抗肿瘤药物及作用机理
药物化学-抗肿瘤药
2017‐12‐5
烷化剂分类-按化学结构
氮芥类
塞
替
盐酸氮芥
派
乙撑亚胺类
亚硝基脲类 磺酸酯类
卡莫司汀 白消安
氮芥类药物结构特点和分类
R可以为脂肪基、芳 香、氨基酸、杂环、 甾体等
影响药物的吸收、分 布等药代动力学性质， 提高选择性、抗肿瘤 活性，影响毒性等。
抗肿瘤活性的功能基
根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
喜树
喜树碱类药物的构效关系
R1 取 代 基 有 活 性，乙基取代最大
A 环上小基团取 代有活性；大基 团取代活性降低
羧基、乙基、乙 酰基取代无活性
R1
B AN
R2 O CN
D H3C
EO OH O
N 被氧化活性降低
被还原无活性
内酯环为药效必 需，开环无活性
羟基为 β-型、酰化、 -H、-Cl 取代均无活性
对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多 种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的 癌株都有显著的抑制作用。
9
SAR of Platinum Complexes
中性配合物要比离 子配合物活性高
烷基伯胺或环烷 基伯胺取代可明 显增加治疗指数
顺式有效，反式无效
H3N
Cl
Pt
H3N
Cl
取代的配位体要 有适当的水解率
洛莫司汀对脑瘤的疗效虽不及卡莫司汀，但对何杰金氏病、肺癌、及若干转移 性肿瘤的疗效优于卡莫司汀。本品可口服。
司莫司汀是洛莫司汀的衍生物，为亚硝脲类抗瘤谱较广的药物，其作用机制与 洛莫司汀相似；疗效优于洛莫司汀，而毒性为洛莫司汀的1/4~1/2
二、 金属铂配合物
抗肿瘤药物的作用机制【精选文档】
抗肿瘤药物的作用机制1．细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点,即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。
从细胞生物学角度,诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用.2．生化作用机制(1）影响核酸生物合成:①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合;(2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；(4）影响蛋白质合成与功能:影响纺锤丝形成;干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。
烷化剂烷化剂可以进一步分为：氮芥类:均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺（IFO）等。
其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。
目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。
该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水,达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。
还可以配合应用尿路保护剂美斯纳.亚硝脲类：最早的结构是N—甲基亚硝脲（MNU)。
以后,合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。
其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。
主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测,及时发现给予处理。
乙烯亚胺类:在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此，合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM）,并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。
此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。
抗恶性肿瘤药—常用抗恶性肿瘤药(药理学课件)
• 属于细胞周期非特异性药 。
• 【不良反应】
• 对人体生长较快的组织，如骨髓、胃肠 粘膜、毛囊等影响较大，从而引发严重的 不良反应 。
• 必须严格控制剂量并定期查血象。
二、各烷化剂的主要用途：
1. 抗嘧啶药 。在细胞内转变为5-氟尿嘧 啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）而抑制脱 氧胸苷酸合成酶 。
