有机合成第四章逆合成分析技巧与策略
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优先考虑官能团处寻找反向子，不仅要考虑官能团本身，同时 也要考虑官能团能够影响到的位置，从中找到合理的切断部位。
4.2.2 在链分支所处位置
链分支处往往是前面合成反应的中心点，是增加C链的地方，所以 也是应该首先考虑的地方。
但是，这个地方往往又不太容易找到合适的反向子，因为往往发 生过官能团的转变，所以在此处切断时，要注意考虑再官能团化。
1. 线型合成（ Consecutive Synthesis, Linear Synthesis）, 连续法（Sequential Approach）,逐步合成法（Stepwise Elongation）。
2. 会聚型合成或叫收敛型合成（Convergent Synthesis）,平行法（Parallel Approach）, 片断组合法（ Fragment Condensation）。
COOEt
Ar
COOEt
Ar NH2
O
OCH2Ph
COOEt NO
① Ph3CNa OCH2Ph ② EtOOC Br
OCH2Ph
LiAlH4
TGT
4.3 逆合成分析策略
4.3.1 导向基 有机合成中往往存在着两个或多个竞争反应或者竞争
反应位置，这是合成工作中经常遇到的问题。要克服这些 竞争的不利因素，就需要引入控制因素。导向基可以造成 反应位的反应性差异，从而提高有区域选择性和产物反应 选择性。现代高反应选择性的反应很多就使用了导向基。
Chapter 4
逆合成分析 技巧与策略
2014
作业题：合成下列化合物
HO O O
Ph Ph
O
O
O O
Cl
O OBaidu NhomakorabeaO
O O O
CO2Me O
OO
4.1 转换的基本原则
4.1.1 转换必须依据确切的反向子 合成的每个步骤都是按照已知或者合理的反应而实
现的，并形成新的化学键；逆合成分析中的转换是将 TGT中的化学键切断而推理出合成前体而完成的，因此 ，每次转换的完成，必须是建立在从TGT结构中找到已 知或者合理的反向子的基础上的。
PBr3
BrMg Mg,Et2O
TGT
4.2.3 碳-杂原子反向子先转换
碳-杂键往往不及碳-碳键牢固，在合成中是比较容易连接。因
此在多步合成中，将C-X键在最后阶段形成是比较有利的。这样做 一方面可以避免这个键受到早期反应的侵袭破坏，另一方面又可以 选择温和的反应条件来连接，避免在后期反应中伤害已引入的官能 团。所以要先完成碳-杂原子反向子的转换，以作为逆合成分析的 突破口。很多情况下，当完成碳-杂原子反向子的转换时，就会出 现“柳暗花明又一村”的情况。
不同的转换，将得到不同的合成路线；但依据不存 在或者不合理的反向子而进行的转换，对应的合成步骤 必然无法实现。
确切的反向子是已知或者合理的反应中发生结构变 化相关的最小结构亚单元，所以完成转换必须对相应反 应有清楚的理解，不仅要明白有机反应前后结构的变化 ，同时也要知道范围、限度和副反应，以及相关的反应 ，以避免错误转换。
57%H2SO4 煮沸
SO3H TGT
OH Br
OH
OH CO2+KHCO3 Kolbe React.
OH 57-60%
OH Br2,HOAc 30-35oC Br
OH COOH
57-63%
OH 水 溶 液 回 流 24小 时
OH COOH
90-92%
TGT
这条路线引入羧基封闭一个反应位，同时降低活性避免多溴代产物；其 巧妙之处还在于不论羧基的引入和脱去都利用了间苯二酚的结构特点——互 居间位的两个羟基既有利于kolbe法引入羧基，也有利于它的脱去。
CH3 H3CO O
NO2
F-C酰化反应
O Cl +
O
F-C酰化反向子、转换及逆合成分析
R
CH3 NO2
Cl +
OCH3O
TGT
CH3
NO2
+ Cl
OCH3
O
AlCl3
O
O
+ Cl R
NO2
SOCl2
COOH
Cl O
NO2
H3CO
CH3
AlCl3
TGT
4.1.2 优先考虑分子骨架的形成
有机化合物两个基本要素：骨架和官能团。
Both consecutive and convergent stratergies can be applicable, depending on the target and only careful consideration of each will yield the best approach for an individual target. In general, a convergent stratergy is expected to produce larger amounts of the target in the fewest steps, and a symmetrical one is often the most attractive.
