值的升高，—COOH 逐渐离子化成—COO -，使氢键断裂，并且由于—COO -的强亲水性和它们之间的静电斥力，使凝胶的网络扩展，平衡溶胀比随之增大。
另外，从图.4中还可以看到HMN 1对pH 敏感性很强，而随着HPC 量的增加，水凝胶对pH 敏感越来越弱。
这归根于上文提到的交联密度的影响。
HPC 量的增加，使得水凝胶的交联密度也增加，平衡溶胀比下降，所以水凝胶对介质pH 变化的响应就变弱了。
2.5水凝胶药物释放性能图5是HMN 系列水凝胶在37℃、pH=7.4时阿司匹林的药物累积释放曲线。