2.对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳 腺癌疗效较好。
3.口服吸收差，常静脉给药。不良反应主要为 胃肠道反应，重者出现血性腹泻。
一、烷化剂类：（alkylatingagents）
【药理作用】
• 卡莫司汀（卡氮芥，carmustine，BCNU） 主要用于原发性脑瘤、脑转移瘤、黑色素瘤等。
萄胎、消化道癌、卵巢癌等。
3.具有较强的细胞免疫抑制作用，也用于骨 髓移植、器官移植等。
4.不良反应多，常见口腔及肠道黏膜损害， 骨髓抑制，脱发、皮炎，长期大剂量使 用可致肝肾损害。
一、影响核酸生物合成的药物
6-巯基嘌呤（6-mercapt在体内催化变成硫代肌苷
酸，竞争抑制肌苷酸转变为腺苷酸和 鸟苷酸，干扰嘌呤的合成 。
2.有较强的免疫抑制作用。
3.主要用于儿童急性淋巴性白血病， 大剂量用于绒毛膜上皮癌。也可用 于自身免疫病的治疗。
4.常见胃肠道反应、骨髓抑制。
一、影响核酸生物合成的药物
5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil，5-FU） 【作用特点】
• 氮芥（nitrogen mustard） 同其它药物合用，治疗纵隔压迫症状明显的淋巴瘤 。
• 环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著。
抗肿瘤药物(全面、规律)
抗肿瘤药物（全面、规律）1、烷化剂机制：DNA交联剂-烷化剂a.细胞周期非特异性细胞毒药物b.所含烷化基团能取代DNA或蛋白质分子中氨基、巯基、羟基、羧基等氢原子，从而破坏DNA结构和功能c.缺乏组织细胞选择性，尤其易引起骨髓抑制（1）氮芥类：氮芥、美法仑（马法兰 - 治疗MM首选药）环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）苯丁酸氮芥（CLB/瘤可宁 - 治疗CLL首选药物）（2）亚硝脲类：卡莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀（3）乙烯亚胺类：塞替哌（4）甲烷磺酸类：白消安（BU/马利兰 - 主要用于CML治疗）（5）环氧化物类：二溴甘露醇（主要用于CML治疗）（6）其他：丙卡巴肼（PCB）、硝卡芥、氮甲、替莫唑胺、达卡巴嗪2、抗代谢药机制：能与体内代谢物发生特异性结合，从而影响或拮抗代谢功能的药物，通常其结构与体内核酸或蛋白质代谢物相似，或竞争同一酶系影响酶与底物间的正常反应，或以伪身份参与生化反应而生成无活性产物。
（1）胸苷酸合成酶抑制药，在细胞内转化为5-氟脱氧尿苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，使脱氧尿苷酸不能转变为脱氧胸苷酸，为不典型的细胞周期特异性药，主要作用于S期。
氟尿嘧啶（5-FU）去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、替吉奥卡培他滨（希罗达）雷替曲塞（2）嘌呤核苷酸互变抑制药，其化学结构与次黄嘌呤相似，在体内转变为６-巯基嘌呤核糖核苷酸，抑制次黄嘌呤核苷酸转为腺嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成，为细胞周期特异性药，主要作用于S期。
巯嘌呤（6-MP）硫鸟嘌呤（3）二氢叶酸还原酶抑制药，其化学结构与叶酸相似，可阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸，造成甲酰四氢叶酸供应不足，导致胸腺嘧啶和嘌呤合成过程中一碳单位转移障碍，影响脱氧胸苷酸合成而阻断DNA和RNA合成，为细胞周期特异性药，主要作用于S期。
甲氨蝶呤六甲蜜胺培美曲塞----------------------------------------------------------------------------------华中科技大学同济医学院带着上路（4）DNA聚合酶抑制药，为胞苷和脱氧胞苷类似物，进入人体后转为胞苷三磷酸或胞苷二磷酸，能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，影响DNA合成，为细胞周期特异性药物，对S 期增殖期细胞作用最敏感。
抗肿瘤药(药物化学)全
（烷化）
DNA
失活
富电子大分子
致增长快的的细胞
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
HN
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
R
载体部分
47
盐酸阿糖胞苷
（静脉滴注）
（二）胞嘧啶衍生物
NH2
1969年
N
HO
N
O
O
，HCl
HO
OH
在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，
磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA
阻止DNA合成，抑制细胞生长。