但是导向基往往不是TGT的官能团，所以逆合成分 析中需要再官能团化（FGA and FGR)。
需要注意的是，无论引入任何基团，虽然在整个合成 路线中导向基可以起到预计的作用，甚至必不可少，但这 些官能团在合成的过程最终都必须再除去。这样“引入再 除去”，无论是对合成效率，工作效率还是成本来讲，都 是不合算的，所以只有在非常有必要时，才能考虑使用。
O
ONa
+ Br
HO
EtOOC
CH2(COOEt)2
NaOEt Br
(EtOOC)2HC
LiAlH4 HO
PBr3
CH3COOC2H5 + Br
① 脱羧 ② EtOH/H+
EtOOC
C6H5ONa
TGT
N N H
OCH2Ph
EtOOC
COOEt
OCH2Ph
NH2 + HOOC
COOH
OCH2Ph
N H
虽然有机化合物的性质主要是由分子中的官能团决定的，但 是在解决骨架与官能团均有变化的合成问题时，要优先考虑的却 是骨架的形成。
考虑骨架的形成是研究TGT的骨架由那些较小前体通过C-C键 的形成建立的。这是因为官能团是附着在骨架上的，皮之不存， 毛将焉附,骨架不建立官能团也就没有归宿。骨架形成的合成反 应是在官能团上或者由于官能团的影响所产生的活性部位上发生 的，因此，考虑骨架的形成必须同时考虑官能团的变化和影响。
PhHN
PhNH2
Br
PhNH2
O Cl
PhNH2 + Br
PhHN
O PhHN
Ph
N
N
Ph
Br
LiAlH4
TGT
NH2
H
N C CH3
Br
O
NH2 NH2
NHCOCH3
NHCOCH3
Br
NH2
Br
Br
Br2
白色 Br
TGT 3HBr
4.3.1.3 利用封闭特定位置来导向 引入某些官能团使得反应物的某些反应位置被占据，
A
B C D E F G H
TGT
Linear Synthesis Total Yield=(90%)7=48%
A
B
C
A
E
D
B TGT
F
E
C
G
D
H
F
G
TGT
H
Convergent Synthesis Total Yield=(90%)3=73%
Total Yield=(90%)4=66%
多步合成有两种方式：
HO
O
+
OEt
HO
FGA
FGI
HO
O
+
OEt
EtO O
EtO O
H2 TGT
NaBH4
4.2 寻找反向子
4.2.1 首先考虑官能团所处位置
这一点与 “优先考虑分子骨架的形成”并不矛盾。前者是在
对TGT的结构整体考虑时的思路。后者则是在转换时的考虑。也可 能先切断的官能团处正好是形成分子骨架的地方。
从而使反应发生在预计的反应空位上。这样利用封闭特定 位置来导向可以提高反应的选择性。
NH2
NH2
NH3
NO2
混酸和苯胺反应，即生成一定量的邻、对位的硝基苯胺，也 生成间硝基苯胺，而且随硫酸浓度的增加而其收率提高。
NH2
乙酐
O NHCCH3
浓 H2SO4
NHCOCH3
HNO3
NHCOCH3 NO2
SO3H
OH OH
OH O
COOEt O
O COOEt
C2H5Br CH3I
O COOEt
NaOEt C2H5Br
O COOEt
NaOEt CH3I
O COOEt
LiAlH4
TGT
9,10－ 二 甲 基 十 氢 萘
TGT
O EtONa CH3I
+ (CH3)2CuLi O
+
O
O
O
EtONa O
OO O
+ CH3I
OH
Cl
Cl
OH (CH3)2C=CH2 H2SO4
O CH3MgI
OH MgBr O H
OH MgBr O
O OR
CH3MgI
Br Mg Et2O
O MgBr
TGT
4.1.4 反向子完全化后再转换
有时，单从TGT结构上找不到合适的Retron，只存在 有Partial Retron。那么就要对目标分子进行预先的结构 修饰，类似作“辅助线”，转变为亚目标分子（Subgoal Molecule）或者叫替代的目标分子（Alternative Target Molecule）。
OO
O
OO
HCHO +
COOEt
O
O
+
O
O 需活化导向
O COOEt
COOEt
+
OH-
COOEt OH-
H+
OH-
O
O
OO
OO
O
CH2O, EtONa
COOEt O
O
OH-
COOEt O
OHTGT
O
4.3.1.2 钝化导向 引入某些官能团使得某些位置的反应活性降低，从而
产生多个位置间的活性差异，而提高反应的选择性。
HBF4, NaNO2
NH2
多菌灵：具有相 同的分子骨架
N
O
NHCOCH3 N H
HCl 回 流 F
F Br2
CH2Br F
KOH DMSO
N
NH2 N
98%
N
O
NHCOCH3 N
CH2
60% F
4.1.3 尝试存在的各种转换
每次转换选择的反向子是否正确，对逆合成分析 的成败起着决定性的影响，即能否推导出一条最为合 理的合成路线。TGT结构中往往存在着许多反向子， 但更多的情况是某一反向子的转换比其它更为优越、 合理；不合理的转换会导致整个逆合成分析的失败。 特别是有些情况下，只有在几次转换之后，才能看出 相应逆合成分析的不合理之处。因此，逆合成分析时 ，要分别尝试在不同反向子处的转换，有所比较，多 项选择，发现问题，优化路线，最终确定最合理的合 成路线。
官能团是分子中活跃的结构部分，是有机反应的基本点，是生 成新键的地方。所以，反向子首先要在官能团所处位置寻找。这一 点我们在第三章已经通过具体反向子的详细介绍。
如果TGT中骨架只有C-C键连接，在官能团所处位置寻找反向子 包裹几个方面： 官能团本身。例如醇的一些拆法。 在官能团的α-C与β-C处。例如一代丙二酸的合成方法 在官能团β-C与γ-C处。例如迈克尔反应 两个相距不远的官能团，考虑在之间可能存在的反向子或者不完 全反向子。
EtOOC Br +
COOEt OCH2Ph
COOEt OH
COOEt CHO
COOEt +
CHO
CH2(COOEt)2
EtONa C2H5Br
EtOOC COOEt
EtONa CHO
EtOOC
COOEt
① NaBH4
CHO ② PhCH2Cl,OH-
EtOOC COOEt OCH2Ph
① OH-
② H3+O, ③ EtOH,H+
4.3.1.1 活化是导向的主要手段 利用官能团的活化作用来实现反应导向，可以起
到两个作用——导向和活化，从而提高反应效率或降 低反应条件，所以使用最多。
O Ph
O + BrCH2Ph
O + 2 BrCH2Ph
Ph
Ph
O
O
B
COOEt + Br Ph
O
Ph COOEt
脱羧
TGT
+
O 需活化导向
O
对于复杂分子，非常重要的一点，就是要考虑TGT的骨架能不能 由两个或多个前体会聚而成（fragment condensation)。 Ronbinson托品酮，VB12的光致金属模板咕啉环形成 考虑骨架的形成也要考虑有没有相同或相似骨架的原料存在， 这样可大大地简化合成过程。（Corey的结构——目标策略）。 Willstätter托品酮
① EtONa O O ② -H2O
(CH3)2CuLi
O
Et2O
NH2NH2
O
KOH
TGT
OH ab
O
+
a
MgBr
b
+ BrMg
O
Br +
O
HO
O COOEt
EtONa Br
O COOEt
CH3CHO + BrMg
O
① OH-,H2O
② H+,
COOEt
O
HO
① Mg,Et2O Br
② CH3CHO
这样的目标分子修饰，骨架并不变化，往往变化在官 能团。因为有机反应就是官能团的反应，所以合成中经常 会产生官能团的丢失或变化，尤其是在氧化、还原、重排 、加成和消去反应中经常出现。因此，这些目标分子的修 饰称为再官能团化Refunctionalization，包括FGI、FGA 、FGR和FGT。
这样的Partial Retron完全化往往更能起到有效地简 化TGT的作用。
4.2.2 在链分支所处位置
链分支处往往是前面合成反应的中心点，是增加C链的地方，所以 也是应该首先考虑的地方。
但是，这个地方往往又不太容易找到合适的反向子，因为往往发 生过官能团的转变，所以在此处切断时，要注意考虑再官能团化。
1. 线型合成（ Consecutive Synthesis, Linear Synthesis）, 连续法（Sequential Approach）,逐步合成法（Stepwise Elongation）。