48
NH2
N
盐酸吉西他滨
O
HO
O
HO
N
F
.HCl
F
2′-脱氧-2′, 2′-二氟胞苷盐酸盐（β-异构体）
FCH2C O CH2CH3
AcNH2
O
O
HCOOC2H5
O CH2CH3
NaOC CC
HC CHC O CH2CH3
CH3ONa
O
CH3ONa
F
F
NH
O
OH
抗肿瘤药物临床使用的安全性评估
抗肿瘤药物临床使用的安全性评估抗肿瘤药物是现代医学治疗肿瘤的主要手段之一，能够有效地抑制肿瘤的生长和扩散。
然而，这些药物的使用也伴随着一定的风险和副作用，因此安全性评估成为临床使用的重要环节。
一、抗肿瘤药物的作用机理及副作用抗肿瘤药物主要通过抑制肿瘤细胞生长和分裂来达到治疗效果，其中包括细胞毒素、激素类药物和靶向药物等多种类型。
这些药物常常会引起不同程度的副作用，如恶心、呕吐、腹泻、皮疹、失去食欲等，严重的副作用还包括心脏毒性、肝毒性、肾毒性、神经毒性和免疫毒性等。
二、抗肿瘤药物的安全性评估内容抗肿瘤药物的安全性评估应包括临床前、临床中和临床后三个阶段。
1.临床前阶段该阶段主要着重于药物的毒性和安全性研究，包括药理学、毒理学、代谢动力学、药效学和安全性评估等。
在这个阶段，需要建立正式的药物评估计划，制订毒性研究计划，并根据实验结果调整新药方案。
2.临床中阶段该阶段是药物临床试验的重要阶段，需要对药物进行临床试验，确定药物的最佳剂量、适应症和不良反应情况等。
该阶段的安全性评估主要是通过药物不良反应的监测和反馈，以更好地了解药物的安全性。
3.临床后阶段该阶段是药物上市后的安全性评估阶段，包括不良反应监测、药物的安全性评估和风险管理等。
这个阶段需要通过长期的监测以及不断了解新的临床数据，及时发现和处理不良反应，提高药物的安全性。
三、抗肿瘤药物的安全性评估的挑战与应对抗肿瘤药物的安全性评估面临着一些挑战，包括药物的复杂性和不确定性、研究方法的差异性和可靠性、药效学和毒性学的平衡等。
针对这些挑战，可以采取一些应对策略，如建立合理的评估体系、开发创新性的研究方法、加强国际合作和信息共享等。
四、结论抗肿瘤药物的安全性评估是临床使用的重要环节，需要通过精细的安全性监测、评估和管理等措施来确保患者的安全和有效治疗。
随着科技的不断发展，我们相信对抗肿瘤药物的安全性评估研究会越来越精细和完善。
抗肿瘤药物的筛选及其药效机制研究
抗肿瘤药物的筛选及其药效机制研究
肿瘤是一种常见的疾病，给患者及其家庭带来了极大的痛苦和负担。
抗肿瘤药
物是治疗肿瘤的特殊药物，在临床上应用广泛。
因此，对于抗肿瘤药物的筛选及其药效机制的研究显得尤为重要。
抗肿瘤药物的筛选是一项繁琐而复杂的工作。
首先需要从天然产物、合成化合
物或已有药物中筛选出具有抗肿瘤活性的药物。
这一过程需要广泛的科学技术，比如高通量药物筛选技术、机器学习等。
同时，该过程中还需考虑药物的生物可行性、毒性等因素，以防止对患者的不良影响。
除了筛选过程外，研究抗肿瘤药物的药效机制也是十分重要的。
药效机制的研
究可以帮助科学家更好地理解药物的作用机理，并指导临床应用。
现代科技已经为药效机制的研究提供了很多便捷手段，比如基因编辑技术、蛋白质组学分析等，这些技术可以从分子层面解析药物的作用方式。
以替吉奥为例，该药物已在治疗结直肠癌等疾病中显示出极高的疗效。
关于其
药效机制的研究表明，替吉奥是一种TOP2A抑制剂，能够影响细胞分裂过程中的DNA拓扑异构酶2α。
该作用机理不仅有助于科学家验证和探究药效，同时也可以
为下一步制定更好的配方或制剂提供方向性指导。
综上所述，抗肿瘤药物的筛选及其药效机制的研究是一项综合性的工作，需要
各类科技手段和科学知识的结合。
只有通过严谨的实验设计和精细的数据分析，才能从众多可能的药物中选择出最为有效、安全的药物，并理解其作用方式。
这一工作的不断深入，有望帮助更多的肿瘤患者获得更好的治疗效果。
瑞巴派特片作用机理
瑞巴派特（Rivabapant）是一种药物，作用于人体的机制主要涉及到其作为一种选择性的胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）激酶抑制剂。
其作用机理可以总结为以下几个方面：
1. IGF-1R 抑制: 瑞巴派特通过抑制IGF-1R，阻断IGF-1R受体的信号传导，从而影响细胞的生长、增殖和存活。
IGF-1R是一种受体酪氨酸激酶，它的活化与多种肿瘤的发生和发展密切相关。
2. 细胞凋亡: 瑞巴派特的抑制作用导致了肿瘤细胞凋亡（程序性细胞死亡），从而减少了肿瘤的生长和扩散。
3. 抗血管生成: 瑞巴派特还可以通过抑制肿瘤血管生成，从而降低肿瘤的血液供应，减少营养物质和氧气的供应，进而抑制肿瘤的生长。
总的来说，瑞巴派特通过多种途径影响肿瘤细胞的生长和生存，是一种有效的抗肿瘤药物。
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15
紫杉醇类药物小结
✓ 紫杉醇类药物小结 ✓ 经典的抗肿瘤药物 ✓ 常和铂类连用，二联方案 ✓ 必须询问过敏史，并在使用前预防过敏（地塞米松） ✓ 骨髓抑制中性粒减少为最常见不良反应，需进行积极