2. 会聚型合成或叫收敛型合成（Convergent Synthesis）,平行法（Parallel Approach）, 片断组合法（ Fragment Condensation）。
COOEt
Ar
COOEt
Ar NH2
O
OCH2Ph
COOEt NO
① Ph3CNa OCH2Ph ② EtOOC Br
OCH2Ph
LiAlH4
TGT
4.3 逆合成分析策略
4.3.1 导向基 有机合成中往往存在着两个或多个竞争反应或者竞争
反应位置，这是合成工作中经常遇到的问题。要克服这些 竞争的不利因素，就需要引入控制因素。导向基可以造成 反应位的反应性差异，从而提高有区域选择性和产物反应 选择性。现代高反应选择性的反应很多就使用了导向基。
Chapter 4
逆合成分析 技巧与策略
2014
作业题：合成下列化合物
HO O O
Ph Ph
O
O
O O
Cl
O OBaidu NhomakorabeaO
O O O
CO2Me O
OO
4.1 转换的基本原则
4.1.1 转换必须依据确切的反向子 合成的每个步骤都是按照已知或者合理的反应而实
现的，并形成新的化学键；逆合成分析中的转换是将 TGT中的化学键切断而推理出合成前体而完成的，因此 ，每次转换的完成，必须是建立在从TGT结构中找到已 知或者合理的反向子的基础上的。
PBr3
BrMg Mg,Et2O
TGT
4.2.3 碳-杂原子反向子先转换
碳-杂键往往不及碳-碳键牢固，在合成中是比较容易连接。因
此在多步合成中，将C-X键在最后阶段形成是比较有利的。这样做 一方面可以避免这个键受到早期反应的侵袭破坏，另一方面又可以 选择温和的反应条件来连接，避免在后期反应中伤害已引入的官能 团。所以要先完成碳-杂原子反向子的转换，以作为逆合成分析的 突破口。很多情况下，当完成碳-杂原子反向子的转换时，就会出 现“柳暗花明又一村”的情况。
不同的转换，将得到不同的合成路线；但依据不存 在或者不合理的反向子而进行的转换，对应的合成步骤 必然无法实现。
确切的反向子是已知或者合理的反应中发生结构变 化相关的最小结构亚单元，所以完成转换必须对相应反 应有清楚的理解，不仅要明白有机反应前后结构的变化 ，同时也要知道范围、限度和副反应，以及相关的反应 ，以避免错误转换。
57%H2SO4 煮沸
SO3H TGT
OH Br
OH
OH CO2+KHCO3 Kolbe React.
OH 57-60%
OH Br2,HOAc 30-35oC Br
OH COOH
57-63%
OH 水 溶 液 回 流 24小 时
OH COOH
90-92%
TGT
这条路线引入羧基封闭一个反应位，同时降低活性避免多溴代产物；其 巧妙之处还在于不论羧基的引入和脱去都利用了间苯二酚的结构特点——互 居间位的两个羟基既有利于kolbe法引入羧基，也有利于它的脱去。
CH3 H3CO O
NO2
F-C酰化反应
O Cl +
O
F-C酰化反向子、转换及逆合成分析
R
CH3 NO2
Cl +
OCH3O
TGT
CH3
NO2
+ Cl
OCH3
O
AlCl3
O
O
+ Cl R
NO2
SOCl2
COOH
Cl O
NO2
H3CO
CH3
AlCl3
TGT
4.1.2 优先考虑分子骨架的形成
有机化合物两个基本要素：骨架和官能团。
Both consecutive and convergent stratergies can be applicable, depending on the target and only careful consideration of each will yield the best approach for an individual target. In general, a convergent stratergy is expected to produce larger amounts of the target in the fewest steps, and a symmetrical one is often the most attractive.