升白细胞预防
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16
4种紫杉类药物比较
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17Biblioteka 伊立替康✓植物药,抑制DNA拓补异构酶-1 ✓用于转移性结直肠癌，以及含氟尿嘧啶方案
✓ 其作用机制同顺铂相似，主要作用于DNA鸟嘌呤的N7 和O6原子上，引起DNA链间及链内交联，破坏DNA， 阻止其螺旋解链，干扰DNA合成
✓ 肾毒性、耳毒性、神经毒性尤其胃肠道反应显著低于 顺铂——卡铂使用不需要水化，但应鼓励患者多饮水， 排尿量保持在每日2000 ml左右。
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8
奥沙利铂
✓ 新的铂类抗癌药，毒性更低 ✓ 用于乳腺癌、肠癌、恶性黑色素瘤 ✓ 几乎无肾毒性，胃肠道反应轻，有累积神经毒性 ✓ 不与氯化物同用 ✓ 严禁用冷水洗漱和进冷食；
化疗失败的二线化疗药物 ✓腹泻、恶心、呕吐、厌食、脱发、中性粒细
胞减少
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18
5-氟尿嘧啶
✓ 嘧啶拮抗剂，干扰核酸和DNA合成 ✓ 目前临床应用最广的抗代谢药物 ✓ 广泛用于消化道肿瘤、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等，
具有放疗增敏作用 ✓ 骨髓抑制胃肠道反应局部注射疼痛、静脉炎或动静脉
炎、脱发、红斑性皮炎等
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5
顺铂
✓主要经过肾脏代谢，重金属，具有肾毒性 ✓常用剂量60~75mg/m2（每化疗周期一次） ✓肺癌、鼻咽癌、食管癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、
卵巢癌等 ✓因其肾毒性，较大剂量（60~120 mg/m2）使用时，
必须同时进行水化和利尿。
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6
顺铂不良反应
顺铂可代表铂类普遍的不良反应
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7
卡铂
✓ 1989年于美国FDA批准上市
线标准方案 ✓ NSCLC中，鳞癌疗效优于腺癌
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25
吉西他滨
✓ 骨髓抑制：三系减低 ✓ 消化道症状：2/3出现肝酶升高，多不严重 ✓ 肾脏：1/2患者出现轻度蛋白尿 ✓ 其它：皮疹、周围水肿、脱发等
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26
吉西他滨
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27
依托泊苷
✓ 抗肿瘤植物药 ✓ 作用于M期，周期特异性 ✓ 用于小细胞肺癌、急性粒细胞
白血病、睾丸癌、恶性淋巴瘤、 卵巢癌等
依托泊苷分子式
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28
依托泊苷
100-120mg/m2/d d1~3 iv 常与铂类连用 骨髓抑制 脱发 胃肠道反应 头晕、心悸
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29
长春新碱
✓ 抗肿瘤植物药 ✓ 作用与长春碱类似 ✓ 细胞周期特异性药物 ✓ 干扰纺锤体形成，使
细胞分裂停滞于中期
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抗肿瘤药物及作用机 理
郴州市中医医院 肿瘤科
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1
内容
1.抗肿瘤治疗概述
2.抗肿瘤常用药物的应用
3.护理工作者关注的问题
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2
化疗药物发展史
肿瘤化学治疗的发展依赖于抗肿瘤药物的进展
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3
抗肿瘤药物分类
按 作用机制和来源，可分：
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4
最常用药物——铂类
铂类——顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂
多种实体瘤化学治疗最常用化疗药物，具有确切的抗 肿瘤治疗作用
13
紫杉醇
✓ 盐水、糖水溶解均可
✓ 为预防过敏反应，在PTX用药前12小时和6小时分别口 服地塞米松10mg，在静脉滴注前30分钟口服或肌内注 射苯海拉明50mg，静脉注射H2受体拮抗剂西米替丁 300mg。
✓ 给药期间尤其输注开始的15分钟内应密切观察有无过 敏反
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14
多西他赛——多西紫杉醇
✓ 加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用 ✓ 细胞内浓度比紫杉醇高3倍 ✓ 用于晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，对头颈部
30
长春新碱
✓1~2mg iv 200mlNS 4h ✓ 急性白血病、霍奇金淋巴瘤、淋巴肉瘤、乳腺癌 ✓ 主要为神经系统毒性，四肢麻木，感觉异常 ✓ 腹痛、便秘，不良反应较长春碱低
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亚叶酸钙
✓为四氢叶酸甲酰衍生物的钙盐 ✓作为甲氨喋呤过量时解毒 ✓为抗肿瘤辅助药 ✓有抗贫血作用
✓ 第一次化疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸400 μg，整个治疗周期一直服用，最后1次培美曲塞化疗后 21天可停服。在第一次化疗前7天内肌肉注射维生素 B12 1000μg一次，以后每3个周期（9周）肌注一次， 第一次之后的维生素B12给药可与化疗在同一天进行。
目的：预防或减少治疗相关的血液学不良反应（贫 血）。
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培美曲塞可抑制 胸苷酸合成酶抑制剂 二氢叶酸还原酶 甘氨酰胺核苷酸甲酰 转移酶
21
培美曲塞
✓ 恶性胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌 ✓ 非鳞癌优于鳞癌 ✓ 500mg/m2，iv，常与铂类联用 ✓ 骨髓抑制及神经毒性 ✓ 为降低培美曲塞副作用，需使用叶酸及维生素b12，临
床中常用“善存片”
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22
培美曲塞预处理
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11
紫杉醇
✓用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈部 癌等
✓主要由肝脏代谢，随胆汁进入肠道，随粪便排出 体外
✓可与顺铂、卡铂、等联合应用
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12
紫杉醇
过敏反应：必须询问过敏史
血液学毒性
WBC、PLT
神经毒性
指趾麻木
关节和肌肉
肌肉疼痛
肝胆系统
肝酶、胆红素↑
胃肠道反应
黏膜炎
其它：脱. 发，发生率80%
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9
铂类药物小结
✓ 铂类是最常用的抗肿瘤药物之一
✓ 新一代铂类药物其肾毒性及胃肠道反应下降，但疗效 仍无法超越顺铂
✓ 顺铂按体表面积使用，60-75mg/m2；卡铂按AUC计 算，一般取AUC=5~6
✓ 顺铂为最容易引发化疗相关恶心呕吐的药物，需做好
预防
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10
紫杉醇
✓ 红豆杉树皮提取 ✓ 天然抗肿瘤药物，1963年发现 ✓ 1971年分析确定红豆杉提取物为紫杉醇
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23
吉西他滨
✓ 阿糖胞苷衍生物，抗代谢药，兼具 核苷酸还原酶抑制剂作用
✓ 具有细胞周期特异性，抑制DNA合 成，S期
✓ 阻止G1~S期进展
✓ 非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、
乳腺癌
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吉西他滨分子式
24
吉西他滨
✓1250mg/m2，iv 30min ✓ 常与铂类连用 ✓ 晚期无靶向治疗指证NSCLC一
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19
5-氟尿嘧啶
✓ 5-氟尿嘧啶具有放疗增敏作用
✓ 一般用糖水配伍
✓ 由肝脏代谢分解，经肾脏及呼吸道排出，在治疗前后 应监测肝肾功能；监测尿量，成人每天1500ml以上， 以免蓄积毒性发生。
✓ 5-FU不能与草酸铂同时用，因为草酸铂与碱性溶液存
在配伍禁忌，也不能通过一条静脉给药。
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20
培美曲塞