但是导向基往往不是TGT的官能团，所以逆合成分 析中需要再官能团化（FGA and FGR)。
需要注意的是，无论引入任何基团，虽然在整个合成 路线中导向基可以起到预计的作用，甚至必不可少，但这 些官能团在合成的过程最终都必须再除去。这样“引入再 除去”，无论是对合成效率，工作效率还是成本来讲，都 是不合算的，所以只有在非常有必要时，才能考虑使用。
O
ONa
+ Br
HO
EtOOC
CH2(COOEt)2
NaOEt Br
(EtOOC)2HC
LiAlH4 HO
PBr3
CH3COOC2H5 + Br
① 脱羧 ② EtOH/H+
EtOOC
C6H5ONa
TGT
N N H
OCH2Ph
EtOOC
COOEt
OCH2Ph
NH2 + HOOC
COOH
OCH2Ph
N H
虽然有机化合物的性质主要是由分子中的官能团决定的，但 是在解决骨架与官能团均有变化的合成问题时，要优先考虑的却 是骨架的形成。
考虑骨架的形成是研究TGT的骨架由那些较小前体通过C-C键 的形成建立的。这是因为官能团是附着在骨架上的，皮之不存， 毛将焉附,骨架不建立官能团也就没有归宿。骨架形成的合成反 应是在官能团上或者由于官能团的影响所产生的活性部位上发生 的，因此，考虑骨架的形成必须同时考虑官能团的变化和影响。
PhHN
PhNH2
Br
PhNH2
O Cl
PhNH2 + Br
PhHN
O PhHN
Ph
N
N
Ph
Br
LiAlH4
TGT
NH2
H
N C CH3
Br
O
NH2 NH2
NHCOCH3
NHCOCH3
Br
NH2
Br
Br
Br2
白色 Br
TGT 3HBr
4.3.1.3 利用封闭特定位置来导向 引入某些官能团使得反应物的某些反应位置被占据，
A
B C D E F G H
TGT
Linear Synthesis Total Yield=(90%)7=48%
A
B
C
A
E
D
B TGT
F
E
C
G
D
H
F
G
TGT
H
Convergent Synthesis Total Yield=(90%)3=73%
Total Yield=(90%)4=66%
多步合成有两种方式：
HO
O
+
OEt
HO
FGA
FGI
HO
O
+
OEt
EtO O
EtO O
H2 TGT
NaBH4
4.2 寻找反向子
4.2.1 首先考虑官能团所处位置
这一点与 “优先考虑分子骨架的形成”并不矛盾。前者是在
对TGT的结构整体考虑时的思路。后者则是在转换时的考虑。也可 能先切断的官能团处正好是形成分子骨架的地方。
从而使反应发生在预计的反应空位上。这样利用封闭特定 位置来导向可以提高反应的选择性。
NH2
NH2
NH3
NO2
混酸和苯胺反应，即生成一定量的邻、对位的硝基苯胺，也 生成间硝基苯胺，而且随硫酸浓度的增加而其收率提高。
NH2
乙酐
O NHCCH3
浓 H2SO4
NHCOCH3
HNO3
NHCOCH3 NO2
SO3H
OH OH
OH O
COOEt O
O COOEt
C2H5Br CH3I
O COOEt
NaOEt C2H5Br
O COOEt
NaOEt CH3I
O COOEt
LiAlH4
TGT
9,10－ 二 甲 基 十 氢 萘
TGT
O EtONa CH3I
+ (CH3)2CuLi O
+
O
O
O
EtONa O
OO O
+ CH3I
OH
Cl
Cl
OH (CH3)2C=CH2 H2SO4
O CH3MgI
OH MgBr O H
OH MgBr O
O OR
CH3MgI
Br Mg Et2O
O MgBr
TGT
4.1.4 反向子完全化后再转换
有时，单从TGT结构上找不到合适的Retron，只存在 有Partial Retron。那么就要对目标分子进行预先的结构 修饰，类似作“辅助线”，转变为亚目标分子（Subgoal Molecule）或者叫替代的目标分子（Alternative Target Molecule）。
OO
O
OO
HCHO +
COOEt
O
O
+
O
O 需活化导向
O COOEt
COOEt
+
OH-
COOEt OH-
H+
OH-
O
O
OO
OO
O
CH2O, EtONa
COOEt O
O
OH-
COOEt O
OHTGT
O
4.3.1.2 钝化导向 引入某些官能团使得某些位置的反应活性降低，从而
产生多个位置间的活性差异，而提高反应的选择性。
HBF4, NaNO2
NH2
多菌灵：具有相 同的分子骨架
N
O
NHCOCH3 N H
HCl 回 流 F
F Br2
CH2Br F
KOH DMSO
N
NH2 N
98%
N
O
NHCOCH3 N
CH2
60% F
4.1.3 尝试存在的各种转换
每次转换选择的反向子是否正确，对逆合成分析 的成败起着决定性的影响，即能否推导出一条最为合 理的合成路线。TGT结构中往往存在着许多反向子， 但更多的情况是某一反向子的转换比其它更为优越、 合理；不合理的转换会导致整个逆合成分析的失败。 特别是有些情况下，只有在几次转换之后，才能看出 相应逆合成分析的不合理之处。因此，逆合成分析时 ，要分别尝试在不同反向子处的转换，有所比较，多 项选择，发现问题，优化路线，最终确定最合理的合 成路线。
官能团是分子中活跃的结构部分，是有机反应的基本点，是生 成新键的地方。所以，反向子首先要在官能团所处位置寻找。这一 点我们在第三章已经通过具体反向子的详细介绍。
如果TGT中骨架只有C-C键连接，在官能团所处位置寻找反向子 包裹几个方面： 官能团本身。例如醇的一些拆法。 在官能团的α-C与β-C处。例如一代丙二酸的合成方法 在官能团β-C与γ-C处。例如迈克尔反应 两个相距不远的官能团，考虑在之间可能存在的反向子或者不完 全反向子。
EtOOC Br +
COOEt OCH2Ph
COOEt OH
COOEt CHO
COOEt +
CHO
CH2(COOEt)2
EtONa C2H5Br
EtOOC COOEt
EtONa CHO
EtOOC
COOEt
① NaBH4
CHO ② PhCH2Cl,OH-
EtOOC COOEt OCH2Ph
① OH-
② H3+O, ③ EtOH,H+
4.3.1.1 活化是导向的主要手段 利用官能团的活化作用来实现反应导向，可以起
到两个作用——导向和活化，从而提高反应效率或降 低反应条件，所以使用最多。
O Ph
O + BrCH2Ph
O + 2 BrCH2Ph
Ph
Ph
O
O
B
COOEt + Br Ph
O
Ph COOEt
脱羧
TGT
+
O 需活化导向
O
对于复杂分子，非常重要的一点，就是要考虑TGT的骨架能不能 由两个或多个前体会聚而成（fragment condensation)。 Ronbinson托品酮，VB12的光致金属模板咕啉环形成 考虑骨架的形成也要考虑有没有相同或相似骨架的原料存在， 这样可大大地简化合成过程。（Corey的结构——目标策略）。 Willstätter托品酮
① EtONa O O ② -H2O
(CH3)2CuLi
O
Et2O
NH2NH2
O
KOH
TGT
OH ab
O
+
a
MgBr
b
+ BrMg
O
Br +
O
HO
O COOEt
EtONa Br
O COOEt
CH3CHO + BrMg
O
① OH-,H2O
② H+,
COOEt
O
HO
① Mg,Et2O Br
② CH3CHO
这样的目标分子修饰，骨架并不变化，往往变化在官 能团。因为有机反应就是官能团的反应，所以合成中经常 会产生官能团的丢失或变化，尤其是在氧化、还原、重排 、加成和消去反应中经常出现。因此，这些目标分子的修 饰称为再官能团化Refunctionalization，包括FGI、FGA 、FGR和FGT。
这样的Partial Retron完全化往往更能起到有效地简 化TGT的作用。